BOALA HODGKIN (B.H.) I.

INTRODUCERE Boala Hodgkin este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate distinct n cadrul limfoamelor maligne) al crui diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic : prezena de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i variabil. BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz n majoritatea cazurilor pe cale limfatic, din aproape n aproape, ctre teritoriile ganglionare adiacente urmnd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist forme rare, generalizate de la debut. Extinderea bolii se poate face i pe cale hematogen (rar) precoce, ceea ce explic frecvena atingerilor splenice (15-30%) fr atingerea staiilor ganglionare intermediare. Pe aceast cale apar atingerile extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au evideniat invazie vascular) : medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive... Ele trebuie difereniate de atingerile viscerale datorate extensiei de la ganglionii de vecintate. Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu forme localizate. II. EPIDEMIOLOGIE Incidena bolii n Europa i America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori. Incidena a rmas constant n ultimii douzeci de ani, n timp ce mortalitatea pri boal Hodgkin a sczut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorit progreselor realizate n strategia terapeutic). Boala poate surveni la orice vrst dar prezint o distribuie predominant bimodal cu creterea frecvenei de la pubertate atingnd un maximum ctre 30 de ani, o nou cretere a frecvenei nregistrndu-se dup vrsta de 50 de ani. Boala predomin la brbai (2/1). Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine ca factor etiologic a unui factor genetic sau de mediu - virusul Epstein-Bar, dei studii recente au evideniat prezena genomului viral n celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii investigai. III. DIAGNOSTIC 1. Circumstante de diagnostic Adenopatii superficiale : prezente n 80% din cazuri ; n 70% din cazuri sunt cervicale (localizarea cea mai frecvent la debut), predominant supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii mediastinale i para-aortice, iar n 10% din cazuri axilare sau inghinale) ; sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm, nedureroase, neinflamatorii i necompresive, dei uneori pot crete rapid de volum asociind fenomene inflamatorii i compresive locale ; apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este sugestiv pentru BH. Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic (10%) : au aspect de opaciti policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior; uneori (mai ales n tipul cu scleroz nodular) apare ca mas ganglionar voluminoas definit printr-un raport ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6, de peste 0,33. uneori prezena de adenopatii hilare pulmonare, mai ales n formele cu mas voluminoas. Splenomegalie - splina poate fi implicat i fr mrirea sa de volum. Este implicat, mai ales, n cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile histologice cu celularitate mixt i cu depleie limfocitar.

 Hepatomegalie - implicarea hepatic precoce, este rar (5-6%), n aceleai contexte ca pentru splin . Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B): 0 febr prelungit, neregulat (38-39 C), fr focar infecios decelabil; diminuarea apetitului cu scdere n greutate peste 10% n ultimile 6 luni; transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne ; prurit generalizat cu semne de grataj. Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea strii generale, febr prelungit. Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecintate sau independent. Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic : predominan limfocitar : ganglionii cervicali superiori scleroz nodular : implicare supradiafragmatic i mediastinal celularitate mixt : toracic superior sau de ambele pri ale diafragmului depleie limfocitar : adenopatii abdominale i implicare extralimfatic. Prinderile ganglionare sunt predominante. Dintre acestea, cele supradiafragmatice sunt cele mai frecvente (70-80%) din care 60% mediastinale (antero-superioare). Atingerile subdiafragmatice sunt mai rare, din care splenice (30%), lombo-aortice (22%), iliaco-inghinale (5-10%). Atingerile viscerale sunt mai rare (sub 20%). Pot apare prin extindere prin contiguitate de la un ganglion de vecintate sau prin diseminare hematogen, la distan. Organele implicate sunt : plmnii, pleura, pericardul, mduva osoas, ficatul, oasele. 2. Examene biologice : Hemograma : anemie normocrom, normocitar de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu polinucleoz neutrofil, eventual eozinofilie, monocitoz i limfopenie; uneori trombocitoz moderat; rareori pancitopenie (prin invazie medular); excepional anemie i/sau trombocitopenie autoimune. Maduva osoasa : este adesea normal; poate fi invadat (de proliferatul patologic) n momentul diagnosticului n 15% din cazuri, i n 50% din cazurile aflate n std IV, invadarea fiind adesea fr manifestare n sngele periferic; invadarea este mai frecvent n cazurile cu mas tumoral mare i semne de evolutivitate, i se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame limfocitare cu sau fr celule Sternberg-Reed. Examene biologice : VSH accelerat, hiperfibrinogenemie; hipoalbuminemie cu creterea alfa-2 si gamaglobulinelor; hiperuricemie; diminuarea imunitii celulare : negativarea testelor cutanate. Examenul histopatologic : rmne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea n eviden a celulei Sternberg-Reed . examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund, ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.

examenul evideniaz celulele tumorale, deobicei puin numeroase (n jur de 5%), nconjurate de o populaie de celule netumorale i un grad de fibroz variabil ce creaz un fond reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiv i prognostic. Celula Sternberg-Reed reprezint celula indispensabil diagnosticului. Aspectul clasic este cel de celul gigantic cu citoplasm abundent, uor eozinofil, cu un nucleu bi- sau multilobat i nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit i sunt nconjurai de un halou clar dnd aspectul de ochi de bufni (mai ales n cazul nucleilor bilobai, n oglind). La analiza fenotipic se evideniaz : Ki-1/CD30 (pozitivitate n 90% din cazuri), CD40, i CD15 (pozitivitate n 80% din cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular se pot pune n eviden antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprim antigene specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celul B postgerminal transformat.

3. Clasificare histologica Dei punerea n eviden a celulelor neoplazice este esenial pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjurtor este important pentru ncadrarea n subtipul histologic i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasificri histologice la ora actual se utilizeaz cea a lui Rye modificat de OMS n 1998 . Aceast ultim clasificare a rmas valabil dar tendina actual este de a considera c exist dou tipuri de leziuni : unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau adevrata boal Hodgkin ce regrupeaz ultimile trei subtipuri ; i formele cu predominan limfocitar care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .
Forma scleronodular - reprezint 60-70% din totalul cazurilor i mai frecvent la sexul

feminin. Se caracterizeaz prin prezena de celule tumorale puin numeroase inconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase celule lacunare i o fibroz care delimiteaz noduli celulari. Forma cu celularitate mixt - reprezint 20-30% din cazuri, fiind a doua form ca frecven. n aceast form, celulele SR uor de recunoscut sunt nconjurate de o bogat populaie celular reacional format din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide. Forma cu depleie limfocitar - denumit i forma bogat n celule tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezint 0,8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la pacienii mai vrstnici, i cu predominan masculin. Este considerat ca cea mai agresiv form i este adesea n stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari. Diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Forma bogat n limfocite - Este o form destul de rar, sub 3-5% din cazuri, definit prin prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular netumoral constituit aproape exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele i plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice : una nodular i una difuz. Forma nodular sau paragranulomul Poppema-Lennert se prezint ca noduli constituii n principal de limfocite B cu cteva celule atipice cu nucleu lobat (celule tip floricele de porumb) de tip limfo-histiocitar . Aceste celule exprim antigene B (CD19, CD20, CD75) i antigenul EMA. Nu exprim CD15, CD30, dar exprim CD45, antigenul comun al leucocitelor. Celulele atipice sunt nconjurate de o coroan de celule T i NK. Celulele SR tipice lipsesc. n prezent exist tendina de a considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate. Variantele difuze (1-3%) pot fi probabil ncadrate parte n BH clasic , bogat n limfocite, parte n limfoame B bogate n celule T . III. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie relizat ct mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic

Cuprinde : Anamnez - informaiile necesare : vrst, sex, prezena sau absena semnelor B, de evolutivitate clinic (scdere n geutate cu peste 10% n ultimile 6 luni, febr peste 38 0 C fr focar infecios, transpiraii nocturne abundente), prezena unui prurit inexplicabil, dureri adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive sau alte maligniti, antecedente familiale ; Examen clinic pentru bilanul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si organomegaliilor accesibile ; Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer. Bilanul adenopatiilor profunde supradiafragmatice : - Rx toracic (inciden fa i profil), tomografie simpl sau computerizat. Bilanul adenopatiilor profunde subdiafragmatice : - limfografie pedioas bilateral (examen de referin) cu fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas - tinde s fie nlocuit de tehnicile noi scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni; - tomografie computerizat - mai fiabil pentru grupele ganglionare din abdomenul superior; - echografia abdominal - prezint un interes limitat; Bilan medular - mielogram si biopsie medular pentru aprecierea implicrii medulare. Biopsia medular este de preferat. Se recomand n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat. Bilanul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv, LDH i Beta2-microglobulina (marker-i indireci ai masei tumorale), funcia hepatic (TGO, TGP, ALP, GGT, bilirubina) i renal (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza proteinelor serice. Bilanul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C Eventual : fibroscopie bronic ( la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie. In centrele dotate, se recomand o CT cu Gallium ( 67Ga) la debut i la sfritul tratamentului, aceast metod permind diferenierea ntre un esut tumoral activ sau o fibroz rezidual. Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaz ca trasor fluorodeoxiglucoza marcat cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz n situs-urile cu consum crescut de glucoz. Fa de scintigrafia cu gallium, aceast tehnic posed o rezoluie spaial superioar, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie pre-terapeutic i n supraveghere. Are o fiabilitate superioar n diferenierea leziunilor ndoielnice. Este o tehnic recent care necesit evaluare protocolar dar exist tendina de a o utiliza in evaluarea rspunsului terapeutic intermediar pentru evaluarea strategiei terapeutice ulterioare. n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomoclinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswold, s se sduc ultimile modificri (Tabelul I).

Tabelul II CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS

Stadiul I :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Stadiul II : Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (atunci cnd ganglionii hilari sunt implicai bilateral, este stadiul II); implicarea local, prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...) Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu ganglionar III S) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE); III1 : cu atingere abdominal superioar : splin, ganglioni hilari hepatici, celiaci, portali ; III2 : cu atingere abdominal inferioar : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici Stadiul IV : Invadarea a unui sau mai multo organe sau esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la un ganglion de vecintate) cu sau fr prindere ganglionar. Fiecare stadiu se subdivide n : A/B : absen/prezen scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne; a/b : absen/prezen semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>) Notaia E : marcheaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate. X : marcheaz o mas tumoral mare (lrgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic, sau o mas tumoral cu diametrul maxim peste 10 cm. CS : Stadiu clinic (Clinical stage) PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup laparotomie)
*

pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept i stng, axilare drept i stng, mediastinale. IV. PROGNOSTIC Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor se poate aprecia ansa de obinerea rspunsului terapeutic, de meninere a acestuia, riscul de recdere i, n consecin se poate modula protocolul terapeutic. ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate ( stadiile I i II) i cele avansate (stadiile II i IV). Principalii factori de prognostic luai n calcul depind de forma localizat sau extins a bolii. Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu semnificaie statistic) sunt : - varsta pacienilor peste 50 ani - numrul de arii ganglionare implicate 3 - implicare extralimfatic present - VSH > 50 mm/1h - masa tumorala mare prezena - semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau mediastin/torace < 0,33) n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n :

a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II fr factori de risc b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de risc : Pentru formele extinse (stadiile III i IV) parametrii cu valoare prognostica independent, demonstrat sunt : - Albumina < 4.0 g/dL. - Hemoglobina < 10.5 g/dL. - Sexul masculin. - Vrsta 45 ani. - Stadiul IV. - Leucocitoz (GA 15.000/mm3). - Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 n valoare absolut sau procentul de limfocite < 8% din numrul de leucocite) Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnificaie statistica determinat prin studii clinice i analize statistice uni i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic internaional (IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de indice, pacienii cu forme extinse (avansate) se mpart : a. Pacieni cu form extins cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu o supravieuire fr progresie la 5 ani de 60-80% b. Pacieni cu form extins cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o supravieuire fr progresie la 5 ani de 42-51% (n contextual tratamentului de prim linie utilizat n mod curent V. TRATAMENT Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60 i 70 cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel nct, n prezent, aproximativ 70 - 80% dintre pacieni pot fi vindecai. Important este faptul c pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice. n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de reinut noiunile de volum tumoral i doza terapeutic optim, de administrat, ca i faptul c rezistena primar a celulelor tumorale reprezint un handicap major pentru toate asocierile citotoxice. A. Modalitati Radioterapia : - se pot utiliza mai multe modaliti de administrare : - iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields) ; - iradiere extins (extended fields) prin cuprinderea n acelai cmp a ariilor ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii) ; - iradiere supradiafragmatic - n manta ; - iradiere subdiafragmatic - n Y inversat +/- aria splenic ; - iradiere ganglionar subtotal sau total. - se utilizeaz doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze fracionate de 2 Grey n cinci edine sptmnale. - reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive. - poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s-o foloseasc n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist tendina de a-i restrnge indicaiile. Chimioterapia : - sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combinaii ntre acestea (vezi Tabel II); Tabel II

CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII HODGKIN CURA MEDICAMENTE ADMINISTRARE Mecloretina 6 mg/m2 i.v. zi 1,8 2 MOPP Vincristina 1,4 mg/m i.v. zi 1,8 Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-14 Prednison 40 mg/m2 p.o. zi 1-14 2 Ciclofosfamida 650 mg/m i.v. zi 1,8 2 COPP Vincristina 1,4 mg/m i.v. zi 1,8 Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-14 Prednison 40 mg/m2 p.o. zi 1-14 2 Doxorubicin 25 mg/m i.v. zi 1,15 ABVD Bleomicin 10 mg i.v. zi 1,15 Vinblastin 6 mg/m2 i.v. zi 1,15 Dacarbazin 375 mg/m2 i.v. zi 1,15 2 Mecloretina 6 mg/m i.v. zi 1,8 2 Vincristina 1,4 mg/m i.v. zi 1,8 MOPP/ABV (hibrid) Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-7 Prednison 40 mg/m2 p.o. zi 1-14 2 Doxorubicin 35 mg/m i.v. zi 8 Bleomicin 10 mg i.v. zi 8 Vinblastin 6 mg/m2 i.v. zi 8 * Fiecare ciclu dureaz 28 zile MOPP reprezint prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apariia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic. Se pare c ABVD are o eficacitate cel puin similar, este mai bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de attea ori ct este necesar pentru a obine remisiunea complet, plus nc dou cure de consolidare, reprezint tratamentul standard ("gold standard") al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.

- datorit asocierii a apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceeai cur, protocolul hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat. - cure de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt ct i la distan.

Tratamentul combinat (Tabelul III) Tabel III INDICATII ALE TERAPIEI COMBINATE RADIOTERAPIE + CHIMIOTERAPIE Stadiile precoce n cazurile n care radioterapia nu poate sau nu ar trebui administrat n doza optim tumoricid sau pe cmpurile corespunztoare. Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate Dac, potrivit datelor din literatur, radioterapia singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata de supravieuire fr recderi, la mai puin din 50% dintre pacieni. Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas).

Stadiile avansate Dac boala este limitat la teritorii ganglionare Dac la debut, se prezint cu mas tumoral voluminoas Dac dup chimiotrapie, exist mas tumoral rezidual Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior

Observaia c eecul unei radioterapii optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se poate datora existenei unor focare oculte situate nafara cmpurilor de iradiere, i c efectul citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare, mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare. B. Evaluarea post-terapeutica : Se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final) pentru evaluarea rspunsului terapeutic i const n evaluarea tuturor teritoriilor implicate iniial. Rspunsul terapeutic se apreciaz astfel : Remisiune complet : dispariia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii iniiale examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul medular normal Remisiune complet incert : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut Remisiune parial: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere peste 50%/status medular irrelevant sau examen clinic reducerea dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu peste 50%/status medular irelevant. Eec terapeutic : boala stabil/progresia bolii/rcadere Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, deobicei, la jumtatea intervalului terapeutic global, stabilit iniial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic. n cazul obineii unui rspuns complet sau cel puin parial peste 50%, se continu schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament). C. Strategia terapeutica (Tabelul V) : Alegerea se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de prognostic. 1 Forme localizate : Stadiul I si II: a. n formele localizate cu prognostic favorabil (I, II fr factori de risc ) tratamentul "clasic " l-a reprezentat radioterapia - iradiere ganglionar subtotal (40-44 Gy pe ariile implicate i 35 Gy pe restul). Aceast schem terapeutic a antrenat un rspuns favorabil n 85 -90% din cazuri, cu o supravieuire fr recderi, la 10 ani de 70-80%. Totui, mortalitatea tardiv prin tumori solide, precum cancerul de sn, cel pulmonar sau gastro-intestinal sau prin afectare cardiovascular a determinat reorientarea opiunilor terapeutice. Tendina actual este de a reduce volumul i doza de iradiere asociind chimioterapia sau utilizarea exclusiv a chimioterapiei. n ansamblu, atitudinea terapeutic recomandat la ora actual este de : ABVD x 4-6 cicluri ABVD x 2 cicluri + iradiere limitat (20 Gy sau 30 Gy)

b. n formele localizate cu prognostic nefavorabil (I, II cu factori de risc) din punct de vedere istoric terapia clasic era reprezentat de radioterapie. Rata recderilor la 5 ani dup radioterapie n monoterapie a fost evaluat la 30% ceea ce a orientat rapid i indiscutabil spre o terapie combinat. S-au realizat numeroase studii terapeutice analiznd diferite combinaii. n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este : ABVD x 4-6 cicluri ABVD x 4 cicluri + iradiere limitat (30 Gy +/ - 6 Gy pe leziunile reziduale) c. n formele cu tumor mediastinal mare sau cu extensie extraganglionar , se ncepe cu 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea n manta cu doze de 40-44 Gy. Mai nou, sunt n studiu asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu radioterapie me masa tumoral voluminoas sau 6 cure ABVD asociate cu radioterapie. d. n formele localizate de BH forma cu predominan limfocitara, tipul nodular se recomand iradiere limitat pe zonele afectate. e. n formele localizate laterocervical sau epitrohlear se recomand iradiere limitat. f. n formele mediastinale unice se recomand iradiere n manta. Tabel IV NOI REGIMURI TERAPEUTICE Medicamente Administrare 2 Doxorubicina 25 mg/m i.v. zi 1,15,29,43,57,71 Vinblastina 6 mg/m2 i.v. zi 1,15,29,43,57,71 Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. zi 1, 29, 57 Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 8,22,36,50,64,78 Bleomicina 5 mg/m2 i.v. zi 8,22,36,50,64,78 Etoposid 60 mg/m2 i.v. zi 15,43,71 Prednison 40 mg/m2 p.o zi 1-72 Bleomicin 10 mg/m2 i.v. zi 8 Etoposid 100 mg/m2 i.v. zi 1-3 2 Doxorubicin 25 mg/m i.v. zi 1 Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. zi 1 Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 8 2 Procarbazina 100 mg/m p.o. zi 1-7 Prednison 40 mg/m2 p.o zi 1-14 2 Bleomicin 10 mg/m i.v. zi 8 2 Etoposid 200 mg/m i.v. zi 1-3 Doxorubicin 35 mg/m2 i.v. zi 1 Ciclofosfamida 1200 mg/m2 i.v. zi 1 2 Vincristina 1,4 mg/m i.v. zi 8 Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-7 Prednison 40 mg/m2 p.o zi 1-14

Protocol Stanford V

Interval

BEACOPP

3 spt

BEACOPP (intensificat)

3 spt

Formele extinse (avansate stadiile III i IV) : a. In formele extinse cu prognostic favorabil (stadiile III-IV cu 0-3 factori de risc din IPI) se indic utilizarea polichimioterapiei. Dup apariia chimioterapiei de tip MOPP, aceasta a

fost utilizat muli ani n terapia formelor avansate de boal Hodgkin. Aceasta a antrenat remisiuni persistente la peste 50% dintre pacieni. Ulterior au aprut curele de tip ABVD care au avut tendina de a nlocui cele de tip MOPP. Pentru a asocia mai multe citostatice n scopul potenrii efectului anti-tumoral s-au testat cure hibrid MOPP/ABV sau administrrile alternative MOPP/ABVD (vezi tabelul). Au fost realizate studii comparative ntre aceste asocieri. Aceste studii au dus la concluzia - curele de tip ABVD rmn la ora actual standardul terapeutic, etalonul fa de care se vor compara noile scheme terapeutice. Asocierea radioterapiei de consolidare post-chimioterapie nu a adus nici un avantaj n supravieuire. Cauza ar fi numrul mai mare de neoplazii secundare i prognosticul mai rezervat al acestor pacieni dup recdere. n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este : ABVD x 6-8 cicluri ABVD x 6-8 cicluri + iradiere limitat (30 Gy +/ - 6 Gy n caz de leziuni voluminoase) b. n formele extinse cu prognostic nefavorabil (stadii III i IV cu 4-7 factori de risc din IPI) ca i n precedentele este indicat polichimioterapia. Iniial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate din punct de vedere istoric de ABVD, iar ulterior, n ncercarea de a potena efectul terapeutic s-au utilizat culele alternative MOPP/ABVD i curele hibrid MOPP/ABV. n acelai scop, de aobine un procent mai mare de remisiuni durabile au fost create cure mai intensive de tip BEACOP, BEACOPP intensificat i Stanford V. Asocierea radioterapiei n aceste forme ramne controversat.. Iradierea poate fi util la pacienii cu rspuns parial la chimioterapie. Se pot administra 20 Gy pe teritoriile implicate iniial. Rmne controversat oportunitatea utilizrii, la aceti pacieni, a intensificrii precoce i autogrefa de celule sue hematopoietice. Aceast atitudine pare mai indicat n caz de recdere. n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este : ABVD x 6-8 cicluri +/- iradiere limitat (30 Gy +/ - 6 Gy n caz de leziuni voluminoase) BEACOPP x 6-8 cure BEACOPP intensificat x 6-8 cure Ca atitudine practica : de principiu se administreaz 4-6 cure (ABVD), sau 4 cure (BEACOPP, BEACOPP intensificat) i de apreciaz rspunsul terapeutic: - n caz de remisiune complet sau remisiune complet incert se pot administra nc dou patru cure, se poate sista tratamentul sau se practic o iradiere a teritoriilor atinse iniial. - n caz de remisiune parial cu reducerea masei tumorale peste 50% se practic iradiere maselor reziduale, iar n caz de reevoluie se consider eec. - n caz de rspuns terapetic sub 50% se consider eec i se va face tratamentul corespunztor (vede infra). Radioterapia va utiliza doze reduse de 15-25 Gy doar n caz de remisiune complet, n caz de mas tumoral iniial voluminoas (> 10 cm) se folosesc doze de 36 Gy, iar pentru iradierea maselor reziduale 36-40 Gy. Tabel V STRATEGII TERAPEUTICE TRATAMENTUL

STADIUL

10

Stadiile localizate (I - II) prognostic bun prognostic nefavorabil T mediastinal mare

4 - 6 cure ABVD 2 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY) 4 - 6 cure ABVD 4 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY) 6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala voluminoasa 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy - 6-8 cure ABVD - 6-8 cure ABVD + iradiere limitat n caz de tumor voluminoas - 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields - 6-8 cure BEACOPP - 6-8 cure BEACOPP intensificat - iradiere exclusiv - chimioterapie clasic + iradiere - chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref - chimioterapie intensiv cu dubl autogref - allogref

Stadiile extinse (III-IV) cu prognostic favorabil

cu prognostic nefavorabil

Cazuri rezistente sau recderi recderi ggl localizate tardive

recdere defavorabil recdere f defavorabil

La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a rspunsului terapeutic : Rspuns complet/rspuns complet incert supraveghere Rspuns parial supraveghere i reluare tratament n caz de reevoluie/restadializare i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate Eec terapeutic rebiopsiere, restadializare i terapie de a doua linie (vezi cazuri rezistente sau reevoluate) D. Supravegherea post-terapeutica a pacientilor responsivi Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior dat fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice tardive. Pacienii vor fi urmrii pe o perioad de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale. Investigaiile de efectuat : - hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice - trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale - TSH - semestrial n caz de redioterapie cervicala - Radiografie toracic (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual - Echografia abdominal (CT de preferat) - trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale - Mamogrefie de iniiat la 5-10 ani dup radioterapie supradiafragmatic i se realizeaz anual - Consult cardiovascular, pneumoftiziologic - Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai - Vaccinare antigripala anual la cei tratai cu bleomicin i/sau raditerapie toracica.

11

D. Tratamentul formelor rezistente si a recaderilor : Dup tratamentul curativ iniial se nregistreaz 5% cazuri rezistente printre stadiile I i II, i 10-20% cazuri printre formele diseminate (III i IV). n plus 25-40% din cei care au rspuns vor reevolua n urmtorii 10 ani, din care 80-90% n primii 2-4 ani dup terminarea tratamentului. Adevratele recderi (acelea n teritoriul tatat) reprezint 90% din recderi, i sunt rare n condiiile unei radioterapii optime, dar sunt frecvente n formele avansate, tratate chimioterapic. Primele localizri ale recderilor corespund ariilor cu tumor voluminoas, iniial. Recderile marginale sau n alte situs-uri sunt mai rare (10%). n caz de recdere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea recderii i excuderea altei proliferri), restadializare i, eventual, examen citogenetic. n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ : vrsta peste 40 ani, prezena simptomelor B, prezena de atingeri viscerale, precocitatea recderii (sub 1 an). Rezistena primar la tratament este situaia cea mai defavorabil. Atitudinea terapeutic recomandabil n caz de recderi i rezisten terapeutica este : cnd recderea este strict ganglionar, cervical sau axilar, survenind tardiv ntr-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv, dar cu rezultate mediocre. cnd tratamentul iniial a fost radioterapia exclusiv se va apela la chimioterapie clasic (minimum 6 cure, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc dou cure) +/- iradierea ariilor implicate ; dac tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata primului rspuns : n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acelai protocol terapeutic ca i prima dat. n caz de remisiuni sub un an sau rezistene terapeutice primare se utilizeaz cure mai agresive fr rezisten ncruciat (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamid n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref de celule sue medulare sau periferice. Compararea celor dou metode a artat superioritatea grefei n materie de supravieuire fr recdere, la 72 luni (75% vs 45% i 55% vs 34%). Totui, rspunsul depinde de status-ul pacientului (rezisten primar -15-30%, recdere sub 1 an - 30-50%, recdere peste un an - 50-80%). Problema rmne n studiu. E. Autogrefa de celule suse hematopoietice Autogrefa de celule sue periferice sau medulare apare la ora actual ca standard terapeutic pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau care sunt rezisteni la tratamentul de prim linie. Aproximativ 50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi vindecai pein acest abord terapeutic. Autogrefa a fost adoptat de tot mai multe centre i datorit reducereii mortalitii legate de gref la sub 5%. Autogrefa de celule sue hematopoietice, n condiiile ameliorrii toxicitii terapiei, asigur o supravieuire superioar terapiilor agresive fr autogref i evit acumulrile toxicitii multiplelor chimioterapii. Autogrefa rmne o obiune terapeutic util n cazul pacienilor cu forme refractare de boal de la prima linie terapeutic. Acetia pstreaz nc un procentaj de 20-30% curabilitate. Prognosticul este mai bun la pacienii care rspund la a doua linie terapeutic. n general se utilizeaz cure MINE ca terapie de a doua linie i autogrefa cu regim de condiionare de tip BEAM

12

F. Allogrefa de celule stem hematopoietice Allogrefa de celule sue hematopoietice nu aparine strategiei terapeutice standard n boala Hodgkin. Este nc experimental. Reacia gref contra gazd depete beneficiile unei reacii gref contra boal. Toxicitate i mortalitatea legat de gref sunt ridicate. O comparaie retrospectiv a supravieuirii, la 48 luni, la pacienii cu allogref fa de cei cu autogref este net defavorabil (24% fa de 60%). n plus se asociaz alte dou aspecte limitative, vrsta pacienilor i existena unui donator. n momentul de fa se afl n studiu realizarea de allogrefe utiliznd cure de condiionare mai puin agresive, nonmieloablative care s reduc toxicitatea i mortalitatea prin gref. G. Complicatii imediate ale tratamentului Dacarbazina i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP. Vincristina provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni. Incidena scade la 15-20% cu Vinblastina. Alte complicaii : alopecia, mucite moderate, hiperpigmentri. n cazul iradierilor pot apare : mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului, reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta poate apare semnul Lhermitte - senzaie de oc electric la flectarea gtului. Tabel VI COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKIN Complicaii potenial fatale Leucemii acute Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive Tumori solide Septicemii severe Complicaii severe Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS Neuropatii severe, pareze intestinale Infecii oportuniste Anomalii de cretere la copii i adolesceni Tulburri ale funciei de reproducere Tulburri psihologice Complicaii minore Hipotiroidism chimic sau clinic Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total Dup Bonadonna i col. H. Complicatii tardive ale tratamentului Pacienii vindecai de o boal Hodgkin prezint un risc crescut pentru complicaii tardive, datorate toxicitii terapeutice (radice i chimice) care greveaz prognosticul la distan a acestor pacieni. Complicaiile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a evideniat faptul c peste 30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice. Urmrirea pacienlor pe termen lung de la obinerea primului rspuns terapeutic a evideniat faptul c n primii 10 ani principala cauz de deces o reprezint boala de baz, n timp ce,

13

ulteroor cauzele sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare. Complicaii netumorale Infeciile : se datoreaz depresiei imunitare. Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii, infecii cutanate, meningite. Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona). O atenie deosebit la pacienii splenectomizai (diagnostic i terapeutic) n cazul crora trebuie s se apeleze la vaccinare anti- pneumococica, meningococic i haemophyllus. Tiroidiene : hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic. Necesit uneori tratament substitutiv. Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute i cronice, leziuni miocardice sau coronare) i chimioterapiei, n special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) cnd depesc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian sau constrictiv. Majoritatea survin dup iradiere n manta datorit prinderii n cmp a arterelor coronare i esutului miocardic. Introducerea proteciei subcarinare nu pare s fi ameliorat situaia. Riscul apariiei acestor complicaii depinde de vrsta la diagnostic. Riscul celor tratai nainte de 21 ani este de 14 ori cel din populaie, riscul relativ scznd cu tranele de vrst de 20-30 ani i 30-40 ani la de 7 i respective 5 ori fa de riscul populional. Pulmonare : fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta (pneumonit radic, uneori sever), cu att mai mult la cei la care se asociaz chimioterapia, n special Bleomicina (fibroz pulmonar). Digestive : se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii. Oboseala cronic - survine mai ales la cei cu chimioterapie i poate dura 6 12 luni de la terminarea tratamentului. Funcia reproductiv : depind de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu aplazia celulelor germinale la brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei. La copil i adolescent ansa de prezervare a funciei reproductive este mai mare la fete. n acest context se recomand prelevarea i conservarea de sperm la cei ce doresc ulterior copii, i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin. Nu exist dovezi n favoarea creterii anomaliilor congenitale la descendenii acestor pacieni. Complicaii tumorale : Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ pentru aceste complicaii este de 1%, n timp ce incidena lor variaz ntre 1 i 6,3% dup o evoluie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie +/- iradiere. El depinde de natura chimioterapiei, numrul de cure, doza total, numrul de ageni alkilani. Riscul cel mai mare este la cei tratai cu ageni alkilani (curele de tip MOPP) i inhibitori de topoizomeraz. Timpul de laten pn la apariia leucemiei este mai scurt dup inhibitorii de topoizomeraz (2-3 ani) fa de ageni alkilani (3-8 ani). Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de apariie a cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunarea la laparotomia i splenectomia sistematic. Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominan limfocitar. Tumori solide : a fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide la pacienii tratai mai ales cu radioterapie sau terapie combinat. Aproape din tumori apar n teritoriul iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase,

14

gastrice, esofagiene, uter i col uterin, cap gt. Riscul relativ de apariie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani i 22% la 25 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai frecvent dup chimioterapie (fr radioterapie), riscul fiind suplimentat de fumat. Cancerul de sn survine mai frecvent dup radioterapie sau tratamentul combinat (mai redus). Riscul este superior la pacientele iradiate nainte de 30 ani. Riscul relativ de apariie a cancerului crete n timp ajungnd la 30 ani ntre 10 i 30% n funcie de vrsta primului tratament. Instalarea menopauzei nainte de vrsta de 35 ani (n special datorit terapiei combinate) pare a reduce riscul Toate aceste complicaii tumorale i netumorale sunt astzi responsabile de un procent important de mortalitate la pacienii cu BH. De aceea majoritatea specialitilor depun eforturi pentru gsirea terapiei optime care asigure un procent mare de vindecri cu reducerea riscului complicaiilor. I. Tratamentul unor complicaii ale bolii Complicaiile bolii Hodgkin apar ca rezultat a dou mecanisme : deficitul calitativ i cantitativ al celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funciei acestora. - Sindrom de obstrucie al venei cave superioare : n formele localizate sunt indicate tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau MOPP-ABVD urmate de iradiere n manta sau iradiere subtotal, iar n cazurile avansate chimioterapie sistemic cu iradiere local. - Pleurezie - survenit prin obstrucie limfatic mediastinal sau prin infiltrate pleuropulmonar : n primul caz se indic o iradiere mediastinal; n al doile este recomandat chimioterapie (ABVD sau MOPP-ABVD). La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului i injecii repetate a 30-60 U Bleomicin. - Compresiune medular : n urgen se recomand o laminectomie decompresiv urmat n 1-3 zile de iradiere local (30-40 Gy/4 spt) i corticoizi. n formele diagnosticate precoce i cu progresie lent se recomand chimioterapie i iradiere local, demarate imediat. - Infecii ; n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat. - Hiperuricemia : Allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare. - Simptome sistemice : indometacina 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril. - Anemia hemolitic : chimioterapia sau mcar Prednison 50-100 mg/zi. Splenectomia este indicat la cei cu hipersplenism.

15