INTRODUCERE Ateroscleroza este principala cauz de mortalitate in rile dezvoltate.

Temenul provine din cuvintele greceti ,,atheroce nseamn terci i ,,sclerosisce nseamna fibroz, ngroare i se refer in special la o leziune avansat fibroaterom. Apare nc din copilrie apoi se dezvolt treptat. Manifestrile clinice apar dupa 30-40 ani, frecvena maxim nregistrndu-se ntre 45-55 ani. STAREA DE BOAL Definiia strii de boal s-a schimbat cu timpul n funcie de gradul de cultur i instruirea oamenilor din epoca respectiv. nceputurile au fost marcate de explicaii mistice; boala era considerat o pedeaps divin trimis de zei prin spirite, demoni. La mesopotamieni, evrei, greci, egipteni, arabi circul idea conform creia boala era provocat de un anumit demon. ERRA-zeu babilonian al ciumei. nepat de demonii Sebettu, el aducea oamenilor ciuma, ca i alte nenorociri. Preotul era cel care pune diagnosticul: desigur nu putem vorbi de o cunoatere avansat a strii de boal ns nu putem trece cu vederea prima ncercare de clasificare a bolilor. O cunoatere propriu-zis s-a nregistrat abia la sfaritul secolului XIX cnd sa introdus teoria microbian elaborat de LOUIS PASTEUR si ROBERT KOCK, precum i triada : microorganisme-leziune-simptome(V.BABES) i a principiilor imunologiei. In concepia hipocratic boala este rezultatul dereglarii echilibrului celor doua umori din corp: bila i flegma. In epoca renaterii starea de boal era atingerea eutoniei. Boala reprezenata dezechilibrul.

PARACELSUS a fost primul care a observat legtura dintre exploziile solare i accidentele cardiovasculare. Tot el a atras atenia asupra influienei generale pe care cmpurile magnetice o pot avea asupra organismului sntos-bolnav. Medicina cosmologic ,,Cartea schimbrilorcuprinde Doctrina celor cinci elemente (~2850 i.Hr).Conform acestei teorii elementele se pot transforma unele in altele. Lemnul-splina Foc-plamn Pamnt-inima Metalul-ficat Apa-rinichi

Medicina Indiana AYURVEDA - o variant a colectiei antice greceti CORPUS HIPOCRATICUM Cu tot cu caracterul su tipic filosofiei brahmane i budiste concepia ayurvedic se apropie de conceptual European de medicina. Bolnavul e un factor pasiv n ecuaia sntate boal. El nu se poate salva prin fore proprii ci doar cu ajutorul unui factor activ (medicament-medic) Viziunea Indian vedic asupra vieii cuprinde concepia de yoga. Bolnavul trebuie s-i gseasc el singur fora de a-i alina suferinele. Medicina modern Termenul de homeostazie este utilizat ca element de referinaa al noiunii de sntate-boal. Claude Bernard considera ca ,,mediul intern al organismului conine anumite substane totdeauna aceleai i in cantitate relativ constant. Termenul homeostazie definete meninerea constant a acestui mediu.

ISTORIC n istoria omenirii decesul a fost determinat de diverse cauze: la nceput de bolile infecioase (n cea mai mare msur) mai recent pneumonia i sifilisul, n timp ce astzi bolile cardiovasculare sunt fr precdere ucigaii numrul unu ai lumii. Este aceasta evoluia real? Dezvluirile paleontologice arat ca egiptenii au suferit de majoritatea bolilor cunoscute astzi in lumea civilizat; in special bolile cardiovasculare. Egiptenii, mai ales cei din clasa conductoare consumau multa carne de porc i sufereau de ateroscleroz. Ca i astzi, aceasta putea fi influienat consumul de dulciuri, viaa sedentar, precum i de efortul fizic minim. Experii au examinat pliurile tegumentelor unor mumii celebre cum ar fi cea a lui TUTHMOSIS al II-lea, a lui RAMSES al III-lea i au ajuns la concluzia c acetia erau extrem de obezi. Este tiut faptul ca obezitatea este un factor ce influienteaz evoluia aterosclerozei. Primele scrieri dateaz de pe vremea marelui medic HIPOCRATE (dup cum il numise ARISTOTEL). Scoate n eviden tabloul clinic caracterizat prin pierderea cunostinei, astenie pronunat i moarte subit. Este izbitoare asemnarea cu infarctul miocardic. Dezvoltarea anatomiei prin disecia cadavrelor a dus la descoperirea ateroamelor. Acest lucru i se datoreaz lui VERSALIUS(1514-1564) care a observat existenta unor formaiuni nodulare discuiilor. In secolul al XVI-lea Leonardo da Vinci descrie prezena la cadavre a vaselor sclerozate. In 1768 la Royal Collage of Physicians din Londra HEBERDEN susine existena unei boli pe care o numeste ,,angor pectoris; considera ca ar fi determinat de spasme ale arterelor coronare. galben-cenuii in lumenul vascular. Descoperirea a lasat loc

Cunoaterea i descrierea leziunilor vasculare a cunoscut un real progres n secolul al XIX-lea. LOBSTEN in 1833 ncearc s sistematizeze aceste leziuni vasculare. In 1903 MONCKEBERG izoleaz i prezint morfologia (in detaliu) modificrilor arterelor periferice de tip muscular. In cursul anului 1904 MARCHAND izoleaz primul ateroscleroza in cadrul general al ateriosclerozei. Acesta o descrie ca fiind o forma special de afectare a arterelor mari de tip elastic fiind rezultatul depunerii de lipide la nivelul intimei sub form de aterom. FELIX MARCHAND propune n acelai an folosirea termenului de ateroscleroz pentru a defini o boal caracterizat prin leziuni arteriale cu bogat coninut lipidic. In ateroscleroz cea mai mare importan o are afectarea intimei i nu a mediei inea s sublinieze JORES n anul 1913. Acesta subliniaz faptul c modificrile din muchi sunt secundare de asemenea i hipertrofia esutului elastic din intim; rolul principal deinut de prezena lipidelor la nivel de intima. Demonstrnd existena unei valori crescute a colesterolului la bolnavii de ateroscleroz GRIGARD(1913) pune problema consumului crescut de grasimi. Printr-un experiment realizat pe iepuri ANCIOV i HALATOV(1914) demonstreaz inducerea aterosclerozei prin creterea consumului de colesterina; acum este pus piatra de temelie a teoriei moderne a aterosclerozei. Cu trecere anilor s-a demonstrat c nu numai lipidele alimentare duc la creterea riscului de ateroscleroz ci i muli ali factori pe care-i vom discuta in capitolele ce urmeaz.

IMPORTANA STUDIERII ATEROSCLEROZEI ,,CU

MOMENTUL N CARE NE NATEM, TIMPUL

NCEPE S NE IA VIAA NAPOI SENEGA

n ciuda numelui care sugereaz o boal a btrneii aceasta debuteaz de fapt foarte timpuriu. Autopsiile efectuate pe soldaii americani tineri decedai in razboiul din Vietnam au evideniat existena placilor ateromatoase in multe din arterele majore. In urma unor accidente rutiere s-a putut descrie apariia bolii chiar i la copii de 10-12 ani. La prima vedere acest lucru pare de necrezut dar contientiznd adevrul ngrijorarea crete. Societatea prin instituiile sale lupt pentru o mai bun organizare i protejare a indivizilor. Cum reuete n acest caz? Pentru prevenirea bolii autoritile ncearc s informeze populaia punndu-o faa n faa cu riscurile la care se expune. Pentru combaterea bolii se realizeaz cercetri tiinifice n spitale. n cabinete medicale prin observarea bolnavilor, n laboratoare clinice prin analize se pune in evidenta evoluia bolii. n laboratoarele de cercetare experimental, ateroscleroza e indusa pe animale, n timp ce n societate ea e studiat prin anchete epidemiologice. n laboratoarele experimentale se pot analiza modificrile ce survin n urma inducerii aterosclerozei att la nivel sanguin ct i la nivelul organelor. Se pot efectua analize electronomicroecopice, histochimice, biochimice fine care sunt dificil de realizat pe cadavre. Experimentarea noilor metode de tratament se face n general n laboratoarele speciale pe animale. Rezultatele obinute n urma experimentelor confruntate cu tabloul clinic i aplicate direct n folosul bolnavilor reprezint integrarea cercetrii n medicina practica.

CAP. I.

ATEROSCLEROZA - cea mai periculoas i mai frecvent boal cardiovascular

1. Ateroscleroza- definiie, localizare, simptome Ateroscleroza este o boal general, metabolic, cronic generat de un complex de factori; verig principal fiind dereglarea metabolismului lipidic iar consecina anatomopatologic, ingroarea peretelui arterial, cu stenoza lumenului i tulburari de irigatie. Este considerat o forma special a arteriosclerozei: termen generic pentru 3 tipuri de boli vasculare ce determin pierderea elasticitaii peretelui arterial i ingustarea lui: arterioscleroza o boala a arterelor mici si arteriolelor precum i scleroza calcificat medial MONCKEBERG caracterizat prin calcificri in media arterelor musculare. Aceast ngroare a pereilor arteriali prin depunere sub endoteliu n special a lipoproteinelor amorfe sau cristaline duce la ingrosarea lumenului vascular i implicit perturbarea circulaiei sangvine. Atunci cnd ingrosarea depaseste 75% din diametrul lumenului vascular circulatia este perturbat iar zona irigat de aceasta nu primete snge in cantitai suficinte i astfel este indus starea de boala. Localizare Ateroscleroza apare in zonele de turbulena a fluxului sanguin.La acest nivel apar microagregatele plachetare sau embolii eliberandu-se unele substane care modific permeabilitatea vasului respectiv penetrnd in interstiiile create ale plachetelor i lipoproteinelor dezvoltndu-se ateroscleroza.

Ateroscleroza coronarian Datoriat faptului c arterele coronare asigur nutriia inimii instalarea aterosclerozei la nivelul lor duce la cardiopatie ischemic in peste 90% din cazuri. Poate afecta i muchiul cardiac. Este cea mai frecvent forma a aterosclerozei. Cardiopatia ischemic se poate manifesta prin: insuficiena cardiac i aritmiile cardiace, oprirea cardiac primar, angina pectoral, infarct miocardic acut i altele.

Ateroscleroza aortei Artera aortei este cel mai important trunchi arterial al organismului, alctuind alturi de ramuri sistemul arterial al marii circulaii. Complicaiile duc la: anevrismul crjei aortice sau aortei abdominale, ateroscleroza obliteranta a bifurcaiei aortei iliace i disecia acut a aortei.

Anevrismul aortei abdominale Ateroscleroza arterelor cerebrale Tabloul clinic al aterosclerozei arterelor cerebrale e diferit in funcie de modalitatea de instalare a tulburarilor circulatorii teritoriul cerebral afectat. Analiznd modul in care are loc apariia manifestrilor clinice deosebim:
ischemie cerebral acut (in acest caz scade rapid fluxul sanguin intr-un anumit

brusc ori progresiv dar i de

teritoriu cerebral, ca urmare a acestui fapt aprovizionarea cu oxigen i substane nutritive este compromis)
ischemia cerebral cronic(alterare difus ateromatoas a sistemului arterial

cerebral; scderea global i cronic a debitului sanguin cerebral prin ngustarea lumenului arterial duc la apariia de tromboze care produc infarcte mici, multiple rspndite n esutul cerebral)

Afectarea cerebral a aterosclerozei Ateroscleroza arterelor membrelor inferioare Cea mai important cauz a sindromului obstructiv al extremitilor dup vrsta de 30 ani este ateroscleroza obliterant. Cele mai afectate sunt arterele membrelor inferioare. Decesul survine rareori (0,3%) fiind mai frecvent in cazul brbailor(80%). Durerea apare n timpul mersului fiind nsoit uneori de crcei; se datoreaz irigarii insuficiente a muchilor. Prin repaos bolnavul i revine ns situaia se poate repet la urmatoarea tentativ de micare. In cazuri grave se poate ajunge la gangrenarea degetelor,a piciorului.

Gangrene degetelor piciorului

Ateroscleroza arterelor renale Se ntlnete n general la brbaii care au peste 45 ani. Este cea mai frecvent cauz care produce ngustarea lumenului arterelor renale prin instalarea unei plci ateromatoase consecina fiind scderea fluxului sanguin la nivelul rinichiului. Apar: hipertensiunea arterial i durerile renale. Simptome Stadiul preclinic: apar tulburri la nivel biochimic.

perturbarea metabolismului lipidic: hiperlipoproteinemia e prezent in

ateroscleroza in 50% dintre cazuri i const in creterea plasmatic a unor parametri trigliceride peste 150mg/100ml colesterolul peste 250mg/100ml

tulburri

de

coagulare,creterea

adezivitaii

plachetare,

incetinirea

fibrinolizei Stadiul clinic: apare o tulburare a metabolismului pronunat. La nceput simptomele clinice sunt moderate treptat ns ele se accentuiaz facndu-i apariia oboseala pronunat, astenie general, ameeli uoare, dureri de cap. Apar tulburri funcionale ale inimii, putnd fi afectate i celelalte organe. Cuprinde mai multe stadii: a)latent - modificri organice aterosclerotice evideniate la 20-25% din populaia adult doar prin examene paraclinice (EKG), manifestrile clinice lipsesc. b)manifestat - apar simptomele de organ (tulburri ischemice i necrotice) c)complicai - n ateroscleroz acestea apar sub diferite forme: tromboembolii, anevrisme sau rupturi aortice.

Fiziologia i fiziopatologia peretelui arterial Structura i funciile normale Sistemul vascular este alctuit din vase i lichidul circulant(snge); deine un rol deosebit de important: transport sngele ncrcat cu nutrieni i oxigen la celule i elimin produii toxici din organism. Analiznd structura i rolul lor vasele se clasific astfel: artere, vene, capilare. Structura diferit a vaselor este determinat de presiunea hidrostatic din zona respectiv. Datorit faptului c modificrile patologice apar doar la nivelul arterelor ele reprezint din punct de vedere aterosclerotic o importan deosebit. Structura peretelui arterial: a)tunica intern sau intima b)tunica medie sau media c)tunica extern sau adventicea Intima Format dintr-un strat unic de celule endoteliale unite cu o zon subendotelial fin format din colagen i mucopolizaharide. Sunt celule alungite i turtite care-i modific dimensiunile n funcie de geometria vasului dar i de vrst. Endoteliul zonelor de bifurcaie se deosebeste de cel din zonele rectilinii ale vaselor, printr-o permiabilitate crescut ce atinge valori maxime n zonele n care sngele nu curge laminar, ci prin curent turbulent! n aceste zone creterea gradului de frecare a coloanei de snge de peretele vascular mrete desprinderea celulelor endoteliale i faciliteaz ptrunderea colesterolului n spaiul subendotelial, iniiind

declanarea procesului de aterogenez (teoria rspunsului la leziune endotelial aprut in anii 70) Funciile endoteliului arterial normal: -nutritive pentru peretele arterial; -modulatoare ale vasomotricitaii; -reglatoare ale hemostazei primare, coagulare i fibrinolizei; Media Este format din celule musculare netede dispuse pe mai multe straturi; asigur elasticitatea i funcionarea activ. O cantitate mare de fibre elastice o au arterele de calibru mare, astfel se pot adapta presiunii unei mari cantitai de snge pe care inima o pulseaz la fiecare btaie. La fiecare propulsie vasele ii modific elasticitatea asigurnd transportul sngelui. Adventicea Este format din esut conjuctiv, fibre de colagen i fibre elastice; limita elastic extern a arterei. Prin naintarea organismului n vrst aceast se ngroa i astfel aprovizionarea cu oxigen a jumtaii interne a peretelui arterial este ngreunat. Datorit produilor de metabolism elaborate local, n condiiile menionate, contracia normal a arterelor este alterat; astfel circulaia normal se afla n dezechilibru . Aprovizionarea deficitar de oxigen mpiedic repararea endoteliului lezat prin frecare intens a coloanei de snge i astfel ateroscleroza poate s apar.

Modificarea pereilor arteriali n ateroscleroz Prin analize microscopice s-a putut observa c peretele arterial ateromatos se modific in funcie de gravitatea i de stadiul bolii. Organizatia Mondial a Sntaii definea ateroscleroza ca fiind expresia uneia sau asocierii celor trei tipuri de leziuni: timpurii, avansate i complicate. -leziuni timpurii - plci gelatinoase, microtromboze -leziuni avansate - plci fibroase, plci aterosclerotice -leziuni complicate - ulceraii, calcifieri, hemoragii in plac, tromboze n plac Modificri primare Apar la nivelul intimei. Aceasta devine edematoas, crete coninutul ei in substane lipidice i mucoide. Structura celulei musculare netede este afectat n sensul depunerii n interiorul lor a unor picturi de lipide fine. Fibrele elastice au i ele de suferit n urma acestui proces. O consecin a acestui fenomen este ngroarea intimei i implicit ngreunarea transportului substanelor nutritive din snge spre straturile interioare ale peretelui vascular. Prin metode imunologice i imunochimice s-a demonstrat prezena betalipoproteinelor (LDL) la nivelul intimei, precum i depunerea fibrinei in plcile ateromatoase. In stadiile avansate se pot observa zone necrotice. La acest nivel se intensific depunerea substanelor lipoproteice, se perturb metabolismul sistemului vascular, scade cantitatea de proteine, sinteza acestora se inhib, descompunerea lor se intensific. Aciunea enzimelor oxidative fiind tulburat scade nivelul de oxigen, scade activitatea enzimelor lipolitice i crete depunerea de lipide.

Celulele netede sunt distruse, fibrele elastice fragmentate n timp ce fibrele de colagen catig spaiu. Placa de aterom Ateromul - leziune sub form de plac glbuie rezultnd din depunerea de lipoizi i cristale de colesterol n intima arterelor i urmat de alterri distrofice i infiltrat inflamator. Dimensiuni_n funcie de stadiul de dezvoltare. Cnd esutul conjunctiv este bogat culoarea devine alb-lucioas. Structura leziunii prezint dou zone: central i periferic. Cea central prezint lipide i resturi de celule necrozate in timp ce zona periferic este o acumulare de macrofage, o proliferare de fibre musculare netede i fibre de colagen. Central peretele arterial este sclerozat , ngroat, dur. Leziunile complicate pot ajunge uneori chiar i la ulceraii, hemoragii, emboli, calcifieri.

Ulceraii la nivelul piciorului

Calcifieri Reversibilitate S-a constatat c leziunile iniiale (plci gelatinoase, striuri lipidice, ngroarea fibromuscular a intimei) sunt reversibile, n timp ce leziunile avansate sunt parial reversibile (plci ateromatoase) i uneori chiar ireversibile. Analiznd tipul de leziune se poate stabili un regim alimentar corect, se pot prescrie medicamente, se poate aprecia un regim de activitate fizic.

Factori de risc n ateroscleroz Asocierea dintre manifestrile clinice ale aterosclerozei i anumii factori

fiziologici, biochimici i/sau de mediu a dus la elaborarea conceptului de factori de risc. Numeroase studii stau la baza ierarhizrii factorilor de risc dup cum urmeaz: Factori de risc major : -hiperlipoproteinemia -hipertensiunea arterial -fumatul Factori posibili de risc: -diabetul zaharat (prin tulburari de glicoreglare) -obezitate -stresul i tipul de comportament -starea postmenopauz -antecedente familiale i factorii genetici -contraceptivele orale -homocisteina -hiperuricemia -infecii cornice -microelemente Alti factori de risc (constituionali) -vrsta - sex Factori de protectie : -HDLcolesterol -agenti antioxidani -hormoni estrogeni -activitate fizic

Hiperlipoproteinemiile Factorul cel mai des implicat n evoluia aterosclerozei l reprezint lipidele serice. LDL-colesterolul (oxidat) este considerat factor primari de injurie. Exist o legatur direct ntre Colesterolul Plasmatic >250mg/dL si LDL-Col>190mg/dL, ce determin cresterea riscului aterogen: -reducerea Col.cu 10% scade riscul cu 20% -reducerea Col cu 20-25 mg/dL scade riscul cu:

54% la vrsta de 40 de ani 39% la vrsta de 50 de ani

HDL-Col asociat invers cu riscul coronarian. -la valori ale HDL-Col<35 mg/dL apare riscul. Trigliceridele - nu reprezint un factor de risc independent. Lizofosfatidilcolina (componenta a LDL oxidate) - rol n recrutarea macrofagelor. Vrsta Are o mare importan n evoluia aterosclerozei. S-a constatat c pe msur ce naintm n vrst riscul apariiei acestei boli este din ce n ce mai mare. Primele acumulri de grsimi la nivelul intimei apar n copilrie la nou nscui. Peste 40% din copii cu vrsta cuprins ntre 1 i 12 ani prezint asemenea leziuni. Leziunile de la nivelul arterelor apar ceva mai trziu dup vrsta de 10 ani . Cu trecerea anilor ateroamele cresc ajungnd n unele cazuri la complicaii majore. Sexul Datele statistice arat c femeile sunt mult mai rezistente n fata aterosclerozei dect brbaii. Frecvena accidentelor coronariene este de 4-7 ori mai mare in rndul brbailor n comparaie cu femeile la aceiai vrst. Vrsta arterial n rndul femeilor corespunde celei a brbailor cu 10 ani mai tineri.

nainte de menopauz femeile sunt protejate de hormonii extrogeni care par a avea o influien benefic asupra metabolismului lipidic . Obezitatea S mnnci ca s trieti, Nu s trieti ca s mnnci.
MOLIERE

Este foarte periculoas deoarece se afl in legtur direct cu ali factori de risc, i poate amplifica sau chiar induce: hipertensiunea arterial, modificri lipidice importante, alimentaia neadecvat (exces de grasimi i hidrocarbonate) scderea activitaii fizice. Cercettorii din cadrul University of California Los Angeles au anunat descoperirea unei gene care controleaz modul n care organismul produce i folosete esutul adipos. A fost denumit gena LIPIN . n 2001 laboratorul profesorului REUE a fost primul care a reuit s izoleze gena LUPIN i a descoperit legtura dintre aceast gen i lipodistrofie afeciune ce se manifest prin incapacitatea organismului de a produce grsimi. Pn la aceast descoperire se considera c obezitatea este cauzat de variaii n mai multe gene, poziie ce s-a dovedit a fi eronat. Hipertensiunea arterial Este un factor de risc important i acioneaz prin urmtoarele mecanisme: -afectarea fizic a endoteliului vascular (fora de forfecare Shear-Stress), e un factor determinant n localizarea plcii de aterom. Pentru obinerea unui impact minim al acestor fore endoteliul reacioneaz prin reorganizarea citoscheletului celular i modificarea formei. -creterea transportului de LDL-Col n peretele vascular -creterea ratei de oxidare a LDL-Col

Fumatul E considerat un factor major de risc. Fumtorii risc de 2-3 ori mai mult dect nefumtorii: -efectul este direct proporional cu durata i cu numrul de igri fumate zilnic -efectul mai accentuat la femei (abolirea efectului protector al estrogenilor) -monoxidul de carbon produce disfuncie endotelial -crete adezivitatea plachetar Diabetul zaharat Ateroscleroza asociat cu diabetul zaharat duce la o mortalitate de dou ori mai crescut comparative cu nediabeticii deoarece -hiperglicemia determin tulburri metabolice subsecvente, -modificri cantitative i calitative ale lipidelor serice, -HTA ce dubleaz riscul aterogen, obezitatea Hiperglicemia poate produce urmtoarele defecte endoteliale (C.IonescuTrgovite,1998) -dereglarea vasorelexrii -tulburarea eliberrii de prostaglandine, -stimularea proliferrii endoteliului, -creterea permiabilitii endoteliului -formarea de colagen de tip IV i de fibronectin Homocisteina(HC) Aceasta pare s acioneze independent de ali factori de risc. Complicaiile aterosclerotice i trombolitice ale homocisteinuriei determinate cel mai frecvent de deficienta cistationin beta sintetaza au sugerat c bolnavii cu homocisteinurie i cu hiperhomocisteinemie prezint risc crescut pentru boli vasculare.

Homocisteinemia crete odat cu naintarea n vrst, creterea colesterolului, diminuarea activitii fizice i n insuficien renal. Mecanismele prin care homocisteina induce ateroscleroza i tromboza nu sunt pe deplin inelese. S-a dovedit c homocisteina e asociat cu generarea de radicali liberi care pot accelera ateroscleroza. Infeciile virale Celulele endoteliale pot fi afectate de virusurile din familia Herpes, HIV tip I, Chlamidia, micoplasme. Infecia viral mrete aderena leucocitelor i trombocitelor printr-un mecanism suplimentar: glicoproteinele virale la suprafata celulei endotelial. Factorii antiaterogeni Posibilitatea de stopare sau de regresie a aterosclerozei, a generat ideea unor factori de protecie. Cu ceva timp n urma a fost pus n eviden aciunea protectoare a monoxidului de azot:
protejeaz LDL fa de peroxidarea lipidic mediat de macrofage estrogenii, prin efectul reglator asupra producerii de monoxid de azot, inhib

oxidarea LDL (aa se poate explica de ce femeile sunt protejate impotriva aterosclerozei inainte de menopauz) HDL-are un efect protector chiar n condiiile unui nivel plasmatic crescut al LDL
se gsete in spaiul subintimal al arterelor in concentraii de 20 ori mai mari

dect LDL, HDL are o poziie ideal pentru a inhiba oxidarea LDL la nivelul peretelui arterial i pentru prevenirea aterosclerozei
concentaria medie a HDL la brbai e de 45%,la femei de 55% inainte de

menopauz. Scderea cu 10% a HDL dubleaz riscul aterosclerizei arat studiul de la FRAMINGHAM.

Acizii grai polinesaturai - au un rol benefic asupra aterosclerozei prin activarea unor factori vasodilatatori, inhibiia agregrii plachetare. Substanele antioxidante - sunt implicate n metabolismul lipidic. Oxidarea LDL este una din primele etape n declanarea aterosclerozei iar blocarea procesului prin medicamente antioxidante (vit E i C) poate fi benefic. Rolul endoteliului in ateroscleroz - barier ntre torentul sanguin i structurile vasculare; prezint permiabilitate selectiv numai pentru glucoz, aminoacizi, lipoproteine cu molecula mic(HDL), microelemente; endoteliul intact mpiedic coagularea sngelui; rolul antitrombotic manifestndu-se prin: sinteza de proteine antitrombotice (antitrombina III, trombomodulina), sinteza activatorului tisular al plasminogenului. Disfunciile endoteliale au drept efect urmtoarele fenomene: creterea permiabilitii vasculare, aderarea monocitelor i trombocitelor, diminuarea capacitii vasodilatatorii. Acumularea particulelor de lipoproteine n intima arterelor reprezint primul eveniment. Urmeaza oxidarea i glicarea neenzimatic, fenomene de nteres major n promovarea aterosclerozei. Gradarea cronologica a aterosclerozei n perioada prenatal - este posibil aciunea unor factori de (hiperinsulinismul, risc carena n vitamina B6, genele mutante) Postnatal i n primii ani de via se manifest hipercolesterolemia familial i se stabileste un set - point malt al echilibrului energetic. Acesta perturb ulterior comportamentul alimentar care devine abuziv, generand treptat HLP alimentar obezitatea. i In decada a II a de via debuteaz doi factori de risc foarte nocivi: fumatul i rar mai HTA. Se adaug DZ de tip I i sedentarismul. Se remarc spre sfaritul decadei, creterea brusc a frecvenei plcilor fibroase a cror corelate cu striurile lipidice este controversat.

In decada a treia de viaa ,,se prelungesc" majoritatea factorilor de risc prezeni n decada a doua la care se adaug i alii, in jurul vrstei de 40 de ani organismul este supus unui complex factorial deosebit de aterogen care se accentueaz n decadele 4 i 5. Acum pot aparea tipurile de leziuni avansate i complicate. De regul, dintre organopatiile aterosclerotice, prima care se manifest este cardiopatia i mai trziu anevrismul aortic. Aterogeneza este un proces care ncepe n copilarie, se accentueaz i se manifest, prin organopatiile aterosclerotice, in perioada adult.

CAP II ATEROGENEZA

Aterogeneza rezultatul perturbrii relaiilor normale dintre peretele arterial (matricea extracelular i celule endoteliale, macrofage, limfocite, celule musculare netede) i snge (proteine plasmatice cum ar fi: proteinele homostazice, lipoproteine, factori de cretere; fore homodinamice i celule: monocite, plachete, limfocite) Patogenia aterosclerozei Cercetat de peste secole patogenia aterosclerozei este incomplet elucidat deoarece nc lipsesc elemente de legatur ntre numeroase date clinice i experimentale dovedite. Despre patogenia aterosclerozei s-au scris numeroase teorii dintre care cele mai importante enumeram: Teoria defectului endotelial Susine alterarea continuitii i permiabilitii selective normal a stratului celulelor endoteliale sub aciunea unor factori de risc; aceast alterare endotelial este urmat de microagregari trombocitare ce elibereaz factori de cretere care duc la migrarea macrofagilor i celulelor musculare n subintima; astfel este declanat procesul de formare a plcii aterosclerotice. Teoria infiltrarii lipidice Susine ptrunderea lipidelor circulatoare n peretele arterial datorit hiperconcentratiei lor plasmatice sau datorit altor factori (exemplu hipertensiunea arterial). Acumularea celulelor spumoase i ulterior neoformarea plcii se datoreaz metabolizrii lor deficitare.

Teoria lizozomal Presupune ca prim factor o alterare a activitaii lizozimilor din celula muscular neted; astfel metabolizarea lipidelor insudate n perete este deficitar. Teoria homodinamic Prin aceast teorie se explic preferina dezvoltrii leziunilor aterosclerotice la bifurcarile arteriale i n alte locuri cu solicitare homodinamic crescut. FRIEDMAN(1983) ,,consider c n teritoriile vasculare supuse unor fore mari de forfecare, ateroscleroza apare precoce, dar limitat; n timp ce n regiunile cu prezent unor fore de forfecare mai mici, induse de factori hemodinamici, ateroscleroza se dezvolta mai lent dar este mai intensa Teoria trombaterogenetic Presupune ca prim factor agresor existena unor tulburri de hemostaz sanguin: existena n exces de Factor XIII stabilizator al fibrinei duce la depunerea succesiv a fibrinei n intima i alterarea reologiei sanguiene; hipercolesterolemia e asociat cu o cretere a fibrinogenului plasmatic care ar putea duce la accelerarea i agregarea trombocitar, imobilizarea monocitelor sanguine, proces ce declaneaz neoformarea plcii. Teoria monoclonal Presupune, c origine a proliferrii intimale, existena unei clone celulare unice i anormale de celule musculare netede; apariia acesteia fiind posibil n urma aciunii unor factori mutani(ex virali), prolifereaz asemanator unei celule tumorale benigne. Teoriile prezentate accentuiaz importana unui singur mecanism patogenic.

Probabil c fiecare din acestea s joace un rol important n prezena unui anumit profil de factori de risc, dar nici unul nu poate fi considerat drept mecanism unic de declanare a procesului aterogen. Mecanisme biochimice ale aterosclerozei Mecanismele patogenice ale aterosclerozei umane sunt complexe i numeroase, cele mai multe fiind lipsite de specificitate. Tulburrile metabolismului lipidic: sunt particulare hiperlipoproteinemiile. Specific aterosclerozei sunt doar mecanismele patogenice ce duc la creterea stresului hemodinamic n arterele mici i mijlocii. Induc modificri importante n primul rnd eroziunea endoteliului ce pare s reprezinte placa turnant prin intermediul crora se produc: agregare, degranularea trombocitelor, acumulri importante de lipoproteine i fibrinogen la nivelul intimei; ptrunderea n intim a unor factori ce duc la proliferarea celulelor musculare netede i formarea plcilor fibroase. Cauzele aterosclerozei(unele) -anomalii ale metabolismului lipidic -oxidarea LDL -sindrom metabolic -mecanisme imunologice Anomalii ale metabolismului lipidic Anomaliile modific mecanismul de sintez i catabolizare a lipidelor. Astfel au loc modificri prin accelerarea sintezei de VLDL, prelucrarea deficitar a proteinelor ajunse n plasm, captarea deficitar prin receptori. Toate acestea duc la dezvoltarea diverselor tipuri de hiperlipoproteinemii din care amintim:

Hipercolesterolemii primare Hipercolesterolemia familiar Afeciune transmis dup un model autosomal dominant afectnd 1/500 dintre persoane. Este determinat de mutaii ale genei care codific receptorul pentru LDL. Aceast scdere a activitii receptorului LDL are doua consecine: -blocarea catabolismului LDL -creterea sintezei endogene de colesterol Astfel se acumuleaz colesterol n histocite cu formarea de xantoame; acestea au diferite localizri tendinoase, subperiostale. Clinic - afeciunea poate deveni simptomatic n decadele 3-4 din vrst prin: -manifestarea aterosclerozei coronarian -incorporarea LDL in histocite rezultnd xantoame tendinoase Paraclinic-aspect microscopic al serului clar biochomic: - creterea colesterolemiei cu un nivel normal al trigliceridelor - evidenierea direct a efectului genic prin reacie de polimerizare in lan - numr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite n cultur Defect de legare familial a apoproteinei B100 mpiedic endocitoza particolelor LDL rezultnd o hipercolesterolemie moderat. Hipercolesterolemia familial combinat n populaia general exist un polimorfism genetic a proteinelor implicate n absoria colesterolului, sinteza de acizi biliari, sinteza colesterolului, sinteza sau catabolismul LDL Hipercolesterolemia moderat poate fi determinat de o combinaie dintre mai multe defecte minore a acestor ci enzimatice.

Hiperlipoproteinemia Afeciune familial asociat cu creterea riscului aterogen determinat de creterea expresiei genei care controleaz sinteza de lipoproteine. Factorii care scad catabolismul LDL par s creasc nivelul plasmatic al lipoproteinelor. Hipertrigliceridemii primare Hiperlipoproteinemia familial combinat Este caracterizat fenotipic prin creterea LDL, VLDL sau a ambelor. Afeciune transmis dupa model autosomal. Creterea nivelului seric al trigliceridelor i colesterolului este moderat, nu insoete apariia xantoamelor. Risc aterogen crescut. Paraclinic: -serul este opalescent difuz -nivelele trigliceride, colesterol sunt crescute -electroforeza evidentiaz benzile beta i prebeta intense, dar distincte Disbetalipoproteinemia Acumularea n plasm a particolelor rezultate din catabolismul partial al VLDL i al chilomicronilor duce la dezvoltarea afeciunii. Acumularea acestor particule ce conin esteri de colesterol i trigliceride rezult din scderea captrii lor de ctre ficat prin intermediul receptoruliui apo E(mediteaz captarea hepatic rapid a chilomicronilor restanti i a IDL). Frecvena bolii n populaia generala este de 1/1000. Indivizii care nu compenseaz aceasta anomalie sau au alte defecte ale metabolismului lipidic(obezitate,etc) vor dezvolta boala manifestata clinic prin-

xantoame cutanate sub forma de xanthoma striates palmaris(depuneri lipidice pe palme i plante), xantoame tuberoase localizate la cot i genunchi Paraclinic-biochimic: -nivele crescute de de colesterol si trigliceride -electroforeza: prezenta unor benzi beta largi, din poziia prebeta pn in poziia beta Oxidarea particolelor de LDL: Exista o serie de observaii conform crora particolele de LDL si sporesc aterogenitatea n urma oxidarii. O prima condiie pentru oxidarea LDL este reprezentata de o prelungire a " timpului lor de rezident" n peretele arterial. n acest context lipoproteinele insudate n intima arterelor pot fi ndepartate printr-o interventie combinata a particolelor de HDL, care scot colesterolul din esuturi i-l transport spre ficat, i a monocitelor, care, dup ce au patruns n intima i au nglobat particolele de LDL, reuesc s ias din acest esut "mturand" materialul aterogen. Daca ns, particolele lipoproteice se leag cu afinitate sporit de proteoglicani i eventual de fibrina din peretele arterial, aa cum este cazul cu particulele LDL dense (LDL III) i cu lipoproteina A(Lp A), ele vor persista n spaiul subendotelial avnd o mai mare ansa s fie oxidate. Procesul de oxidare se petrece sub aciunea radicalilor superoxid generai de monocite macrofage, precum i de ctre neutrofile, n cursul unor reacii de tip inflamator i poate afecta atat apo B, ct i componentele lipidice. Oxidarea particolelor de LDL exercit o serie de efecte nocive, de exemplu: LDL oxidate potenjeaz efectele citokinelor proinflamatorii cu rol n inducerea unor proteine de adeziune n endoteliile vasculare facilitndu-se astfel penetrarea monocitelor n peretele arterial. De asemenea, oxidarea particolelor de LDL i generarea de anioni superoxid n cadrul acestui proces, duce la degradarea factorulului de relaxare derivat din endoteliu (EDRF - NO) accentuandu-se tendina de vasoconconstricie, exercitnd

un efect de limitare a oxidarii particolelor de LDL i implicit de prevenire a aciunii nocive a acestora. Dar exist i alte procese care modific particolele de LDL (de exemplu: acetilarea, malonilarea, succinilare, glicozilare) care, ntocmai ca i oxidarea, cresc ncrcarea eletronegativ a acestor particole i favorizeaz captarea lor de catre macrofage i formarea celulelor spumoase.

Sindromul metabolic Reprezinat una din cele mai frecvente probleme de sntate la nceputul celui de la III-lea mileniu. Complexitatea problemelor fiziopatologice i terapeutice ale acestui sindrom abia acum ncep s fie descoperite. Acest concept cu impact negativ dovedit pe cord reunete cateva boli: hipertensiune, obezitate viscerala etc. Condiii asociate cu sindrom metabolic: -scderea HDL colesterol -hipertensiune arterial -obezitate central -cresterea particolelor LDL Col mici i dense aterogene -creterea vscozittii sanguine -posibila cretere a fibrinogenului Modificrile patologice ale acestui sindrom sunt deosebit de complexe ns toate converg spre o cretere substanial a riscului de boal cardiovascular aterosclerotic, accidente vasculare i deces. Rolul proceselor imune Intervenia unor mecanisme imune n aterogenez a fost studiat pornindu-se de la observaii anatomoclinice i experimentale. S-a artat c leziunile aterosclerotice survin i devin foarte evidente la bolnavii cu lupus eritematos diseminat (afeciune a esutului conjuctiv) iar injectarea unor proteine straine asociet cu dieta bogat n lipide duce la accelerarea procesului aterogenetic la animale de experien. Penetrarea monocitelor n peretele vascular are iniial semnificaia de aprare dar, prin blocarea lor ajunge s genereze citokine preinflamatorii cu rol n ntreinerea i progresiunea procesului patologic.

Prin compararea segmentelor aortice de la tineri peste 30 ani cu cele de la persoane de peste 60 ani care au decedat de boli asociate aterosclerozei au artat c limfocitul T predomin fat de macrofag la nivelul zonei de tranziie dintre situsurile lipidice i intima. Fazele evolutive ale aterogenezei Se consider c procesul aterogenetic cuprinde trei faze evolutive: faza precoce, faza de tranziie i faza terminal; acestea sunt marcate de anumite modificri morfologice i biochimice. Faza precoce a aterogenezei Evenimentul cheie (i de inceput) al procesului aterogenetic se consider a fi fluxul focal i acumularea de LDL-Col n arterele predispuse dezvoltrii leziunilor aterosclerotice. Ateroscleroza se caracterizeaz printr-o topografie focal a leziunilor, n special n zonele de curbur sau ramificaie ale tractului arterelor; aceste zone sunt suprasolicitate mecanic i favorizate alterrii structurale i funcionale ale endoteliului. Zonele predispuse dezvoltrii plcilor aterosclerotice se caracterizeaz prin: -permiabilitate crescut a endoteliului pentru proteine sau lipoproteine plasmatice: fibrinogen, albumina i LDL-Col; -acumulare in intim a colesterolului; -reducerea grosimii glicocalixului de pe suprafaa endotelial; -recrutarea spontan a monocitelor n intim; -spaiul subendotelial mrit fa de normal; Acumularea LDL precede migrarea monocitelor n peretele arterial i este probabil cea mai precoce alterare. Procesul este asociat cu modificri fundamentale n compoziia biochimic a matricei intracelulare.

Celulele musculare netede, celulele endoteliale i macrofagele genereaz n intima vasului radicali liberi de oxigen, produi ce dau modificari oxidative ale lipoproteinelor, cu potenial aterogen crescut. Urmtorul eveniment este patrunderea monocitelor(M) sanguine n spaiul subendotelial i cuprinde urmatoarele etape: -contactul intre monocite i celulele endoteliale; -migrarea transendoteliala a monocitelor; -activitatea i diferenierea monocitelor in macrofage; Pentru ca recrutarea monocitelor sanguine s aiba loc trebuie ca acestea s intre n contact cu celulele endoteliale. n zonele de turbulena homodinamica, n care monocitele vin n contact prelungit cu suprafaa endotelial este favorizat un mecanism pasiv de trecere a monocitelor, precum i aderarea monocitelor la endoteliu (fenomen activ ce implic exprimarea pe suprafaa celulelor endoteliale a situs-ului specific de aderare a monocitelor). Monocitele ajunse n spaial subendotelial sunt difereniate n macrofage i genereaz o gama larg de produi: specii reactive ale azotului i oxigenului, lipaze, proteaze. Un ultim eveniment al aterogenezei este reprezentat de formarea celulelor spumoase din macrofage, prin nglobarea LDL modificate. Treptat apar striurile lipidice (prima modificare morfologic vizibil la microscop). Acestea sunt uor supradenivelate fa de restul intimei, au 1-2 mm i tent galbuie. Aceste striuri lipidice ncep s se formeze imediat dupa natere. Aproximativ 45% din copii decedai pn la vrsta de un an prezint la necropsie acest tip de leziuni. Pn la aceasta etapa leziunile sunt reversibile.

Faza de tranzitie Eliberarea lipidelor n spaiul extracelular duce la necroza celulelor spumoase. Factorii implicai: citotoxicitatea LDL-oxidate precum i hipoxia secundar infiltrarii masive cu macrofage. Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede n intim sunt determinate de factori chemotactici i factori de cretere sintetizai de toate tipurile celulare implicate n ateroscleroz; acestea duc la ngroarea placilor aterosclerotice i la ngustarea lumenului vascular. Factori chemotactici si mitogeni: -PDGF(platelet-derived-growth factor) produs de trombocite, celule endoteliale, macrofage, CMN -trombina Celulele musculare proliferate capt proprieti asemntoare macrofagelor(inglobeaza LDL) i proprieti secretorii producnd protoglicani i fibre de colagen care realizeaz o capsul fibroas ce include material lipidic extracelular i detritusuri celulare. Necroza celulelor spumoase i migrarea celulelor musculare netede determin caracterul ireversibil al leziunilor aterosclerotice.

Faza terminal a aterosclerozei Aceasta faz este asociat cu ruperea placilor aterosclerotice n special a celor cu depozit lipidic mai mare. Ruptura plcii poate fi: superficial atunci cnd are loc denaturarea endoteliului; profund atunci cnd ruptura cuprinde tot stratul de colagen, extinzandu-se pn la depozitul ateromatos. Cnd au loc rupturi profunde, sngele ce ptrunde n plac intr n contact cu factori tromboplastinici declanndu-se activitatea trombocitelor i a

sistemului coagularii. Se formeaz un microtromb intramural care se poate dezvolta rapid in lumen, propagnda-se descendent sau ascendant. Ateroscelroza avansat apare ca o component inflamatorie autoimuna reflectat de prezenta unui infiltrat limfocitar abundent in adventice. Cercetrile histopatologice i anatomoclinice au demonstrat c prezena leziunilor incipiente ori moderate de ateroscleroza nu este nsoit de nici o manifestare fiziopatologic clinic. Manifestrile sunt codiionate de existena unui anumit grad de obstrucie, de caracteristicile circulaiei locale, i de gradul de dezvoltare a aterosclerozei. Depunerile de lipide n anumite condiii pot regresa pn la dispariie sau pot progresa. Decada a III-a este predominat de modificri structurale ale peretelui arterial, sub forma placii fibroase. n decadele IV i V la nivelul plcii fibroase apar complicaii: ulceraii, tromboze, depuneri de calciu. n acest stadiu diminuarea elasticitaii arteriale precum i ngustarea lumenului arterial sunt maxime. Marea majoritate a evenimentelor coronariene acute sunt declanate prin ruperea unei plci i a trombusului consecutiv. Dac nainte, plcile arau considerate formaiuni organice fr vitalitate proprie, astzi e bine tiut faptul c acestea conin numeroase celule vii i c ateroscleroza se aseaman cu un proces inflamator cronic.

CAP. III. VARIAIA PARAMETRILOR BIOCHIMICI N ATEROSCLEROZ Date generale In ateroscleroz apar o serie de modificri att la nivelul esuturilor dar i la nivelul sngelui, lichidelor biologice. Aceast boal a fost studiat mult timp i s-a ajuns la concluzia c un diagnostic corect trebuie s in cont de modificrile moleculelor proteice, modificri enzimatice, de labilitatea proteinelor, de modificri ale glicemiei, etc. Pentru a afla nivelul colesterolemiei, a fosfolipidelor, trigliceridelor, enzimelor, fraciuni proteice se folosesc teste speciale. Ateroscleroza este insoit de modificri att calitative ct i cantitative ale lipidelor circulante. Prin analizarea comportamentului lipidelor serice s-a observat existena unor variaii spontane la aterosclerotici dar i la persoanele sntoase. - ntre 98072 mg% la bolnavii de ateroscleroz cu scderea nivelului dup vrsta de 70 ani - ntre 500-750 mg% persoane snatoase - ntre 35023 mg % nou nscui Lipidele circulante se prezint sub form de lipoproteine de diferite tipuri, chilomicroni iar cercetarea complet a lipoproteinelor furnizeaz date indispensabile elucidarii aspectelor fiziopatologice i patogenice a aterosclerozei. Dozarea lipoproteinelor se poate realiza att prin tehnici uzuale (ultracentrifugare, metode chimice, electroforez) ct i prin tehnici imunologice ce se bazeaz pe folosirea unui antiser specific ce se pune in contact cu serul uman cercetat (se foloseste in special cnd fraciunile implicate n patogenia aterosclerozei nu pot fi identificate prin tehnici standard).

Lipidemia i colesterolemia variaz foarte mult ntre dou examinari sau n funcie de diet. Se prefer determinarea lipoproteinelor (LDL) deoarece acestea au variaii spontane foarte mici de la o examinare la alta. n concluzie determinarea lipoproteinelor poate fi considerat ca cel mai constant i fidel test biochimic n faza leziunilor arteriale clinic manifestate ale aterosclerozei. Fosfolipide Fosfolipidele plasmatice avnd grupri polare hidrofile contribuie la mentinerea suspensiilor de lipide plasmatice. La bolnavii cu ateroscleroz raportul fosfolipide/lipide totale este modificat la bolnavii: 0,185- pentru femei i 0,145- pentru brbai. Raportul colesterol/fosfolipideaduce un plus de informaie n valoarea diagnostictii. innd cont de faptul n componena lipoproteinelor intr peste 75% din colesterol, iar n a lipoproteine se afl aproape toate fosfolipidele serice - acest raport are o valoare diagnostic incontestabil n ateroscleroz, putnd da indicii i n ceea ce privete ateroscleroza cu colesterolemienormal. Proteinemia este n limite normale la bonavii cu ateroscleroz, ns spectrul electroforetic sufer modificri semnificative. Determinarea colesterolului seric, al celui esterificat sau a cantitaii de colesterol din hematii, reprezint probe extrem de valoroase mai ales pentru depistarea formelor incipiente de ateroscleroz sau a cazurilor cu risc aterogen. Trigiliceridele serice:sunt cercetate n ateroscleroz e data mult mai recent dect coesterolul si lipidele. Ele sunt transportate mai ales de LDL sau VLDL (prebetalipoproteine) i prin urmare o cretere de prebetalipoproteine nseamna valori crescute ale trigliceridemiei. In ceea ce privescmodificarile proteinelor plasmatice n ateroscleroz se ntlnete o uoar scdere a albuminelor serice, iar beta globulinele - fraciune specific pentru transportullipoproteinelorneutre i complexe - cresc semnificativ n ateroscleroz, n timp ce raportul albumine/beta globuline scade.

Glicoproteinele sufer i ele o cretere moderat, dar acest fenomen nu este specific aterosclerozei, deoarece el se ntlnete i n alte mprejurri ( de ex. Aciunea unor ageni mecanici, microbieni inflamatori, sau virali asupra organismului). Printre investigaiile umorale i biochimice de efectuat n ateroscleroz se numar i determinrile activitaii fibrinolitice, adezivitatii i a agreabilitatii plachetare, a numrului de trombocite, a VSH-ului, precum i dozarea catecolaminelor n umorile biologice (snge, urin). n ateroscleroz catecolaminele din snge i din lichidul cefalorahidiana au valori procentuale sensibil egale cu cele site g la subiecii normali. ntr-un studiu efectuat pe subiectii aterosclerotici, prezentnd simultan i fenomene de insuficien circulatorie (Ciplea si colab-1970, 1974) au constat cretera procentului de adrenalina, att n snge, ct i n lichidul cefalorahidian. n ceea ce priveste ateroscleroza, ca boal metabolic general, un interes deosebit l prezint studierea modificrilor activitaii unor oxidoreductaze (LDH- lactat dehidrogenaz, DHHB i a glutation reductazei). Pe un lot de bolnavi cu ateroscleroz coronarian n diferite stadii s-a evideniat (Balta) c valorile LDH i DHHB - au aprut n majoritatea cazurilor la limita superioar a normalului sau uor crescute. Valorile raportului DHHB/L DH se menine n limite normale n majoritatea cazurilor. n ceea ce privete valorile glutation reductazei se remarc o cretere de dou sau de trei ori faa de normal n toate cazurile (prin urmare au loc modificri ale ciclului metabolic al glutationului). Catalaza reduce nivelul colesterolului seric i previne astfel participarea acestuia la formarea ateromului, n condii experimentale (Herzag si Fahemi 1974) Mecanismul se explic fie prin oxidarea colesterolului la acizii biliari, fie prin aciunea asupra biosintezei de colesterol. Determinarea activitatii acestei enzime formeaz n corelatie cu enzime de oxidoreducere, relaii referitoare la stadiul evolutiv al aterosclerozei.

Originea, rolul si metabolismul principalelor parametri lipidici Lipidele: Lipidele sunt un grup heterogen de substante care au n stuctura lor acizi grai sau, care pot forma esteri cu acestia . Ele sunt clasificate astfel: - Colesterolul - Acizi grasi liberi (AG). - Trigliceride sau lipide neutre (TG). - Fosfolipide (FL). Originea lipidelor in organism: Provin din dou surse principale:
Sursa exogena- reprezentata de lipidele alimentare; lipidele sunt absorbite n cea

mai mare parte subforma produilor simpli sau cuplai n proteine, asta dup ce a avut loc scindarea in tubul digestiv sub influienta enzimelor lipolitice
Sursa endogen - reprezentat de lipidele sintetizate printr-un proces de

neoformare pe calea acizilor tricarboxilici din glucidele alimentare; din proteine ntr-o msur mai mic . Rolul lipidelor in organism
Depozitare i de transport a rezervelor energetice ale organismului. Rol structural si funcional - contribuind la structura membranelor i a tuturor

formaiunilor subcelular. Fosfolipidele implicate direct n transmiterea impulsului electric de a lungul fibrelor nervoase.
Rol de solventi si vehiculanti ale unor componente biologice importante,

liposolubile (vitamine).
Material de sus|inere, de protectie termica si electrica

Un rol deosebit detin lipidele n reglarea proceselor intracelulare n esuturile normale i n diferite stri patologice: cancerogeneza, ateroscleroza, afectiunile arterelor coronare etc.

Metabolismul lipidelor. Metabolismul colesterolului: Structura: Cea mai cunoscut, mediatizat, huiduit i in acelai timp vital dintre lipide.

Este cel mai important sterol, provenind dintr-o sursa exogen i endogen. Este sintetizatdin acetil-CoA de ctre orice celula animal. Plantele nu sintetizeaz Colesterol. ntr-un interval de 24 de ore, n cadrul unei alimentaii raionale, introducem n corp aproximativ 1 gcolesterol. Alimentele cele mai bogate in colesterol sunt cele de origine animal n special creierul (3 g colesterol /100g aliment), glbenuul de ou(1.7g/100g) etc. Colesterolul ingerat se amestec n intestin cu colesterolul eliminat din ficat. Din totalul de 2000 mg colesterol aflat in intestin in 24 habsoarbe se 700 mg, iar 1300 mg se elimin. Acesta se sintetizeaz n orice esut din corp, dar principalul "furnizor" de colesterol este ficatul, urmat de intestin. Precursorii colesterolului sunt: acizii grasi, aminoacizii i glucoza. De aici colesterolul este transportat, sub form de lipoproteine, la nivelul esuturilor, unde ndeplinete funcii importante : particip la formarea membranelor celulare, sinteza a acizilor biliari, la sinteza vitaminei D ori sinteza hormonilor corticoizi. Deoarece organismul nu posed sisteme enzimatice care s asigure degradarea structurii ciclopentanoperhidrofenantrenice, ndeprtarea colesterolului din organism se efectuiaz mai ales prin ficat prin transformarea lui n acizi biliari care se elimin mpreun cu sterolii neutri prin bila i fecale.

Deci exista un schimb permanent de colesterol la nivelul esuturilor. Cantitatea de colesterol care intr ntr-un esut poate fie egal sau mai mare n comparaie cu cea care iese . Exemplu: arterele sunt victime ale acestui proces (astfel se depune o mare cantitate de colesterol) Viteza de desfurare a biosintezei Col este influenat de dinamica metabolismului glucidic sau a oxidarii acizilor grai liberi de ctre acetil-CoA. Acetil-CoA este materialul de start pentru producerea colesterolului. Conversia a 3 molecule de acetil-CoA duce la obtinerea mevalonatului. Blocarea conversiei mevalonatului duce la stoparea formariicolesterolului. Mai sunt i ali inhibitori care interfereaz calea metabolic de la acetat lacolesterol, dintre care mentionm: colestiramina, steroli vegetali, acizii biliari. De precizat ca reglarea sintezei de colesterol se realizeaz nc din etapele iniiale i anume la nivelul reaciei catalizate de HMG-CoA reductaza. Creterea cantitii de colesterol duce la o diminuare a enzimei amintite n timp ce scderea duce la creterea ei. n snge, colesterolul se gaseste liber i esterificat, nivelul fiziologic al colesterolului total fiind n medie, pentru ara noastra de 200 mg/ 100ml snge. La nivelul ficatului are loc esterificarea colesterolului. Tot la nivelul ficatului se formeazaa lipoproteinele, dintre care LDL, urmate de HDL au cel mai bogat connut de colesterol. Colesterolul este ncorporat i transportat de lipoproteine, n care se gsete n proporii diferite: 22% n VLDL, 50% n LDL, 10% n HDL i 9% n chilomicroni. Legtura dintre ateroscleroza i hipercolesterolemie : a fost stabilit prin mai multe investigaii biochimice, precum i din urmarirea dinamic a colesterolului marcat (experiene au fostrealizate de Milch 1963, Newman i Zilversmit 1966 - msurnd cantitatea de colesterol din peretele arterial i placa de aterom). S-a evideniat c ptrunderea colesterolului n intim arterei bolnave este n legatur cu concentraia colesterolului plasmatic, fapt ce demostreaz schimbul continuu dintre colesterolul marcat i cel format endogen, n special la nivelul plcilor de aterom.

Metabolismul trigliceridelor: Trigliceridele sunt esteri ai glicerolului cu acizi grasi.

Trigliceride Trigliceride provin din doua surse:

Exogen-din absoria lipidelor alimentare; Endogene pornindu-se de la glicerol 3 fosfat i acizi grai activai(Acil-CoA).

Transportul trigliceridelor n

snge se face n

special

sub forma

prebetalipoproteinelor (trigliceride endogene) i chilomicronilor (trigliceride exogene). n esuturi ca rinichi, ficat, glanda mamar, sau mucoasa intestinal glicerol-3fosfatul poate fi obinut prin fosforilare direct a glicerolului deoarece esuturile amintite sunt dotate cu glicerokinaz. Dac enzima ce catalizeaz fosforilarea amintit fosfatul se obine dintr-un produs intermediar al glicolizei i este n din cantitate redus sau lipsete ca de exemplu n musculatura sau esut adipos glicerol-3anume dihidroxiacetonfosfat. Acizii grai care urmeaz a fi activai spre acil-CoA sub aciunea tiokinazei provin fie din lipide alimentare fie prin mobilizarea lor esutului adipos fie prin sinteza endogena n ficat din acetil activat (acetil CoA) un produs intermediar provenit att din metabolismul hidratilor de carbon ct i din aminoacizi. Consumul de produse zaharoase duce la accentuarea sintezei de trigliceride i astfel apariia anumitor forme de hipertriglicerimie. Regimul amintit se asociaz cu o cretere a

activitii fosfatidat-fosfohidrolazei hepatice, sub aciunea creia are loc eliminarea unui radical fosfat din acidul fosfatidic rezultnd un glicerid ce trece in triglicerid prin incorporarea unui acid gras activat. Astfel de observaii sugereaz posibilitatea inducerii enzimelor cu rol n sinteza hepatic a trigliceridelor. De reinut faptul ca esutul adipos i ficatul constituie principalele surse de trigliceride. Principalul rol al trigliceridelor este cel de stocare a energiei n esutul adipos i de eliberare la nevoie a acizilor grai care vor furniza energie prin catabolizare la nivelul musculaturii. Reglarea trigliceridemiei este un mecanism fiziologic complex n care este necesar integritatea anatomic i funcional a intestinului i a cilor de transport spre ficat, esut adipos i sistemul neuroendocrin. Suferina coranarian de origine aterosclerotic este in legtur cu concentraia trigliceridelor serice (Balta si colab, 1971). Bolile ischemice coronarine sunt insoite n mod obinuit cu creterea uneia sau a mai multor fractiuni lipidice i n particular a trigliceridelori prin urmaremai multi autori au atribuit trigliceridemiei un rol important n aterogenez. n momentul interpretrii fiziopatologice a hipertrigliceridemiei n aterscleroz trebuie sa se aib in vedere ntreg contextul etiopatogenetic n care sunt incluse: stresul, diabetul zaharat, infeciile, felul alimentaiei, predispozitia ereditar, hipertensiunea arterial fumatul. Metabolismul fosfolipidelor : Din punct de vedere structural sunt formate din glicerol la care se ataez doua molecule de acizi grai i o molecul de acid fosforic. La aceasta se atasez o baz azotat (colina, serina sau etanolamina). Cele mai importante fosfolipide din organism, cefalina, suntlecitina, i sfingomielina.

Dei structura lor chimic este variabil, propritile fizice sunt asemntoare, toate fiind liposolubile i transportate de lipoproteine. Fosfolipidele reprezint elemente eseniale pentru sinteza de lipoprteine, absena lor determinnd anomalii n transportul colesterolului precum i a altor lipide plasmatice.
Tromboplastina, are un rol important n mecanismul coagulrii, conine colina.

Fosfolipidele sunt donori de radicali fosfai, necesari pentru diferite reacii

chimice.
Principalul rol fiziologic este participarea la sinteza membranelor celulare i ale

organitelor celulare. Fosfolipidele din perete arterial sunt sintetizate endogen (Adams, 1970), iar rolul lor aici este nc ncert. Probabil contribuie la dispersarea colesterolului din peretele arterial. Mecanismul de aprare al arterei mpotriva leziunilor ateromatoase are la baza propritatea hidrofila a fosfolipidelor, care face s disperseze colesterol i esterii si. n fosfatidilcolina (Zilversmit si Adams, 1970). Biosinteza majoritatii fosfolipidelor decurge oarecum n paralel cu cea a trigliceridelor pn la etapa de acid fosfatidic sau de diglicerid. Din acest stadiu, n locul esterificrii digliceridului cu un nou acid gras, ca n cazul trigliceridelor, are loc ncorporarea gruprilor fosforilcolina, fosforiletanolamina sau fosforilinositol. Mecanismul exact prin care se realizeaz reglarea biosintezei de fosfolipidelor nu este completcunoscut. Analiznd legtura fosfolipidelor cu ateroscleroza se constat o cretere a fosfolipidelor serice n timpul dietei aterogene, ca de altfel i a colesterolului. Este posibil ca prima influen care se exercit pe cale nervoas i umoral n patogenia cardiovascular de origine aterosclerotic s nceap prin dereglarea echilibrului fosfolipidelor, cu rsunet asupra echilibrului lipidelor, al fraciunilor lipidice (in special colesterolul i trigliceridelor), al lipoproteinemiei. aorta ateromatoas au fost pusen eviden unele fosfolipide, n special sfingomielina i

Lipoproteine : Pentru vehicularea acizilor grai sunt suficiente doar albuminele serice; pentru vehicularea unor mari cantiti de colesterol liber i esterificat, precum i de trigliceride, s-au format complexe lipoprotidice, aprnd sub aspectul unor macromolecule cu diametre variind ntre 80 i 1000 , cunoscute sub denumirea de lipoproteine. n procesul de aterogenez, o importan deosebit o au lipoproteinele circulante, care se formeaz n ficat i n peretele intestinului suire, n cantitate mai redus, acestea coninnd colesterol, fosfolipide i trigliceride. Biosinteza i metabolizarea lipoproteinelor sunt localizate n ribozomi. Este foarte probabil ca i proteina din structura lor s fie sintetizat n acelai loc. Reticolul plasmatic din celula hepatica normala sintetizeaza: trigliceride, fosfolipide i colesterol(Stein si colab., 1970), care ulterior se complezeaz cu proteinele, rezultnd diferitele tipuri de lipoproteine. Lipoproteinele au de regul o forma sferic, la suprafata lor aflndu-se molecule cu grupri polare hidrofile (proteine, fosfolipide i colesterol liber) care nvelesc un miez ce conine esteri de colesterol i trigliceride cu caracter hidrofob. Structura lor este dinamica i permite schimburi rapide de substante. Ele se produc att n prezent, ct i n absena oxigenului, glucozei i a variate echipamente enzimatice, sugernd predominanta proceselor fizico-chimice asupra celor biologice. Clasificarea lipoproteinelor plasmatice: Au fost clasificate in patru grupe n funcie de densitatea lor i respectiv de migrarea electroforetic pe mediu de gel de agaroza: Chilomicronii-nu migreaza electroforetic VLDL(lipoproteine cu densitate foarte joasa)-prebeta LDL(lipoproteine cu densitate joasa ) beta HDL(lipoproteine dense)-alfa

Caracteristicele principale ale lipoproteinelor: Lipoprotein Chilomicroni VLDL IDL Densitate g/ml
<0,95 < 1,006 85% T G C II, C III Intestin Ficat

C om poziie Apoproteine

Sursa

Rol Transport TG exogene Transportul TG endogene Rol pro-ATS Schimburi de lipide i apoproteine; Rol anti ATS

50% TG 13% B 100, B48, E, C C ol II, C III B 100,B48,E

1,006-1,019

26% TG 22% Col

Circulaie

LDL

1:1,02-1,03 2:1,03-1,04 3:1,04-1,06

10% TG 36% Col

B 100

Circulaie

Transportul colesterolului spre periferie rol pro-ATS

HDL2

1,063-1,12 1,125-1.210

10% TG 37% Col

A I, A II, DE

Ficat Intestin Circulaie

Transport Col spre ficat; Rol anti ATS

(dup V. Colev Luca, 2000)

Apolipoproteinele: reprezint aproximativ 1/3 - 1/4 din structura lipoproteinelor. Funciile apoproteinelor:
sunt cofactori importani ai unor reacii enzimatice asigur meninerea n soluie a lipidelor plasmatice i transportul lor; reprezint liganzii pentru unele lipide i prin intermediul lor receptorii celulari

recunosc, captez i internalizeaz lipoproteinele pentru catabolism sau depunere;

realizeaz acumularea preferential a lipoproteinelor n placa de aterom i

declanarea procesului de aterogenez. Metabolismul chilomicronilor: Chilomicronii sunt considerai cele mai numeroase proteine i cele mai bogate n trigliceride;sintetizate n intestin din lipide de origine exogena. Reprezint forma de transport a trigliceridelor provenite din alimetaie. Emulsionate de srurile biliare, trigliceridele sunt apoi hidrolizate de lipaza pancreatic n acizi grai i monogliceride, componente care sunt absorbite n enterocit. Monogliceridele sunt reesterificate n trigliceride care sunt apoi transformate n chilomicroni mpreun cu colesterolul alimentar i Apo I, Apo II, Apo IV i B 48. Ulterior sunt transportai n limfa prin pinocitoz invers. Chilomicronii au un continut de 99% lipide, 85% fiind trigliceride. n condiii normale, catabolismul lor se desfsoar pe parcursul primei ore postprandial. n circulaia sanguin chilomicronii primesc apo E i apo C II de la HDL. Hidroliza trigliceridelor din chilomicroni se produce prin intermediul lipoproteinlipazei (LPL) endoteliale capilare, ancorat de heparan-sulfat i avnd drept activator Apo C II. Acizii grai rezultai sunt folosii ca surs de energie sau sunt reesterificati n trigliceride de depozit de ctre adipocit. Chilomicronii restrni au dimesiune redus i o valoare sczut a raportului TG/Col. Acetia sunt captai dectre hepatocit prin intermediul receptorului pentru apo E.

Metabolismul VLDL: Complexe lipoproteice ce se formeaza 80% n ficat cu trigliceride ce au origine endogen i mai puin n intestin cu trigliceride de origine exogen. Procesul de asamblare se efectuiaz n reticolul endoplasmatic. Prezint un coninut de aproximativ 90% lipide, din care 50-60% sunt trigliceride endogene sintetizate de ctre hepatocit. Particola lipoproteica mai conine apo B 100 i apo E. n circulaia sanguin primesc apo C II de la HDL . VLDL sunt catabolizate prin hidroliza LPL dependent, a trigliceridelor ntr-o form tranzitorie de VLDL restant i prin pierderea in continuare a trigliceridelor n LDL(lipoproteine de densitate intermediara). IDL prezinta doua cai de metabolizare:
Sunt preluate de catre ficat prin intermediul receptorului pentru Apo B 100,

triglicelidele fiind hidrolizate de catre triglicerid-lipaza hepatica;

Primesc colesterol HDL printr-un proces mediat de enzima colesterol-ester-

transfer-proteina(CEPT), devenind LDL.

Metabolismul LDL: Particolele LDL nu sunt sintetizate direct, dar se formeaza din VLDL, via IDL. Conin 70- 84% lipide din care aproximativ 36% este Col esterificat cu acid linoleic. Metabolismul particolelor LDL este deosebit de dinamic si complex; LDL sunt de trei categorii: - LDL cu densitate mica i volum mare: LDL 1. - LDL cu densitate mare i volum mic: LDL 2. - LDL cu fenotip intermediar. Dintre acestea cele mai aterogene sunt LDL-2. Catabolizarea LDL se realizeaz pe doua ci:
Calea specific,mediat prin receptorul pentru LDL reglabil (70- 80% din

Col). La nivelul ficatului (70%) i a celulelor extrahepatice (30%: glande supra renale,

limfocite, fibroblasti, celule musculare netede) exista receptori care recunosc lisina i arginina din Apo B100. Complexul LDL - receptor este internalizat prin endocitoz i prin intermediul enzimelor lizozomale, se produce degradarea componentelor sale. Receptorul revine pe suprafata membranei, apo B este transformat n aminoacizi, iar colesterolul este eliberat din legatura cu AG prin colesteril- esteraza. Colesterolul liber inhiba transcripia genica a priiproteice a doua enzime: -enzima colesterol; -receptorului pentru LDL, prevenind supra ncarcarii celulei cu colesterol; -excesul de colesterol este reesterificat de ctre acil-colesterol-acil transferaza(ACAT) i este depozitat sub forma esterilor de colesterol.
Calea nespecific, mediat prin receptorii "scavanger" nereglabili, ai celulelor

HMG-CoA-reductaza,

scznd

astfel

sinteza

endogena

de

sistemului fagocitelor mononucleate (macrofage). Aceasta cale nu este nsoit de un mecanism de inhibiie prin feed-back negativ a sintezei endogene de colesterol.

Metabolismul HDL: Sunt particole lipoproteice cu 50% lipide i 40-50% apoproteine se sintetizeaz 80% n ficat i 20% n intestin sau se formeaz din chilomicroni i VLDL Colesterolul neesterificat, provenit din turn-over-ul celulelor periferice, inclusiv din artere, este transferat pe HDL-native secretate n ficat i intestin, i este esterificat printr-o reacie mediat de o enzim plasmatic, lectin-colesterol-acil-trasferaza(LCAT), avnd drept cofactor Apo A l. Se formez HDL 3 i apoi HDL 2. Dupa esterificarea colesterolului, HDL 2 se rearanjez ntr-o form sferic. Deci particolele HDL 2 reprezint principalii transportori ai esterilor de colesterol din esuturile periferice spre ficat. n cadrul acest proces are loc un permanent schimb de esteri de colesterol i trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni i resturi de chilomicroni. Procesul este catalizat de CEPT. Esterii de colesterol apar in molecula de LDL sau sunt excretai prin bila. Concomitent actionez i LPL i lipaza hepatic, care prin hidroliza trigliceridelor i a fosfolipidelor din lipoproteine bogate n trigliceride, facilitez transferul trigliceridelor pe HDL 2. Consecina este ca nivelul de HDL 2 crete, iar cel al VLDL scade. Deoarece HDL este principalul determinant al colseterol-HDL seric, iar VLDL este pricipalul determinant al trigliceridelor, rezult ca orice cretere a HDL este corelat cu scderea trigliceridelor i invers. La nivelul ficatului HDL2 cedeaz esterii de colesterol, ele redevenind HDL 3 i reintrnd nsistemul de retransport. HDL particip deci la doua procese: -trasportul invers al Col de la esuturile periferice la ficat; -lipoliza: HDL cedeaza cofactorul apo C II lipoproteinelor bogate n trigliceride ( VLDL i chilomicroni) participnd la catabolismul lor. Astfel se explic rolul antiaterogen al HDL.

Factori care cresc nivelul HDL: - sexul (femei); administrarea estrogenilor, prin creterea sintezei Apo A A2; 1 i administrarea acidului nicotinic, prin scderea catabolismului Apo A2; 1 i A consumul moderat de alcool (<50g/zi);

- administrarea heparinei. Factori care scad nivelul HDL: - sexul(brbatesc) - obezitatea - administrareaandrogenilor - hipertrigliceridemia - diabetul zaharat.

Cap. IV. MATERIALE SI METODE DE CERCETARE Condiii de recoltare Explorarea biochimica n ateroscleroz implic dozarea colesterolului total seric, trigliceridelor, precum i dozarea colesterolului din apo lipoproteine (HDL) i (3 lipoproteine (LDL). Dozarile parametrilor se realizeaz dimineaa, n anumite condiii ( la 812 ore de cina,fr modificarea prealabil a stilului de viaa sau a unor tratamente).
Recoltarea se realizeaz n repaus, cu persoana n cauza n poziie eznd, dup

circa 5 min dup aplicarea minima a garoului.

Se va menine stilul obinuit de viaa (fr mari oscilatii n greutate - peste 3 kg

pe luna).
Se va respect intervalul de 2 sptamni dup o afeciune intercurent (ex. gripa,

angina) sau de 3 luni de la o boala sever (infarct miocardic acut, alte boli severe) sau dup sarcin. Metodele de determinare moderne includ folosirea unor kituri de reactivi la un multianalizator prin metode enzimatice. Respectand condiiile impuse am efectuat determinari de colesterol, trigliceride, HDL-Col, LDL-Col cu ajutorul sistemului automat: ERBA -XL600, att la subieci clinic normali, ct i la cazurile patologice. Pacienii sunt luai n observaie la Spitalul de Urgene C.I. Parhon Iai. Aparat Metodele actuate de determinare a parametrilor biochimici ce variaz n ateroscleroz, utilizeaz sisteme automate. Principiul determinrilor se bazeaz pe teste enzimatice.

Sistemul utilizat la Spitalul De Urgene C.I Parhon Iai ERBAXL600, care este format din:

poart denumirea de

aparatul propriu-zis computer - la care esteracordat aparatul Acest aparat prezint doua compartimente: unul pentru probele de analizat, iar

celalalt pentru reactivii necesari. Prin intermediul computerului este programat aparatul s efectueze analizele necesare. Cnd un set de analize (ale unui pacient) au fost terminate, printr-o imprimant conectat la computer, apare buletinul de analize: ce are nscris numele pacientului, efectuarii data analizelor, numele aparatului i valorile parametrilor cercetati, alturi de valorile normale.

ERBAXL600 Materialul de cercetat Este reprezentat deserul sanguin obinut din sngele recoltat de la pacienii cercetai. Obinerea serului sanguin: Sngele este recoltat fr anticoagulant sau alte mijloace care prentmpina coagularea. La scurt timp de la recoltare, sngele se transform dintr-o mas fluid n una gelificat - se produce coagularea sngelui. [fibrinogenul - proteina solubil n plasma se transforma n fibrin - proteina insolubil (formeaz cheagul)]. Dup aproximativ 30 min de la recoltarea sangelui, cu o bagheta de sticla subire efilata, se detaeaz cu grij cheagul de pe pereii eprubetei, n care s-a introdus sngele.

Eprubeta se lasa apoi la temperatura camerei pn se obine o cantitate suficient de ser sanguin, dup care se decanteaz i se supune centrifugarii la 2500 rotatii / min, timp de 10 minute, pentru a separa globulele roii antrenate prin decantare. Pentru determinarile biochimice se poate folosi att serul, ct i plasma sanguin obinandu-se practic aceleai rezultate, cu excepia dozrii fibrinogenului care trebuie efectuat numai n plasma sanguin.

Determinarea parametrilor biochimici

Determinarea colesterolului (Col) Generaliti Pentru determinarea cantitativ a colesterolului n serul sanguin sau n plasm uman se utilizeazain vitro metode enzimatice. Analiza colesterolului este folosit pentru determinarea riscului aterogen i pentru diagnosticarea i tratamentul bolilor ce implic niveluri ridicate de colesterol, lipide i lipoproteine,precum i boli metabolice. Testul colesterolului a fost fcut pentru prima dat de LIEBERMANN n 1885, urmat de BURCHARD n 1889. n reacia Liebermann - Burchard - colesterolul d o coloraie albastru verde, datorit polimerilor carbohidrai nesaturai in mediu de acid acetic glacial (anhidra acetica) H2SO4 concentrat . n anul 1974 ROESCHLAY i ALLAIN au descris pentru prima dat complet metoda enzimatic, ce se bazeaz pe determinarea colestenonei, dup clivajul enzimatic al esterilor de colesterol de ctre colesterol-esteraza i dup conversie colesterolului de ctre colesteroloxidaza iulterior msurarea apei oxigenate (hidroperoxidului de hidrogen formate. 2O2)H Principiul metodei: Colesterolul - determinat enzimatic folosind colesterol esteraza i colesterol oxidaza. Dup ce a avut loc hidroliza enzimatic i oxidarea colesterolului urmeaz formarea H2O2, care n prezena peroxidazei formeaz 4 aminofenazona i fenol, un complex rou violet (quinoneimina). Intensitatea culorii este direct proporional cu concentraia colesterolului nproba.

1. Reactiv enzimatic pentru colesterol (gata preparat). Conine: -4 aminofenazon............................................................. 0,2 mmol/l -fenol ................................................................................ 25 mmol/l -colesterol esteraza .............................................................. 160 U /1 -colesterol oxidaza ............................................................... 120 U /I -peroxidaza ...................................................................... 2000 U /l 2. Proba: ser, plasma

Modul de lucru: Concentraia colesterolului se determin cu ajutorul sistemului automat (ERBA XL600). Serul de cercetat este pipetat n cuvele speciale ale aparatului, ce sunt n prealabil numerotate. Reactivul pentru colesterol este introdus n locaul special i apoi se programeaz aparatul pentru citirea concentratiei colesterolului. La finalul analizei valorile colesterolui apar pe buletinul de analize. Factori de conversie: mg/dl 026 - mmol/ mmol/l 38,66 mmol/l Interpretare clinic(n concordana cu recomandrile societaii Europene pentru ATS):

Parametri Colesterol Trigliceride Colesterol Colesterol Trigliceride

Concentraie

Risc aterosclerotic

<200mg/dl

Nu Da, daca HDL/Col este sub 35mg/dl Da

<200-300 mg/dl >300 mg/dl >200 mg/dl

Determinarea trigliceridelor Generalitati: Pentru a determina cantitatea de trigliceride din serul i plasma uman se utilizeaz metode enzimatice. Determinarea trigliceridelor este utilizat in diagnosticarea i tratamentul pacienilor cu diabet, hipertiroidie, sindrom nefrotic, necroza sau obstrucii ale ficatului, dereglari ale metabolismului lipidic i numeroase alte boli. Testul enzimatic al trigliceridelor descris de EGGSTEIN i KRENTS cere saponificarea cu hidroxid de potasiu (KOH). Numeroase ncercri au fost fcute ulterior nlocuindsaponificarea alcalina cu hidroliza enzimatica cu lipaze. Ex: BUCOLO i DAVID au testat o lipaz, ce conine mai multe proteaze. WAHLEFELD a folosit o esterazficat din n combinaie cu o lipaza din Rhizopus arhezus.

Principiul metodei:

Metoda actuala se bazeaz pe ncercarile lui Wahlefeld - care a folosit lipoprotein lipaza din microorganisme pentru o rapida i complet hidroliz trigliceridelor a n glicerol, urmat de oxidarea la hidroxiacetonfosfat i H 2O 2. H2O2 produsa reacioneaz cu 4 aminofenazona i 4 clorofenolul sub aciunea catalitic a peroxidazei i formeaz o coloraie roie. Intensitatea culorii este direct proporional cu concentraia trigliceridelor n prob. Reacii

Reactivi 1.Reactiv enzimatic pentru trigliceride: -tampon/4clorofenol/enzime PIPES tampon (piperazina N,N - bis acid-2-etan sulfonic).....................................................................................50mmol/l -pH............................................................................................6.8 -Mg++.........................................................................................40mmol/l -Na+...............................................................................................................................................................0,2mmol/l -ATP..........................................................................................1.4mmol/l -hexacianoferat de potasiu(II)...................................................1mol/l -eter de poliglicol......................................................................0,65% -lipoproteinlipaza(Pseudomonas sp.)........................................>50 U/ml -glicerokinoza(Bacillus stearothermophillus)...........................>0.19U/ml -glicerofosfat oxidaza(Eserichia coli).......................................>2.5 U/ml -peroxidaza................................................................................>0.10 U/ml

2.Proba: ser sau plasma Mod de lucru: Concentraia trigliceridelor este determinat cu ajutorul sistemului automat (ERBA XL600). Serul de cercetat este pipetat in cuvele speciale ale aparatului ,ce sunt in prealabil numerotate. Reactivul pentru trigliceride se introduce in locaul special i apoi se programeaz aparatul pentru citirea concentraiei. La final valorile trigliceridelor apar pe buletinul de analize. Factori de conversie: mg/dl*0.0113-mmol/l mmol/l 87,5 - mg/dl Interpretare clinica(in concordanta cu recomandarile Societa|ii Europene pentru ateroscleroza)

Parametri Colesterol Trigliceride Colesterol Colesterol Trigliceride

Concentrate < 200 mg /dl

Rise Nu

200 - 300 mg/dl > 300 mg/dl > 200 mg/dl

Da, daca HDL - Col scade mg-dl sub 35 Da

Determinarea HDL-colesterolului

Generaliti: Se utilizeaztestul enizmaticin vitro pentru determinarea cantitativ direct fraciei a HDL - colesterol din serul i plasma uman . Concentraiile crescute de HDLcolesterolprotejeaz mpotriva bolilor coronariene, n timp ce concentraiile de HDLcolesterolsczute sunt conjugate cu concentraii ridicate de trigliceride i cresc riscul bolilor cardiace (Dominiczak M., McNameraThe J, - System of Cardiovascular prevention 103-125). Pentru determinarea colesterolului HDL se folosesc mai multe metode: ultracentrifugarea, electroforeza i precipitarea. Fraciunea HDL- colesterol este mai nti separat de precipitatul apos, ce conine lipoproteinele dinser - folosind o combinaie de polianioni i cationi divaleni, cum ar fi dextranul sau M g 2. 2CI Metodele amintite anterior nu sunt preferate datorit timpului ndelungat i datorit faptului ca nu pot fi utilizate n sisteme automate. La ora actual, n clinici se prefer metodele de msurare a HDLcolesteroln ser fr nici un fel de pretratament. Cteva ncercari pentru msurarea direct a HDLcolesteroln ser au propus utilizarea unor particule, cum ar fi combinaii de polianioni-metal i utilizarea polietilenglicolului (PEG) cu antiapoproteina B i antiapoproteina C. Metoda automat de determinare a HDLcolesterol n ser i plasma folosete enzima PEG modificat i dextran sulfat. Enzimele colesterol oxidaza i esteraza sunt modificate de PEG i arat activitatea catalitic selectiv fa de fraciunile lipoproteinice, cu reactivitatea n cretere urmnd ordinea: LDL<VLDL~chilomicroni<HDL

2+ n prezena ionilor de Mg , sulfat--dextranul reduce reactivitatea colesterolului, n

special n chilomicroni i VLDL, fr s mai fie nevoie de pareticiparea agregatelor lipoproteice. Principiul metodei n prezena sulfatului de magneziu(MgSO 4) i a sulfatului de dextran se solubilizeaz complexii cu LDL, VLDL, i chilomicroni, care sunt rezisteni la PEG-enzima modificat. Se adauga apoi PEG. Concentraia colesterolului in HDL este determinat enzimatic cu ajutorul colesterol esterazei i cholesterol oxidazei,cuplate cu PEG. REACTII

Reactivi: 1Dextrat sulfat/tampon MOPS-tampon:acid 3 morfolinopropan sulfonic ............................ 19,1 mmol/l,pH=7.0 Dextran sulfat ................................................................................. 0,5g/l MgSO4*7H2O................................................................................. 2,0g/l Ascorbat oxidaza(Eupenicillium sp.) ............................................. 3KU/l

Peroxidaza ...................................................................................... >10KU/l 2PEG enzima/4 aminoantipirina/tampon PIPES tampon (acid piperazin 1,4 bis 2etan sulfonic .............9 ,9 mmol/l ph=7,0. PEG colesterol esteraza (Pseudomonas sp) ............................0,2KU/l PEG (colesterol oxidaza (Streptomyces sp) ............................0,7KU/l Peroxidaza....................................................................... >10KU/l 4 aminoantipirina ..................................................................... 0,5 g/l Modul de lucru: Concentraia HDL-colesterolul determinat cu ajutorul sistemului automat (ERBA XL600). Serul de cercetat este pipetat n cuvele speciale ale aparatului, ce sunt prealabil n numerotate. Reactivul pentru HDL-Col se introduce n locaul special i apoi se programeaz aparatul pentru citirea concentraiei. La finalul analizei valorile HDL-colesterolului apar pe buletinul de analize. Factori de conversie: mg/dl 0,026 - mmol/l mmol/l 38,66 - mg/dl

Risc scazut Risc moderat Risc ridicat Barbati Mg/dl > 55 35-55 <35 Mmol/l >1,45 0,9-1,45 <0,9 Femei Mg/dl >65 45-65 <45 Mmol/l >1,68 1,15-1,68 <1,15 Concentra ia HDL - colesterolului este influienat de o serie de factori: fumat, exerciiifizice, hormoni, sex i vrsta.

Valorile normale depind de mai muli factori, printe care structura clinic i de vrsta persoanei n cauz. De aceea se recomand s se stabileasca propriile valori normale pentru fiecare laborator.

Determinarea LDL - Colesterol Generalitati: Pentru determinarea cantitativa direct in vitro a LDL-Col n eantioanele de ser i de plasma uman se folosete testul enzimatic Acest test se realizeaz cu ajutorul analizatoarelor automate. Prezint un rol important n genez i evoluia aterosclerozei, n particular a aterosclerozei coronariene. Acesta rezult n urma aciunii diverselor enzime lipolitice sintetizate n ficat. Particolele de LDL sunt eliminate, n principal din plasma prin intermediul receptorilor specifici a LDL de la suprafaa celulelor parenchimului hepatic. Colesterolul nmagazinat ntr-o plac de aterom provine n mare parte din LDL. LDL col are, dintre toi parametrii, cea mai mare valoare clinica pentru diagnosticarea aterosclerozei coronariene. Dozare a LDL - colesterolului se realizeaz prin mai multe metode cum ar fi : ultracentrifugarea, electroforeza i precipitarea. n cadrul metodelor prin precipitare, LDL bogate Apo n B sunt precipitate prin sulfat de polivilinsulfat de dextran sau anioni policiclici. Concentratia LDL-colesterolului este n mod obinuit obinut prin calculul diferentei ntre colesterolul total (CT) i colesterolul VLDL i HDL - coninut n supernatant dup precipitarea LDL n sulfat de polivilin i sulfat de dextran. Ultracentrifugarea i precipitarea cu ajutorul polianionilor n prezent cationilor divalenti este recomandat de ,, Lipid Research Clinics" -

Metodele prin precipitare sunt lungi, nu sunt automatizate i sunt supuse perturbrilor, cnd serurile sunt hiperlipidemice, n mod particular, dac concentraia acizilor grasi liber este ridicat. O metod mai recent se bazeaz pe dozarea LDL - colesterolului dupa imunoabsorbie i centrifugare. Calculul concentraei n colesterol LDL cu ajutorul formulei FRIEDEWALD este foarte des folosit. Aceasta metoda are dou dozri de colesterol, o dozare de trigliceride ca i o precipitare a LDL i pleaca de la principiul ca exist o corelatie ntre colesterol rata VLDL i TG din serulajeun. Din momentul n care esantionul conine o cantitate slab dechihmicroni saude lipoproteine anormale, formula FRIEDEWALD conduce deja la rezultate false a LDLcolesterolului. O metod de determinare simpla i fiabila a LDLcolesterolului, far pretratament a esantionului i far calcul devine deci, o necesitate. Formula lui FRIEDEWALD: LDL-Col=CT-(HDL-Col + TG/5) mg/dl LDL-Col - CT - (HD-Col + TG/2,19) mmol/l Formula este valabila la valori de trigliceride sub 400 mg/dl. Metoda direct a dozrii LDL-colesterolului apeleaz la solubilitatea micelian selectiv a LDL- colesterolului, cu ajutorul unui detergent nonionic i interaciunii unui detergent glucidic ,alipoproteinelor VLDL i a chilomicronilor. Dac se introduce un detergent n dozarea enzimatic a colesterolului efectuat cu ajutorul colesterol esterazei i a colesterol oxidazei, colesterolul diferitelor fraciuni lipoproteice prezint o reactivitate crescut n ordinea urmatoare: HDL chilomicroni < VLDL < LDL Folosirea unui derivat glucidic mpreuna cu un detergent face posibil dozarea selectiva a LDL -colesterolului n ser.

S-a constatat c valorile postprandiale sunt inferioare ntr-o mic msur celor din dieta normala. Aceast metod direct de dozare a LDLcolesterolului rspunde obiectivelor deperformanta din N.C.E. P. (National Cholesterol Education Program, 1995).

Principiul metodei Sub aciunea colesterol esterazei esterii de LDLcolesterolului sunt scindai n colesterol i acizi grai. ntr-o reacie ulterioar catalizat de colesterol oxidaza, colesterolul se transformn prezena O2 n 4 colestenona cu formarea apei oxigenate. In prezenta peroxidazei, H HSDA cu 202 format reactioneaz cu 4 aminofenazona i formarea unui derivat colorat. Intensitatea colorarii dezvoltate n mod direct este proporional cu concentraia LDLCol.

1. Tampon: MOPS tampon...................................................................... 20,1 mmol/l, ph=6,5 ascorbat oxidaza (Eupenicillium) ............................................ > 3KU/I peroxidaza............................................................................. > 10KU/I 2. Tampon Enzima- aminofenazona.

MOPS-tampon .........................................................20,1 mmol/l, pH=6,8 M gSo 2,0 g/l 4 7H 2O ..................................................................... 4 aminofenazona.......................................................... 0,5 g/l colesterol esteraza (Pseudomonas sp) .......................... > 3KU/I colesterol oxidaza (Brevibacterium sp) ...................................................... > 2KU/I peroxidaza.................................................................... > 20KU/I

Modul de lucru: Concentraia LDLcolesterolului se determin cu ajutorul sistemului automat (ERBA XL600). Serul de cercetat este pipetat n cuvele speciale ale aparatului, ce sunt prealabil n numerotate. Reactivul pentru LDLcolesterolului se introduce n locaul special i apoi se programeaz aparatul pentru citirea concentraiei. La finalul analizei valorile LDLcolesterolului apar pe buletinul de analize. Factori de conversie: g/l 2,59 - mmol/l mmol/l38,66-mg/dl mg/l 0,0259 - mmol/l mmol/l0,3836g/l

Valori normale

Risc mediu

Risc crescut

LDL-Col <1 ,3 g/l

LDL-Col1,30-1,59g/l

LDL-Col > 1 .60 g/l

LDL-Col <1 30 mg/dl

LDL-Col 130-1 59 m g/dl

LDL-Col > 160 mg/dl

LDL-Col <3,37 mmol/l

LDL-Col 3,37-4,1 2 mmol/l

LDL-Col >1 ,14 mmol/l

Interpretare clinic: Pentru diagnostic, rezultatele dozrilor LDLcolesterolului trebuie s fie ntotdeauna confruntate cu datele de anamnez, rezultatele examenului clinic i examenele complementare. Alturi de variable parametrilor metabolismului lipidic (CT, LDL, TG, HDL) se mai poate determina i lipoproteina(A), implicat semnificativ n aterogenez, dar determinarea ei nu intr n practica curent, fiind foarte laborioas. Se poate determina n cercetare prin metodaELISA,cu valori medii de 41-51 mg% (Cantin). Lipoproteina a se aseaman structural cu plasminogenul, se depune n peretele arterial i determin scderea activitaii fibrinolitice n acea zon contribuind la extinderea ateromului.Excesul de lipoproteina (A) ar fi un factor Determinarea fibrinogenului independent de risc pentru evenimentele coronariene. Fibrinogenul plasmatic este considerat un factor de risc pentru ateroscleroz i poate fi determinat prin: coagulare, metoda clasic bazat pe transformarea fibrinogenului n fibrin, care se cuantific prin gavimetrie sau fotometrie, cu valoare normal de 200-400 mg/dl. Aceste tehnici sunt laborioase i sunt utilizate rar. Metoda Clauss se foloseste pe scar larg bazat pe masurarea timpului necesar formrii cheagului de fibrin, valorile normale sunt de 150-450 mg/dl.

 Metodele imunologice cu anticorpi policlonali. Se practic imunodifuzia

radial, imunonefelometria i tehnicile ELISA cu kituri de reactivi.Valori normale 600 200mg/dl.

Se recomand efectuarea a trei determinari la diferite intervale de timp (2-3

sptamni) si excluderea reaciilor de faz acut prin examen clinic i de laborator (VSH, proteina C reactiva).

Determinarea glicemiei Reprezint un test de rutin n cardiopatia ischemic, fiind cunoscut supramorbiditatea aterosclerotic din diabetul zaharat. Se poate determina enzimatic, cu hexochinoza i citit la un multianalizor

Cap.V. REZULTATE I DISCUII

Ateroscleroza este o interaciune dinamic ntre proprietaile structural i metabolice ale pereilor arteriali, componentele sanguine i forele hemodinamice ale circulaiei sanguine. Cu ocazia autopsiilor bolnavilor decedai s-a constat faptul ca ateroscleroza se ntlnete la toate populaiile, indiferent de factorii de mediu i nceputul primelor leziuni aterosclerotice areloc la grupele de vrst tinere, deseori chiar in copilarie. Prin urmare ateroscleroza este o epidemie (OMS) ce afecteaz deopotriva tineri, aduli i btrni, femei i brbai. Datorit localizarii ei cu predilecie la nivelul arterelor mari i mijlocii (coronare) duce la diverse complicaii, grave sau mai puin grave (angina, infarct, atac cerebral etc.). Fiind asimptomatic, n primele stadii, ateroscleroza este foarte greu de combtut pentru ca din moment ce se manifest, prin apariia diferitelor simptome, nu mai este cale de intoarcere. De aceea tratamentul medicamentos este de cele mai multe ori ineficace. n stadiile avansate, exist totui numeroase premize practice care impun o profilaxie primar eficace prin combaterea factorilor de risc, care conduce spre regresia sau cel puin staionarea evoluiei aterosclerozei.

Determinarea diverilor parametri lipidici constituie cea mai simpl modalitate de explorare a metabolismului lipidic n clinica i n special pentru depistarea subiecilor cu factori de risc pentru ateroscleroz. Se recomand astfel determinarea: colesterolului total(CT), trigliceride(TG) la care se adaug dozarile de HDL-colesterol, LDL- colesterol . Plecnd de la aceste considerente, am studiat variaia parametrilor biochimici (lipidici) la subieci cu hiperlipoteinemie de tip II B ( barbai i femei- 7 cazuri), ce au urmat tratament de specialitate, variaia parametrilor lipidici comparativ la barbai i femei cu hiperlipoproteinemie, angina i chiar infarct (boli aterosclerotice), la subieci cu diabet zaharat noninsulinic i la subieci cu hipertensiune arteriala. Cazurile studiate sunt luate n observaie i tratament la Spitalul De Urgente C.I. Parhon. Valorile parametrilor studiai au tost comparate cu valorile de la subieci considerai clinic normali, normolipidici fr boli cardiovasculare sau metabolice cu vrste cuprinse ntre 49 i 60 de ani, 10 cazuri brbai i femei. TABELUL I - sunt redate valorile parametrilor lipidici studiai la subiecii considerai clinic normali. Pe lang valorile CT, LDL-colesterolului, HDL- colesterolului i trigliceridelor sunt redate i valorileraporturilor CT/HDL i LDL/HDL considerate Indice de aterogenitate". CT/HDL -normal 3- 3,5, risc aterogen cnd este >5 LDL/HDL -risc aterogen cnd este >4 Se poate observa c valorile obinute se ncadreaza ntre limitele normale admise de OMS pe plan mondial i de I. Mincu pentru ara noastra. Prin urmare subieciiconsiderai sunt normolipidici, iar valorile parametrilor pot fi luate n calcul ca valori normale. TABELUL II.1 prezint valorile parametrilor lipidici la subieci cu hiperlipoproteinemie nainte de tratament. Se pentru ateroscleroza. pot observa valori foarte ridicate ale

raporturilor CT/ HDL i LDL / HDL, fa de normal, ceea ce reprezint un risc foarte ridicat

Majoritatea valorilor CT se ncadreaz ntre 240- 300 mg% ceea ce face pacienii ca s fie diagnosticai cu hiprercolesterolemie. Indicele aterogen (HDL) are valori n majoritatea cazurilor mai mari de 35 mg%, ceea ce reprezint pragul de suspiciune pentru ateroscleroza. Datorita valorilor ridicate ale indicilor aterogeni, pacienii au fost ncadrai n grupul celor ce sufer de boli aterosclerotice. Acestor pacieni li s-a aplicat traiament n funcie de fiecare caz n parte, iar dupa 3 luni s-au repetat analizele( tabel II. 2 ) i s-a observat (Fig. II.1.) c valorile parametrilor lipidici, n majoritatea cazurilor, au scazut semnificativ. Hiperlipoproteinemia reprezint unul dintre cei mai importanti factori de risc pentru ateroscleroza, iar combaterea ei duce la diminuarea anselor evolutie de a ateroscerozei incipiente, ce nu poate fi observat clinic. TABELUL III (1,2)este prezentat variaia parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni la subieci cu hiperlipoproteinemie,cu angina i preinfarct (boli aterosclerotice).Au fost selectati atat barbati cat si femei.Au varste cuprinse intre 58 si 76 ani si se poate observa ca riscul de ateroscleroza,in functie de indicii de aterogenitate, este mai mare la barbai comparativ cu femeile. Nivelul de triglyceride peste 170mg/dl si cel de cholesterol intre 200-300mg/dl prezinta un risc aterogen in functie de comportarea valorilor de HDLcolesterolului si de LDL- colesterolului . RISC BARBATI HDL-Col mg% LDL-Col mg% REDUS >55 <130 MEDIU 35-55 130-160 CRESCUT <35 >160 (dupa N.Olinic,1998) FEMEI HDL-Col mg% >65 45-65 <45

LDL-Col mg% <130 130-160 >160

n Fig. III.1. se poate observa ca valorile CT si TG se prezinta peste 250mg/dl in cazul subiectilor de sex masculin.Riscul aterogen se evaluiaza in functie de HDLcolesterolului si LDL- colesterolului i astfel se observa ca pacientii de sex masculin se ncadreaza n grupul celor cu risc mediu(sau puin peste mediu) de ateroscleroza. Se poate observa c femeile

prezint un risc mai sczut pentru ateroscleroz avnd valorile parmetrilor lipidici mai mici comparativ cu valorile subiectilor de sex masculin. Una din explicaii ar fie existena hormonilor estrogeni; femeile sunt protejate de acetia pe aproape tot parcursul vieii, exceptand perioada de dup menopauza cnd cantitatea de estrogeni ncepe s scad semnificativ. Aceti hormoni duc la cresterea HDLcolesterolului n timp ce hormonii androgeni diminuiaza cantitatea de HDLcolesterolului . TABELUL IVprezinta valorile parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni la 6 cazuri barbai i femei ce sufer de diabet zaharat.Valorile glicemiei sunt cuprinse ntre 170-280mg % fa de 80-118mg%. Se poate observa creterea semnificativ a trigliceridelor ceea ce sustine diagnosticul de diabet zaharat. La acesti bolnavii se nregistreaza o cretere a colesterolului(CT) precum i a LDL; au o importana deosebit n diagnosticarea aterosclerozei. Subiecii sunt ncadrati n categoria celor cu risc crescut de ateroscleroz. Riscul crescut este susinut i de valorile rapoartelor indicilor aterogeni. V.Moga accentuiaz faptul ca diabeticii prezint de trei ori mai frecvent organopatii aterosclerotice, comparativ cu nediabeticii. Astfel diabetul dubleaza mortalitatea cardiovasculara. Este o boala metabolica cronic cauzat de un deficit absolut sau relativ de insulin i este caracterizat prin perturbarea iniiala a metabolismului lipidic i protidic. La diabetici se constata cel mai adesea hipertriglicerimia - ca fiind cea mai constant tulburarea a metabolismului lipidic, ce are la baza relaia energetica care intereseaza oxidarea glucozei ct i a trigliceridelorlibere sau din tesut. TABELUL V prezint subieci cu hipertensiune arteriala -7 cazuri barbai i femei. Acestia prezinta valori ale hipertensiunii de 195/114 fa de 140/80mmHg normal, precum i o cretere accentuat a valorilor CT, TG, LDLcolesterolului i scderea valorilor HDLcolesterolului . Hipertensiunea arterial determin o cretere a stresului de forfecare asupra peretelui arterial; urmeaz lezarea endoteliului ce reprezint eveniment iniial n dezvoltarea aterosclerozei.

Cunoaterea nivelului presiunii arteriale este foarte important deoarece reprezint factorul predictiv major al riscului de accident vascular cerebral, de insuficien cardiac multiplicat cu 5 i de risc de coronopatie multiplicat cu 2.5. n cazul hipertensiunii apare hipoxia intramurala ce conduce la dezvoltarea radicalilor liberi de oxigen, ceea ce favorizeaz modificarea oxidativa a lipoproteinelor acumulate n spaiul subendotelial. Pentru fiecare cretere cu 10mmHg a presiunii riscul creste cu 30%.

Din Fig. V.1. se poate observa valori ridicate ale parametrilor lipidici, inclusiv a indicilor aterogeni, ceea ce face ca aceti subieci s fie ncadrai n categoria celor cu risc aterogenic crescut.

Tabel I Valori normale la subiecti clinic normali

Nr. Crt. 1. 2.

Nume

Vrst/Sex

CT mg%

TG mg%

HDL-Col () mg% 63 65

LDL-Col () mg% 112,4 145

LDL/HDL

CT/HDL

B.M. I.G.

59/F 60/F

200 236

123 139

1,78 2,23

3,17 3,68

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

O.I I.I. C.G. P.S. M.Gh. C.I. M.I. P.M.

59/F 57/F 49/F 49/B 58/B 52/B 60/B 58/B

235 219 213 198 139 252 212 238

117 100 120 134 118 99 110 118

59 59 60 61 59 59 56 58

154 142 129 111 156,4 173,2 133 157

2,61 2,4 2,1 1,81 2,65 2,93 2,37 2,7

3,9 3,7 3,5 3,2 4,05 4,27 3,78 4,1

300 250 200 150 100 50 0 Varsta CT TG HDL- LDLmg% mg% Col Col mg% mg%

B.M. I.G. O.J. I.I. C.G. P.S. M. Gh. C.I. M.I. P.M

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

LDL/HDL

CT/HDL

B.M. I.G. O.J. I.I. C.G. P.S. M. Gh. C.I. M.I. P.M

Tabel II. 1 Variaia parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni la subiecti cu hiperlipoproteinemie nainte de tratament

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Nume T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

Vrst/Sex 76/F 56/F 69/F 74/B 69/B 60/B 62/B

CT mg% 260 261 262 260 313 300 266

TG mg% 241 575 241 227 198 209 197

HDL-Col () mg% 39 29 30 42 49,9 48 38

LDL-Col () mg% 202,8 117 118 172,6 223,6 209 188,6

LDL/HDL 6,66 9 8,73 6,19 6,27 6,25 7

CT/HDL 5,2 4,03 3,92 4,1 4,48 4,35 4,96

Variaia parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni la subiecti cu hiperlipoproteinemie nainte de tratament

600 500 400 300 200 100 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 LDL/HDL CT/HDL

T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

Tabel II. 2. Variaia parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni, la subieci cu hiperlipopreteinemie dupa 3 luni de tratament

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Nume T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

Vrst/Sex 76/F 56/F 69/F 74/B 69/B 60/B 62/B

CT mg% 149 179 118 137 183 210 176

TG mg% 119 132 120 80 186 198 177

HDL-Col () mg% 45 43 40 41 48 36 37

LDL-Col () mg% 80 110 109 80 191 132 126

LDL/HDL 1,77 2,55 2,72 1,95 4,65 3,66 3,40

CT/HDL 3,31 4,16 2,95 3,34 5,89 5,83 4,75

Variaia parametrilor lipidici i a indicilor aterogeni, la subieci cu hiperlipopreteinemie dupa 3 luni de tratament

300 250 200 150 100 50 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

6 5 4 3 2 1 0 LDL/HDL CT/HDL T.L. C.C. A.C. N.A. P.A. C.D. E.S.

Fig. II.1.
CT mg% Valori normale nainte de tratament Dup tratament TG mg% HDL mg% LDL mg% CT/HDL LDL/HDL

200 260 149

123 241 119

63 39 45

112 202,8 80

1,7 6,66 1,77

3,7 5,2 3,31

300 250 200 150 100 50 0 CT TG Valori normale HDL LDL Dup tratament

nainte de tratament

7 6 5 4 3 2 1 0 CT/HDL Valori normale LDL/HDL nainte de tratament Dup tratament

Tabel III. 1. Valorile parametrilor lipidici la femei ce sufer de hiperlipoproteinemie, angina i preinfarct

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Nume T.L. U.C. I.M. C.D. M.I. M.M.

Vrst 76 64 58 50 73 58

CT mg% 260 310 235 227 204 268

TG mg% 251 187 262 124 250 257

HDL-Col () mg% 42 37 34 43 41 40

LDL-Col () mg% 109,8 236 148,6 158,2 100 78,6

LDL/HDL 2,59 6,37 4,37 3,67 2,43 1,91

CT/HDL 6,19 8,37 6,91 5,27 4,97 4,2

Valorile parametrilor lipidici la femei ce sufera de hiperlipoproteinemie, angina i preinfarct

350 300 250 200 150 100 50 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% T.L. U.C. I.M. P.D. M.I. M.M.

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 LDL/HDL CT/HDL T.L. U.C. I.M. P.D. M.I. M.M.

Tabel III. 2.

Valorilele parametrilor lipidici la brbai ce sufer de hiperlipoproteinemie, angin i preinfarct

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nume S.T. M.R. R.V. S.N. C.D. G.Ghe. Vrst/Sex 75 54 60 58 61 60 CT mg% 245 261 216 340 236 215 TG mg% 190 270 165 68 184 193 HDL-Col () mg% 42 36 44 31 36 37 LDL-Col () mg% 163 168 140 293 194 139 LDL/HDL 3,88 4,66 3,18 9,45 5,38 3,75 CT/HDL 5,83 7,25 4,9 10,96 6,55 5,81

Valorilele parametrilor lipidici la brbai ce sufer de hiperlipoproteinemie, angin i preinfarct

350 300 250 200 150 100 50 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% S.T. M.R. R.V. S.M. C.D. G.Ghe

12 10 8 6 4 2 0 LDL/HDL CT/HDL S.T. M.R. R.V. S.M. C.D. G.Ghe

Fig. III.1.

CT mg% Valori normale Valori la femei Valori la brbai

TG mg%

HDL mg%

LDL mg%

CT/HDL

LDL/HDL

200 227 245

123 124 197

63 43 43

112 158,2 162,7

1,7 3,67 3,67

3,7 5,27 5,69

250 200 150 100 50 0 CT TG Valori normale Valori la femei HDL Valori la brbai LDL

6 5 4 3 2 1 0 1st Qtr Valori norm ale Valori la fem ei 3rd Qtr Valori al brbai

Tabel IV.1. Valorile parametrilor lipidici la subieci cu diabet zaharat

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Nume C.R. I.R. G.S. V.D. M.C B.P.

Vrst/Sex 64/F 61/F 63/F 58/B 42/B 81/B

CT mg% 202 201 274 216 259 284

TG mg% 186 230 255 192 204 199

HDL-Col () mg% 43 36 45 37 36 44,2

LDL-Col () mg% 123,8 128 188 140 180 200

LDL/HDL 2,87 3,55 4,17 3,78 5 4,52

CT/HDL 4,69 5,58 6,08 5,83 7,19 6,42

Valorile parametrilor lipidici la subieci cu diabet zaharat

300 250 200 150 100 50 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% C.R. I.R. G.S. V.D. M.C. B.P.

8 7 6 5 4 3 2 1 0 LDL/HDL CT/HDL C.R. I.R. G.S. V.D. M.C. B.P.

Fig. IV.1

CT mg% Subieci normali Subieci cu diabet zaharat

TG mg%

HDL mg%

LDL mg%

CT/HDL

LDL/HDL

200 225

123 262

63 34

112 139

1,7 4,08

3,7 6,61

300 250 200 150 100 50 0 CT TG Subieci norm ali HDL Subieci cu diabet zaharat LDL

8 6 4 2 0 1st Qtr Subieci norm ali 3rd Qtr Subieci cu diabet zaharat

Tabel V Valorile parametrilor lipidici la subieci cu hipertensiune arterial

Nr. Crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Nume B.V. M.A. O.E. P.M. P.P. L.E. M.M.

Vrst/Sex 53/B 68/F 63/F 54/B 66/B 40/F 61/F

CT mg% 334 228 233 244 245 230 207

TG mg% 178 240 177 170 457 57 170

HDL-Col () mg% 65,3 48 60,8 50 35,5 94,8 49,8

LDL-Col () mg% 233 222 137 166 118 124 123

LDL/HDL 3,56 4,62 2,01 3,01 3,34 1,30 2,46

CT/HDL 5,11 4,75 3,83 4,88 6,94 2,42 4,15

Valorile parametrilor lipidici la subieci cu hipertensiune arterial

500 400 300 200 100 0 Varsta CT mg% TG mg% HDL-Col mg% LDL-Col mg% B.V. M.A. O.E. P.M. P.P. L.E. M.M.

7 6 5 4 3 2 1 0 LDL/HDL CT/HDL B.V. M.A. O.E. P.M. P.P. L.E. M.M.

Fig. V.1.
CT mg% Subieci TG mg% HDL mg% LDL mg% CT/HDL LDL/HDL

200

123

63

112

1,7

3,7

normali Subieci arterial

cu

260

251

43

166,8

3,87

6,04

hipertensiune

300 250 200 150 100 50 0 CT TG Subieci normali HDL Subieci cu hipertensiune arterial LDL

7 6 5 4 3 2 1 0 CT/HDL Subieci normali LDL/HDL Subieci cu hipertensiune arterial

Pe parcursul acestui capitol am prezentat variaiile parametrilor lipidici n funcie de unii factori de risc ai aterosclerozei: hiperlipoproteinemiile (anomalii ale metabolismului lipidic), hipertensiune arteriala, sex, diabet zaharat. Acesti factori nu sunt singurii implicai n ateroscleroz nsa sunt cei mai des ntalnii n clinica medicala.

S-a putut observa c riscul cardiovascular se refer la creterea colesterolului, trigliceridelor, LDL- colesterol. Particolele LDL oxidate favorizeaz formarea celulelor spumoase, care sunt citotoxine pentru endoteliu i inhib mobilitatea macrofagelor. Particolele de HDL sunt foarte importante deoarece au capacitatea de a fixa la suprafaa macrofagelor i de a mobiliza colesterolul intracelular, precum i efectul protector antioxidant exercitat fa de particolele LDL. Scderea lipoproteinelor cu densitate mic HDL confer un risc pentru ateroscleroz chiar dac colesterolul total nu este foarte crescut. Cresterea nivelului seric al HDL cu 1mg/dl scade riscul pentru cardiopatie ischemica cu 2%. Creterile trigliceridelor serice sunt correlate cu creterile nivelului de VLDL. n cazul unui consum mare de alcool precum i n obezitate nivelul trigliceridemiei serice este crescut, fiind un factor de risc semnificativ pentru ateroscleroz la vrste sub 50 ani. Raportul LDL/HDL 5 asociat cu creterea nivelului triglicerolemiei serice peste 200mg% este deosebit de aterogen. Determinarea HDL-colesterolului i LDL-colesterolului sunt considerate cel mai fidele i constante teste biochimice n faza leziunilor manifestate clinic ale aterosclerozei, deoarece ele reprezint un element stabil al sindromului biochimic, n timp ce colesterolul total i trigliceridele sunt elemente labile. Fraciile sunt utilizate la determinarea ,,indicilor aterogeni, care au valori ridicate - indicnd un risc crescut pentru ateroscleroza n majoritatea cazurilor studiate. S-au obtinut valori mai scazute ale, indicilor aterogeni la la subieci care au urmat taratament de specialitate, avnd prin urmare un risc mai sczut pentru ateroscleroz. Este de dorit obinerea unor valori ale parametrilor lipidici, ct mai apropiate de normal pentru toate cazurile. Pentru a evita riscul apariiei organopatiilor aterosclerotice se recomand valorile urmatoare: sub 200mg% pentru colesterol total, sub 130mg% pentru LDL, trigliceride <160mg% HDL>39mg% n cazul barbailor i >43mg% n cazul femeilor. Greutatea normala este considerate la un nivel de 25kg/m3.

De subliniat faptul ca valorile normale se pot mentine printr-o alimentatie rationala, prin evitarea fumatului ,scaderea stresului,cresterea exercitiului fizic ,in cazul in care subiectii nu sunt predispusi bolii pe linie ereditara.

CONCLUZII 1. Studierea aterosclerozei din punct de vedere biochimic, este important, deoarece apare la toate vrstele: de la sugari pana la batrani. Faptul ca n primele stadii este asimptomatica diagnosticarea ei se poate realiza doar prin determinarea valorilor parametrilor lipidici n laboratoarele de specialitate. 2. Acest studiu biochimic s-a realizat cu scopul de a analiza variaia parametrilor biochimici i a indicilor aterogeni n funcie de unii factori de risc: hiperlipoproteinemie de tip II B, diabetul zaharat, sexul masculin i hipertensiunea arterial. 3. Valorile indicilor lipidici de la subiecii considerai ara noastra de Mincu(1970) 4. Un rol deosebit de important pentru ateroscleroz l au rapoartele, crescut pentru ateroscleroz. 5. Subiecii cu hiperlipoproteinemie prezint valori crescute ale fraciilor LDLcolesterol, colesterolului total, trigliceride sczute n cazul HDL-colesterolului, precum i creteri seminificative ale ,,indicilor aterogeni, care-i ncadreaz n grupul celor cu risc aterogen. 6. Administrarea corect a tratamentului duce la o revenire a valorilor spre limite normale, evideniind creterea HDL-colesterolului, scderea ,,indicilor aterogeni i diminuarea riscului aterogen. 7. Subiecii cu diabet zaharat prezint o cretere semnificativ a colesterolului total, a trigliceridelor precum i a LDL-colesterolului asociat cu scderea HDL colesterolului; valorile ,,indicilor aterogeni subliniaz existent unui risc crescut. 8. Hipertensiunea arterial este un factor de risc important la valori mai mari de 140/90mmHg, ipotez sustinut de valorile ridicate ale parametrilor lipidici. indicilor aterogeni. Acestea au valori mai ridicate dect la subiecii normali, indicnd un risc clinic normali se ncadreaz, att n limitele admise pe plan mondial de OMS, ct i n cele admise pentru

9. Riscul pentru ateroscleroz este mai mare n cazul barbailor deoarece hormonii androgeni scad nivelul HDL-colesterolului n timp ce hormonii estrogeni duc la creterea lui; sexul masculin este un factor de risc pentru ateroscleroz . 10. Datorit faptului c ateroscleroza nu poate fi diagnosticat din timp, pentru prevenire este recomandat determinarea biochimic a parametrilor lipidici, iar n cazul unei suspiciuni se recomand, ca prim etap, combaterea factorilor de risc.

BIBLIOGRAFIE

1. Balt N., Cplna S., Orha I., 1977-Dinamica proceselor metabolice n ateroscleroz -Ed.Academica Roman,Bucureti , p.46, 53,54, 58, 60, 60-93, 132, 133, 136. 2. Bcanu Ghe.S., Anghelescu C., erban V., 1979 - Medicaia metabolic Ed.Medical, p.211 3. Bdescu M., Ciocoiu M., 2001 - Compendiu de fiziopatologie generalEd.Vasiliana Iai, p.100, 199-201, 207, 208 4. Bdescu M. - 2000 Fiziopatologie general. Ed. Cantes Editia a II-a Iai p. 2122, 374-378, 390-404 5. Blceanu-Stolnici C., 1998 - Geriatrie practic, Ed Medicina Almatea Bucureti, p.249, 250 6. Brousseanu Thierry, 2002-Metabolisme normal et pathologiquie des lipoproteines. Perspectiv therapeutiques(curs policopiat ECOLE dEte) 7. Colev-Luca V., 2000 - Fiziopatologie general vol.I, Ed.Univ.de Medicin i Farmacie, Iai, p. 343-347, 381-411 8. Cucuianu M., 1977 - Biochimie clinic, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, p.212 9. Cucuianu M.,I.Cranic,Luminita Pleca-Manea,1998-Biochimie clinica, Fundamentare fiziopatologic ,Ed.Dacia, Cluj-Napoca, p.22, 23, 64. 10. Domnioru L., 1993-Cardiologie practic, Ed.Porto-Franco, Galai, p.111-113 11. Filip M, 1988 - Curs de biochimie, Institutul de Medicin i Farmacie, Iai, p.202, 203, 207, 208 12. Filip M, Pduraru I.Sarament A., 1993 - ndrumar de lucrri practice de biochimie, Ed.Univ. de Medicin i Farmacie Iai, p.6-9, 138, 155

13. Hncu N., 1983 - Aterogeneza n practic medicala, ed Dacia, Cluj-Napoca, p 35-37, 51 14. Hncu N., Ciuparencu B., Duu Al., 1988 - Farmacoterapia aterosclerozei, Ed.Medical, Bucureti, p.29 15. Ilinescu I., 1993 - Tratat de clinic i patologie medical, Ed.Didactic i Pedagogic, Bucureti, p.319, 409 16. Ivnescu Alex., Sanda Ghe., 1963 - Ateroscleroza, ed.Medical, Bucureti 17. Kerekes M.,Feszt, - Ateroscleroza pe nelesul tuturor, Ed.Medical, Bucureti 1977, p.10, 18-21, 34, 35 18. Manfred Lurker - Zei i demoni - lexicon, Ed.Enciclopedic, Bucureti 1999 p.102 19. Mincu I., Hncu N., 1977 - Boli cornice degenerative Obezitatea, diabetul zaharat, colesterolul i ateroscleroza, Ed.Dacia, Cluj-Napoca, p.44 ,45, 47, 78-80, 216219 20. Mincu I., Hncu N., 1983 -Lipidologie clinic, Ed.Medical, Bucureti, p. 425-427 21. Mogo V.T., 1990 - Exerciiul fizic n combaterea aterosclerozei, Ed.SportTurism, Bucureti, p. 5, 27, 28, 29, 32, 37, 39, 58, 98-133 22. Mogo Ghe., 1983 - Cardiopatie ischemic, Ed.Sport-Turism, Bucureti, p.57, 64, 71 23. Nour Olinic, Zdrenghea D., 1998 - Cardiopatie ischemic, Ed Clusium, Bucureti, p. 20, 52-59, 268, 270, 274 24. Popescu A., Zamfirescu M., 1991 - Tratat de biochimie clinica, vol.II, Ed.Medical, Bucureti , p.85 25. Redacia Radu Paun -Tratat de medicin intern, Bolile cardiovasculare partea a III-a Ed. Medical ,Bucureti 1992. p.16-20, 24,25 26. Sajn M., 1999 - Curs de anatomie patologic, Ed.Cerna, Bucureti, p.184, 185

27. Velican C., Velican D., 1981 - Etiopatogenia aterosclerozei, Ed.Medical Bucureti 1981, p.18-29, 32 28. Vlaicu R., 39. www.Cardio.ro 30. www.atherosclerosis.ro Dudia C., 1978 - Diagnosticul bolilor cardiovasculare, Ed.Medical, Bucureti, p.83