-Transplant si rejetul grefei - Reactia grefa contra gazda (graftversus-host disease = GVHD) - Imunosupresie - Imunomodulatori

INFLAMATIA
- Raspuns nespecific - Reactie vasculoconjunctiva la patrunderea unui corp strain in organism - sufixul ita meningita, faringita, hepatita - 4 semne: - tumor tumefiere, crestere in volum, (vasodilatatie, exsudarea plasmei) - calor caldura (activitatea PMN, aflux de sange) - rubor roseata, eritem (vasodilatatie) - dolor durere kinine iritarea filete nervoase Mecanism factori vasoactivi (sistemul kalicrein-kinine vasodilatatie incetinirea curent sanguin acumulare de factori chemotactici, favorizare marginatia si diapedeza PMN, exsudarea plasmei coagulare fibrinogen sub actiunea tromboplastinei tisulare (tesut lezat) fibrina (bariera) + PMN puroi liza PMN eliberare acid lactic, mieloperoxidaza, lizozim, lactoferina, PMN distruse si microbi fagocitati de macrofage la nivel general raspuns de faza acuta febra

Istoric
Perioada stiintifica a transplantului incepe cu Alexis Carrel. 1902, Carrel - grefe de rinichi la animale. 1906, grefa de plamani la pisica si a facut primul transplant de inima la caine, legand inima de vasele regiunii cervicale. Animalul a trait 21 de ore. 1956, primul succes al grefei de rinichi intre gemeni univitelini 1967, Christian Barnard a realizat primul transplant de cord la om.

Grefa = tesutul implantat in organismul strain grecescul grafion = un instrument de scriere prin gravura = altoi (la plante). Transplant = a transfera, a muta. Respingerea grefei este rezultatul activarii mecanismelor imunitare, datorita diferentelor antigenice intre moleculele CMH I si II ale donorului si receptorului. 1.Raspunsul imun fata de tesutul grefat este mediat in primul rand de limfocitele T. Limfocitele T stimulate de antigenele CMH sintetizeaza interferon gamma, activator al macrofagelor din focarul conflictului. Macrofagele devin citotoxice fata de tesutul grefat. Tot macrofagele secreta IL-1, care produce febra ce insoteste reactia de respingere a grefei. -Limfocitele patrunse in tesutul grefat sunt pasagere. Ele parasesc grefa, trec in limfa si ajung in ganglioni, unde incepe proliferarea, elibereaza citochine, care activeaza limfocitele ganglionare. Acestea devin limfocite efectoare.

Anticorpii au rol secundar in reactia de respingere a grefelor de tesuturi si organe

Ac au rol foarte important in respingerea grefei, doar in situatiile in care, anticorpii anti-CMH preexista la un titru crescut in momentul transplantarii. Ex. sarcinile multiple, transfuzii repetate, o grefa anterioara. Grefa este respinsa imediat. Anticorpii au rol important in respingerea grefelor cu incompatibilitate grava intre donor si receptor: fixeaza complementul citoliza. , au rol de opsonine = sensibilizeaza celulele grefate fata de actiunea macrofagelor si neutrofilelor. Ac sintetizati in tesutul grefat, determina eliberarea mediatorilor reactiei de hipersensibilitate imediata (de exemplu, histamina), care produc modificari circulatorii in vasele grefei. Ac fata de ag eritrocitare sunt singurii efectori imunitari eficienti in transfuzia incompatibila. Efectul lor consta in aglutinarea si liza eritrocitelor.

Clasificare
- Autogrefa de la acelasi individ - Alogrefa (homogrefa) de la individ al aceleiasi specii Fatul este o alogrefa naturala - Xenogrefa (heterogrefa) de la alta specie - grefe homovitale - grefe homostatice - grefe ortotopice (tesutul grefat este asezat la receptor in aceiasi pozitie) - grefe heterotopice (tesutul grefat este implantat in alt situs anatomic al organismului receptor).

Argumente directe pentru mecanism imun al respingerii grefei

- din punct de vedere histologic, tesutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale raspunsului imun: limfocite, macrofage, plasmocite; - animalele timetomizate au capacitate scazuta de respingere a grefelor de tesuturi si organe se restabileste dupa grefa de timus; - debutul fenomenelor de respingere f. mult intarziat, daca org. receptor i se administreaza ser antilimfocitar; - fenomenele de respingere - mai intense la copii, tesut limfoid bogat, mult atenuate la varstnici. capacitatea de a respinge grefa poate fi usor transferata prin intermediul limfocitelor de la organismul imunizat prin contactul anterior cu antigenele grefei.

Argumente indirecte pentru mecanism imun al respingerii grefei

- organele grefate rapid dupa recoltare sunt suportate mult mai bine decat cele care au fost pastrate o perioada mai lunga de timp in afara organismului. Tesutul transplantat dupa o perioada de pastrare, contine mai multe celule lezate si lizate, din care se elibereaza molecule nonself, care amplifica raspunsul imun; - conservarea in conditii optime mareste gradul de toleranta fata de tesutul grefat, iar pastrarea neadecvata are efecte defavorabile; - organele si tesuturile sanatoase sunt tolerate mai bine decat cele care prezinta o stare de uzura biologica.

Transplantul de maduva osoasa ridica o problema speciala: celulele transplantate fiind imunocompetente, pot sa initieze reactia "grefa contra gazda", fata de antigenele receptorului. Reactia este initiata fata de antigenele tegumentare, ale ficatului si intestinului si este letala la 10-15% dintre receptorii de maduva osoasa cu molecule HLA identice si la 40% dintre receptorii cu molecule HLA neidentice

Imunosupresia
Variantele alelice multiple codificatoare ale moleculelor CMH fac improbabila posibilitatea ca doua organisme sa fie identice pentru moleculele CMH, cu exceptia gemenilor monozigoti. Dezideratul imunosupesiei este inhibitia selectiva a reactivitatii imunitare autoagresive fata de antigenele proprii (autoimunitate) sau transplantate

 Imunosupresia se realizeaza prin: - iradierea x - terapia imunosupresoare - metode imunologice Ac monoclonali si imunotoxine Medicamentele imunosupresoare inhiba nespecific reactivitatea imunitara
hormoni corticosteroizi - eozinopenie medicamente citotoxice

Medicamente citotoxice
- agenti alchilanti - antimetaboliti: analogi ai purinelor (6mercaptopurina si azatioprina); analogi pirimidinici (citozin-arabinozida); - antagonistii acidului folic (methotrexatul).

Imunosupresori selectivi
Imunosupresia cu ciclosporina este o modalitate imunofarmacologica, datorita actiunii sale selective fata de celulele imunocompetente. Ciclosporina - peptid ciclic lipofil, izolat din culturi de microorganisme si actioneaza specific asupra limfocitelor, inhiband transcrierea genica pe o cale dependenta de Ca, adica blocheaza progresia ciclului celular actioneaza asupra celulelor Th, fara efecte notabile asupra altor subpopulatii de limfocite T, asupra limfocitelor B, granulocitelor sau macrofagelor. efectul major pare a fi inhibitia sintezei IL-2. alti compusi chimici naturali, izolati din culturi de microorganisme: tacrolimus, sirolimus (rapamycin), mizoribine si spergualin.

Imunomodulatori
regleaza intensitatea raspunsului imun (amplificare sau reducere) compusi chimici - levamisol preparate biologice mixturi antigenice in cantitati extrem de reduse: nu declanseaza raspuns imun specific: cantastim, bronhovaxom, urovaxom