Calitatea medicamentelor

Organizarea controlului de
medicamente

Denumire CURS: Controlul falsificrilor produselor alimentere i biotehnologice

Universitatea Vasile Alecsandri din Bacu
Facultatea de Inginerie
Titular disciplin - ef lucrri dr.ing. Luminia GROSU

Calitatea medicamentului este un concept care

include i implic aspecte care trebuie s certifice c
medicamentul care primete certificatul de calitate, pe
baza analizelor efectuate, corespunde ca structur,
puritate i aciune scopului pentru care a fost preparat i
exigenelor referitoare la sigurana pacientului.
n Romnia, controlul medicamentelor se realizeaz n:

Institutul de Stat pentru Controlul Medicamentelor i Cercetrii

Farmaceutice (ISCMCF),
Institutul de Cercetri Chimico-Farmaceutice (ICCF)
Laboratoarele de analiz i control judeene i cu cele din
fabricile de medicamente.
n prezent a fost nfiinat, pe baza Ordonanei Guvernului
Romniei nr. 125/29 august 1998, Agenia Naional a
Medicamentului (ANM).

Principalele activiti ale ANM sunt:

avizarea pentru a pune pe pia medicamentele i alte produse de uz

uman (sarcin preluat de la Ministerul Sntii)
inspectarea producerii i calitatea medicamentelor
supravegherea aplicrii i respectrii regulilor de bun practic de
laborator
ANM este o instituie care are o mare autonomie decizional i
economic ns, cu toate acestea, se subordoneaz Ministerului
Sntii n ceea ce privete cererile de autorizare, autorizrile
retrase, etc. Este condus de un Preedinte, de un Consiliu tiinific i
de un Consiliu de Administraie.
n ultimii ani se vorbete de calitatea
medicamentului, ntruct nu se vorbete
dezvoltarea n sine a unor medicamente

actului de concepere a

doar de descoperirea i
noi ci i de nevoia de a
produce n siguran i eficient medicamentele.
Metodele de analiz i controlul medicamentelor trebuie s fie exacte
i precise.

Stabilitatea medicamentelor

reprezinta capacitatea de conservare n depozite sau pe

raft n farmacii.
medicamentele sub form de comprimate, pulberi, soluii,
unguente pot suferi n timp transformri chimice care le
modific alterndu-le proprietile fizico-chimice, prin
modificarea moleculelor bioactive, ceea ce conduce la
pierderea parial sau total a activitii farmacologice.
procese care pot afecta stabilitatea:

hidroliza,
oxidarea
descompunerea fotochimic.
Aceste procese pot aprea sub aciunea factorilor atmosferici
(umiditate, oxigen, ageni poluani, temperatura) sau datorit
adaosului de materiale (excipieni), a dizolvrii, pulverizrii

Puritatea substanelor

se stabileste prin metode de separare, detecie i de

dozare cu performane analitice deosebite, precum i
substane de referin de puritate nalt.
la acestea se adaug i profesionalismul i
responsabilitatea moral i legal a analitilor care
trebuie s asigure o nalt calitate actului analitic.
puritatea materialelor are o importan deosebit i
pentru aparatele i echipamentele de analiz
instrumental, dar i pentru senzorii electrochimici
(din siliciu, germaniu, bor de foarte mare puritate).

Schema metodelor de analiz utilizate pentru determinarea

puritii produselor biotehnologice (a medicamentelor)

Etapele analizei i controlului

medicamentelor

n analiza i controlul medicamentelor sunt

valabile toate etapele analizei chimice i
instrumentale ale substanelor chimice. ns,
intervin i operaii i tehnici mai aparte impuse
de prevederile legii sanitare n vigoare.

Prelevarea probelor pentru analiz

Probele prelevate trebuie s reprezinte caracteristicile

produsului din lotul sau seria supus controlului.
Lotul reprezint o cantitate de materie prim presupus a fi
unitar, din care se obin una sau mai multe serii de produse.
Seria reprezint totalitatea unitilor de produs care au fost
obinute n condiii identice ntr-un singur ciclu de operaii.
Unitile de produs care alctuiesc o serie se introduc n
recipiente cum sunt fiolele, flacoanele, foliile, tuburile, cutiile,
pungile, etc. Aceste recipiente pot fi introduse la rndul lor n
ambalaje cum sunt cutii, pungi, saci, etc.
Prelevarea probelor se face din depozite sau din farmacii.

Prelevarea probelor pentru analiz

Prelevarea probelor din depozite

Prelevarea dintr-un lot

probele lichide se preleveaz dup omogenizare

probele solide, moi sau vscoase se preleveaz din trei poriuni: una din
stratul superior, alta din stratul mijlociu i a treia din stratul inferior dup
care se omogenizeaz

Cantitatea de prob medie se mparte n dou pri egale (jumtate

destinat analizei i controlului, cealalt jumtate se pstreaz ca i
contraprob pe toat perioada de valabilitate a produsului analizat.
Ambele probe se sigileaz i se specific pe etichet urmtoarele date:

determinarea produsului
numrul lotului
proveniena
numrul procesului verbal i data prelevrii
cantitatea prelevat
semntura operatorului care preleveaz proba.

La prelevare trebuie s se respecte i alte reguli

i anume:

folosirea pentru prelevare a lingurilor, pipetelor,

sondelor confecionate din materiale care s nu
reacioneze cu produsul supus analizei
flacoanele n care se introduc probele i contraprobele
trebuie s fie curate, uscate n prealabil, bine nchise
i ferite de lumin dac este cazul
pentru produsele vegetale se utilizeaz pungi sau cutii
de hrtie captuite cu hrtie pergamentat.

Prelevarea probelor pentru analiz

Prelevarea dintr-o serie

Se realizeaz din recipieni diferii, probele individuale

servind la obinerea probei reprezentative, prin omogenizare.

La prelevare trebuie s se in seama de:

condiiile de prelevare, care trebuie s fie cele stabilite de

productor, conform normativelor n vigoare
din fiecare prob prelevat se ia la ntmplare un numr de
uniti de trei ori mai mare dect numrul de uniti necesar
pentru efectuarea analizei
numrul de uniti necesar analizei se stabilete conform
monografiei individuale a produsului, care se coreleaz cu
prevederile monografiei generale a formei farmaceutice
analizate

Prelevarea probelor pentru analiz

Prelevarea probelor din farmacii

Prelevarea probelor de substane farmaceutice din farmacii

Prelevarea probelor pentru controlul preparatelor

farmaceutice industriale

Se face pentru efectuarea unei analize complete i pentru care se ia o

prob de trei ori mai mare (2 pari pentru analiza propriu-zis i una
este contraproba ce se pstreaz n unitatea respectiv)

Se iau trei probe: dou se analizeaz i una este pstrat ca i

contraprob

Prelevarea probelor pentru controlul preparatelor elaborate

n farmacii

Se iau dou probe: una se analizeaz i una este pstrat ca i

contraprob

Controlul organoleptic

Se verific aspectul, culoarea, mirosul i gustul dup

cum urmeaz:

Aspectul const n controlul formei de prezentare a

substanei:

solide: cristalin, microcristalin sau amorf

lichide: limpezimea, transparena, opalescena, turbulena
moale: dac este omogen sau nu

Culoarea se cerceteaz astfel:

pentru substane solide: puse pe o hrtie mat, alb i se

privesc la lumina zilei
pentru substane lichide: se compar cu apa considerat
etalon sau cu etaloane de culori

Controlul organoleptic

Mirosul se controleaz conform descrierii din monografia

individual a substanei:

dac n descriere se specific fr miros, proba de analizat solid sau

lichid se examineaz imediat dup deschiderea recipientului; dac se
percepe un miros se introduc 1-2g substan ntr-un recipient deschis i
se determin din nou mirosul dup 15 minute; dac se mai percepe
mirosul, substana nu este corespunztoare
dac trebuie s se determine mirosul unei substane se procedeaz
astfel:

substane solide: se pulverizeaz fin 1-2g i se aeaz n strat subire pe o

suprafa de 20 cm2 (5x4cm) i se miroase de la o distan de 2-4cm
substane lichide: se mbib o hrtie de filtru de circa 100 cm2 (10x10cm) cu
circa 2 mL lichid i se miroase de la o distan de 2-4cm
prin miros caracteristic se nelege un miros perceput, specific produsului
analizat, care nu poate fi confundat

Controlul organoleptic

Gustul se controleaz cu mare atenie, innd

cont de urmtoarele reguli:

pentru substane netoxice se pune pe limb o

cantitate mic de substan
pentru substane toxice i pentru cele cu gust
pronunat amar sau acru se prepar o soluie de
0.1g substan de analizat n 10 mL ap; se mbib
cu aceast soluie o fie de hrtie de filtru de
5x50mm, atingndu-se apoi hrtia cu vrful limbii
pentru lichide netoxice se mbib o hrtie de filtru i
se atinge hrtia cu vrful limbii

Determinarea unor nsuiri fizice,

chimice i fizico-chimice

parametri fizico-chimici:

constante fizice:

solubilitatea substanelor, aspectul soluiilor,

densitatea, indicele de refracie, indicii de aciditate,
de alcalinitate, de saponificare, de iod, de peroxid,
de esterificare,
punctul de fierbere, de solidificare, de topire,
determinarea intervalului de distilare, a vscozitii.

se determin prin analiz chimic sau

instrumental.

Identitatea medicamentelor

Este unul dintre obiectivele fundamentale ale analizei

i controlului medicamentelor, care utilizeaz procedee
fizice, chimice i instrumentale pentru a detecta i
stabili calitatea.
Identificarea medicamentelor presupune detecia
substanelor medicamentoase active.
Componentele anorganice se identific mai uor dect
cele organice care implic efectuarea unei analize
funcionale pentru a stabili grupa de substane din
care face parte.

trebuie s se in seama c o serie de cationi sunt bioactivi,

iar ali cationi i anioni sunt impuriti indezirabile, a cror
concentraie nu trebuie s depeasc anumite limite precis
prevzute n buletinele de analiz ale productorilor.

Identitatea medicamentelor

n multe cazuri, stabilirea identitii substanelor de interes

farmaceutic este precedat de examinarea organoleptic a
probelor.
Identificarea medicamentelor este necesar i n aplicarea
metodologiei de validare a acestora, care include i detecia
impuritilor i cuantificarea concentraiei i a activitii
medicamentelor.
Validarea are rolul de a certifica i stabili c un medicament
corespunde scopului pentru care a fost preparat i c el poate fi
difuzat ctre farmacii i distribuit pacienilor n deplin
siguran.
De asemenea, reactivii folosii n analiz trebuie s fie foarte
puri, pentru a evita rspunsurile analitice secundare
(micorarea zgomotului de fond i evitarea alterrii i falsificrii
rezultatelor analitice).

Limite de impuriti ale medicamentelor

Prin impuriti se nelege totalitatea substanelor

strine (adic a altor substane n afara substanei
medicamentoase farmacologic activ) dintr-un
medicament.
Impuritile provin din materiile prime utilizate n
procesele de fabricaie, din purificarea incomplet
a acestora sau a intermediarilor obinui n diverse
etape ale sintezei substanelor active, din solveni,
reactivi i alte materiale utilizate n preparare sau
din conservarea necorespunztoare a materiilor
prime, intermediarilor, a produselor finite, etc.
Unele impuriti pot proveni i din atmosfer.

Exist Ghiduri pentru impuriti n

monografii
i
Ghiduri
interne
ale
fabricanilor, precum i Ghiduri elaborate
n cadrul Conferinelor Internaionale de
armonizare, aa numitele Ghiduri ICH.
Limita de impuriti maxim acceptat este
de 0,1%, dar pentru impuritile
considerate ca toxice limita este mai
joas.

Limite de impuriti ale medicamentelor

Farmacopeea Romn prevede condiiile generale de

determinare a limitelor de impuriti anorganice:

eprubetele utilizate la efectuarea reaciilor de detecie a impuritilor

trebuie s fie identice, adic s fie confecionate din aceeai sticl, s fie
incolore, s aib aceeai nlime i aceleai diametre interior i exterior,
ceea ce nseamn c ele trebuie s aib acelai volum
pentru aprecierea limitelor de impuriti exprimate n grame (n procente
de mas) se utilizeaz soluii etalon, aa cum prevd monografiile
substanelor medicamentoase
observarea modificrilor care se produc n timpul reaciilor de detecie a
impuritilor se face privind soluia din eprubet de sus n jos pentru
coloraie (n toat grosimea stratului de soluie) i lateral, pe fond negru,
pentru turbulen i opalescen
introducerea reactivilor n eprubet se face n ordinea prevzut, n
condiii standard identice, adic n acelai interval de timp, n volume
egale, att n soluia de analizat ct i n soluia etalon folosit pentru
comparaie,

n cazul n care monografia prevede c nu trebuie s

dea (precipitate sau coloraii)se procedeaz astfel:
soluiei de analizat i se adaug toi reactivii prevzui
pentru testul respectiv, afar de reactivul principal cu
care se identific impuritatea; soluia obinut se
mparte n dou pri egale i uneia dintre acestea i
se adaug reactivul de identificare i celei de a doua
nu; la compararea celor dou soluii nu trebuie s se
observe nici o diferen (de culoare sau de apariie a
precipitatului, opalescen, etc)

- dac n controlul impuritilor se evideniaz

prezena unei impuriti neprevzut n
monografie trebuie s se semnaleze aceast
impuritate instituiilor n drept (Agenia Naional
a Medicamentului).

Limite de impuriti ale medicamentelor

Ca impuriti anorganice care trebuie verificate sunt:

ionul amoniu (cu reactiv Nessler limita de detecie este de

0,0003 mg NH4+/mL
arsenul (cu hipofosfit de sodiu sau cu hrtie indicator pentru
arsen)
metalele grele (care precipit sub form de sulfuri greu
solubile n mediu acid: Hg2+, Cu2+, Cd2+, Bi3+, Sn2+,
Sb3+); limita admis de metale grele se apreciaz prin
comparare cu o soluie etalon de plumb
fierul (cu hexacianoferatul de potasiu - limita de detecie
este de 0,0005 mg Fe3+/mL)
calciul (cu oxalatul de amoniu - limita de detecie este de
0,0035 mg Ca2+/mL)
zincul (cu hexacianoferatul de potasiu - limita de detecie
este de 0,001 mg Zn2+/mL)

carbonaii (cu ionul de bariu)

clorurile (cu azotatul de argint - limita de detecie
este de 0,0005 mg Cl-/mL)
fosfaii (cu molibdatul de amoniu, n mediu de acid
azotic - limita de detecie este de 0,001 mg
PO43+/mL)
azotaii (cu acidul sulfosalicilic, n mediu de acid
sulfuric - limita de detecie este de 0,062 mg NO3/mL)
sulfaii (cu ionul de bariu - limita de detecie este de
0,003 mg SO42-/mL)

Impuritile organice carbonizabile se determin

prin dou procedee (prin calcinare i cu acid
sulfuric)