LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

LEZIUNI CELULARE SI EXTRACELULARE, REACTII DE ADAPTARE

I. Leziuni celulare reversibile acute
Celula normal se afl n stare de homeostazie. Stimulii fiziologici n exces sau stimulii
patologici pot determina modificri morfo-funcionale n cadrul fenomenelor de adaptare
celular" (hipertrofie, atrofie, etc.).
Atunci cnd limitele acestui proces sunt depite sau cnd adaptarea nu este posibil, se
produc leziuni celulare care pot fi pn la un punct reversibile. Cnd stimulul persist sau este
exagerat, se produc leziuni celulare ireversibile care conduc la moarte celular prin necroz
sau apoptoz.
Aceste modificri reversibile i ireversibile caracterizeaz leziunile celulare acute. n
prezena unor stimuli subletali persisteni se produc leziuni celulare cronice cum sunt:
-

alterrile subcelulare;

acumularea intracelular a unor substane;

reaciile de adaptare (hiperplazie, hipertrofie, atrofie) la stimuli patologici.

Indiferent de cauz i tip de afectare, n majoritatea formelor de leziuni celulare se

regsesc cteva principii comune:

1.rspunsul celular depinde de tipul, durata i intensitatea agentului patogen.
2.consecinele leziunilor celulare depind de tipul celulei, de starea celulei n momentul
aciunii agentului i de capacitatea de adaptare a acesteia.
3.nivelul la care acioneaz diveri ageni patogeni este n general dificil de precizat, dar
patru sisteme intracelulare sunt n mod particular vulnerabile:
a)membranele celulare a cror integritate este esenial n meninerea echilibrului
hidro-ionic;
b)mitocondriile (deoarece respiraia aerob este dependent de fosforilarea oxidativ i
producerea de ATP la nivel mitocondrial);
c)ribozomii (pentru c sunt implicai n sinteza proteic);
d)integritatea genomului celular.
4.elementele structurale i biochimice celulare fiind n strns interrelaie, o agresiune
iniial poate determina efecte secundare multiple.
5.modificrile morfologice letale sunt evidente mai trziu dect cele din leziunile
reversibile.
1.1. Mecanisme generale de producere a leziunilor celulare acute
Oricare ar fi agentul nociv, n producerea leziunilor celulare sunt implicate cteva
mecanisme:

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

depleia de ATP care apare n agresiunile de tip ischemic i toxic;

oxigenul i radicalii liberi
calciul intracelular, stocat n mitocondrii i reticulul endoplasmatic
defectele de permeabilitate membranar
afectarea ireversibil a mitocondriilor

1.2. Mecanismele afectrii ischemice si hipoxice

Hipoxia semnific un aport deficitar de oxigen la un esut, sau organ.
Ischemia este definit ca un flux sanguin arterial insuficient ntr-un teritoriu tisular,
este mai grav dect hipoxia deoarece, n plus, este afectat i aportul de substane nutritive.
In hipoxie se produce reducerea fosforilrii oxidative, scade ATP i crete nivelul de
AMP cu stimularea fosfofructokinazei i a fosforilazei. Ca rezultat, se va activa glicoliz
anaerob, cu consum de glicogen i cu creterea nivelului de acid lactic intratisular. Scderea
corespunztoare a pH-ului celular va determina condensarea cromatinei i eliberarea
enzimelor lizozomale, fiind iniiate digestia proteic, modificrile nucleare i scderea
bazofiliei citoplasmatice (vizibil n microscopia optic). La nceput leziunea este reversibil,
ulterior ns, modificrile mitocondriale devin ireversibile.
Uneori, la restabilirea fluxului sanguin, se accelereaz leziunile unor celule ischemiate
(leziunea de ischemie-reperfuzie). Reducerea fosforilrii oxidative i a nivelului de ATP au ca
efect scderea activitii pompei de Na-K i consecutiv, hiperhidratarea celular cu dilatarea
REN i balonizare celular.

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Fig. 1. Mecanismele afectrii celulare n ischemie

(modificat dup A. Stevens, 1995)
Cnd leziunea devine ireversibil, mitocondriile sunt sever tumefiate, se produce
afectarea membranei i a lizozomilor, apar densificri amorfe mitocondriale. n miocard,
astfel de modificri apar dup 20-60 minute de ischemie. Influxul de Ca este important i
efectele sale sunt amplificate n special cnd se produce i reperfuzia.
Ireversibilitatea leziunii celulare este caracterizat prin dou aspecte:
-

imposibilitatea refacerii funciei mitocondriale;

tulburri accentuate n funcia membranei.
Disfuncia mitocondrial va avea ca efect creterea nivelului de Ca intracelular i

depleia de ATP, cu activarea fosfolipazelor mitocondriale, acumularea de acizi grai liberi i

afectarea membranei mitocondriale interne.
Oricare ar fi mecanismul de alterare a membranei celulare, rezultatul va fi un influx i
mai important de Ca (n special n reperfuzie) care va fi preluat de mitocondrii intoxicndu-le
permanent, cu inhibarea enzimelor celulare, denaturarea i precipitarea proteinelor.

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

1.3. Morfologia leziunilor celulare reversibile acute

n microscopia optic se identific dou tipuri comune de leziuni celulare reversibile:
-

degenerescen vacuolar (hidropic);

steatoza.

Degenerescena vacuolar
Degenerescena vacuolar se produce cnd celula i pierde capacitatea de a menine
echilibrul hidro-electrolitic i este prima manifestare n aproape toate formele de agresiune
celular.
Steatoza
Este o leziune celular reversibil caracterizat prin ncrcarea cu lipide neutre
(trigliceride) a unor celule care n mod normal nu conin acest metabolit.
II.LEZIUNI CELULARE IREVERSIBILE
2.1. Necroza
Necroza semnific totalitatea modificrilor morfologice produse prin aciunea
enzimelor asupra celulelor lezate letal, n esuturi, n timpul vieii (diferit de putrefacia
tisular, care se produce post-mortem).
Ultrastructural se caracterizeaz prin:
-

balonizarea mitocondriilor i alterarea membranei mitocondriale;

alterri nucleare;
fragmentarea RE i dispariia ribozomilor;
tardiv, alterarea lizozmilor;
figuri mielinice n citoplasm.
n microscopia optic, n aria de necroz, celulele prezint modificri nucleare i

citoplasmatice :
a).Modificri nucleare:
-

picnoz (retracia i aglutinarea cromatinei);

kariorhexis (fragmentarea nucleului);
Karioliz (liza nucleului rezultnd o umbr nuclear i apoi dispariia sa).
b).Modificri citoplasmatice:

Cnd predomin coagularea proteinelor, citoplasma devine retractat, intens acidofil,

omogen, iar limitele celulare sunt pstrate;

Cnd predomin liza enzimatic, citoplasma i limitele celulare dispar.

Aspectele ariei necrozate sunt diferite n raport cu agentul etiologic i tipul de esut afectat:

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Necroza de coagulare reprezint forma cea mai comun de necroz, prototipul fiind

necroza de cauz ischemic (ex. infarctele miocardic, splenic, renal, etc.).

Necroza de lichefiere este o form particular de necroz ischemic, numit astfel

deoarece teritoriul necrozat are o consisten vscoas, moale.

Necroza de cazeificare este o form particular de necroz, de cauz imun, caracteristic
inflamaiei tuberculoase. Microscopic, aria necrozat este amorfa, omogen, fr

structur, intens acidofil.

Necroza hemoragic este tot o form de necroz ischemic i apare n organele cu
structur lax sau cu dubl circulaie. Datorit infiltrrii masive cu snge, aria are o

culoare roie.
Gangrena este o form de necroz ischemic n care deseori se produce suprainfecie

bacterian.
Necroza fibrinoid este o arie de necroz n care exist depunere de fibrin. Un exemplu
este necroza fibrinoid a arteriolelor n hipertensiunea arterial malign. n acest context,
datorit cifrelor presionale extrem de ridicate, se produce necroza pturii musculare i
infiltrarea cu fibrin de la nivel plasmatic. Teritoriul interesat este n coloraia H&E

intens, strlucitor eozinofil.

Citosteatonecroza reprezint necroza esutului adipos.

2.2. Apoptoza
Reprezint o form de moarte celular izolat, programat intern i desemnat n mod
normal s elimine celulele nedorite. Acest proces necesit energie i este mediat de
endonucleaze.
Morfologic, n cursul apoptozei, n microscopia optic i electronic se constat:
-

retracie celular, citoplasma devenind dens, intens eozinofil, cu organite dens

mpachetate;
condensarea periferic a cromatinei cu producerea unor mase sub membrana nuclear;

nucleul se poate fragmenta;

apar prelungiri citoplasmatice care apoi se fragmenteaz formnd corpi apoptotici
n final, celula apoptotic, sau corpii apoptotici vor fi fagocitai de ctre celulele vecine
normale, sau de ctre macrofage i va fi nlocuit prin migrarea, sau proliferarea
celulelor neafectate.
Dereglri ale apoptozei pot fi identificate ntr-o varietate foarte larg de boli, care ar

putea fi grupate astfel:

1. Boli cu apoptoz inhibat i creterea consecutiv a supravieuirii celulare:
- tumori maligne;

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

2.
-

boli autoimune (cnd limfocitele autoreactive nu sunt ndeprtate dup reacia imun).
Boli asociate cu apoptoz amplificat i n consecin moarte celular exagerat:
boli neurodegenerative, cu pierdere de neuroni;
ischemia acut (ex. infarctul miocardic);
depleia de limfocite indus de virusuri (ex. SIDA).

3. REACII CELULARE DE ADAPTARE

n condiiile unei suprastimulri, fie fiziologice, fie patologice, celulele pot suferi
procese adaptative care s le permit supravieuirea. Modificrile morfo-funcionale aprute
caracterizeaz un status celular intermediar, ntre celula normal i ce lezat i privesc
creterea i diferenierea celular. In acest context se nscriu Hiperplazia, Hipertrofia, Atrofia
i Metaplazia.
Tot rspunsuri adaptative, pn la un anumit punct, pot fi considerate i acumulrile
intracelulare ale unor substane endogene, normale sau anormale, ca i a unor substane de
natur exogen:

produi endogeni normali (lipide, proteine, glicogen, fier, etc.);

produi endogeni anormali (ex. proteine ca aiantitripsina);
produi exogeni (pigment antracotic).

3.1. Hiperplazia
Reprezint creterea numrului de celule ntr-un organ, sau esut, avnd ca rezultat
creterea volumului acestuia. Dei este diferit de hipertrofie, frecvent cele dou procese
coexist, sub aciunea unor stimuli, unele celule suferind i hipertrofie i hiperplazie.

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Fig. 2.2. Hiperplazia i Hipertrofia (modificat dup Underwood, 1992)

Hiperplazii fiziologice:
hormonal: ex. hiperplazia uterului gravid, hiperplazia glandei mamare n lactaie
(procese la care se asociaz i hipertrofia);
compensatorie: ex. hiperplazia esutului hepatic restant dup hepatectomii pariale;
Hiperplazii patologice
Hiperplaziile patologice pot apare n esuturi int n situaia unei stimulri hormonale
excesive sau ca efect al factorilor de cretere. Astfel, sub efectul unei hiperestrogenii absolute
sau relative (un nivel estrogenic normal n prezena unui nivel progesteronic insuficient),
endometrul poate suferi diferite grade de hiperplazie. Procesul este reversibil, endometrul
revenind la normal cnd nivelurile hormonale fiziologice sunt reconstituite; importana unei
astfel de leziuni const n riscul de transformare malign pe care l implic.
Un alt exemplu este hiperplazia de prostat datorat aciunii hormonilor androgeni.

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

3.2. Hipertrofia
Hipertrofia reprezint mrirea de volum a unui esut sau organ pe seama mririi de
volum a celulelor componente, far multiplicare celular. Creterea dimensiunilor celulare
este datorat creterii sintezei de componente structurale.
Hipertrofia poate fi fiziologic sau patologic i se produce ca o consecin a necesitii
unei activiti funcionale crescute sau ca urmare a unui stimul hormonal excesiv.
Hipertrofii fiziologice
-

hipertrofia miometrului n uterul gravid;

hipertrofia musculaturii scheletice i a miocardului ventricular stng la sportivi.

Hipertrofii patologice
Un exemplu clasic de hipertrofie patologic l reprezint hipertrofia miocardului ventricular
stng n hipertensiunea arterial (hipertrofia concentric a ventriculului stng). Se produce ca
o reacie adaptativ la rezistena periferic crescut, cordul trebuind s-i creasc fora
contractil pentru ejecia sngelui.
3.3. Atrofia
Reprezint scderea dimensiunilor celulare cu scderea consecutiv a volumului
esutului, sau organului respectiv (care anterior era normal dezvoltat). Ea trebuie difereniat
de hipoplazie care semnific un volum redus al unui organ datorit unei insuficiente
dezvoltri (morfogenez neadecvat).
Atrofia poate s se produc n circumstane fiziologice, sau patologice.
Atrofia fiziologic
Este important nc din embriogenez, cnd pe parcursul morfogenezei unele
componente embrionare dispar i pn la vrste naintate, cnd se produce atrofia senil a
unor variate esuturi.
Atrofii patologice
Atrofii patologice se pot produce n mai multe situaii:
Atrofia de imobilizare
Astfel, membrele imobilizate n aparat ghipsat n urma unei fracturi, sufer o atrofie
muscular care este reversibil.
Atrofia de denervare
Pierderea inervaiei ntr-un segment determin atrofie muscular.
Atrofia ischemic

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Reducerea fluxului sanguin arterial va determina atrofia esutului afectat.

Atrofia de compresiune
Atrofia de denutriie
Atrofia endocrin
In acest context se nscrie atrofia endometrului sau a mucoasei vaginale la femei
ovariectomizate.
Atrofia senil
Metaplazia
Reprezint o modificare reversibil, n care un tip celular adult, epitelial sau conjunctiv,
este nlocuit de un alt tip celular tot adult. In general, nlocuirea se produce cu un tip de celule
mai rezistent la anumii factori agresori, metaplazia reprezentnd o reacie de adaptare la un
mediu agresiv pentru celule. Ea este rezultatul activrii sau inhibrii unor gene implicate n
procesul de difereniere celular.
Cel mai frecvent tip de metaplazie este nlocuirea epiteliului cilindric de la nivel
bronic, cu un epiteliu de tip scuamos stratificat (metaplazie scuamoas sau epidermoid).
Aceasta apare ca rezultat al unei iritaii cronice a tractului respirator, cum se ntmpl la
fumtori.
4. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE CRONICE PRIN TULBURRI DE
METABOLISM I ACUMULRI INTRACELULARE
n unele condiii patologice pot apare leziuni la nivelul organitelor celulare sau al
citoscheletului. Ele pot fi identificate n leziunile celulare acute, altele reprezint forme
cronice sau rspunsuri celulare de adaptare.
Leziunile la nivel ultrastructural pot interesa:
-

Lizozomii;
REN;
REG;
Mitocondriile;
Citoscheletul.

Lizozomii
Aa cum este cunoscut, sunt implicai, prin bagajul enzimatic pe care l posed, n

distrugerea materialului fagocitat. Acest proces se poate realiza prin heterofagie sau
autofagie. Heterofagia este efectuat de leucocitele neutrofile i de macrofage (ex. fagocitoza

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

bacteriilor sau a celulelor apoptotice). Autofagia este implicat n distrugerea organitelor

celulare lezate i este n mod particular evident n celulele care sufer atrofie.
Unele substane anormale pot fi depozitate la nivel lizozomal n cadrul aa numitelor boli de
stocaj.
Sub influena unor medicamente (clorochina, amiodarona) pot apare boli de stocaj
dobndite sau iatrogene. n lizozomi poate fi stocat feritin n hemocromatoz, cuprul n
boala Wilson.
-

Reticulul endoplasmatic neted (REN)

Obinuina, care apare n timp la medicaia cu barbiturice, este datorat induciei de ctre
acestea a hipertrofiei REN n hepatocitele care metabolizeaz acest medicament.
-

Reticulul endoplasmatic rugos (REG)

REG poate fi afectat prin degranulare n intoxicaia cu tetraclorur de

carbon.
La nivelul su pot fi stocate diferite substane ca lipide, proteine, glicoproteine,
imunoglobuline cristalizate.
-

Mitocondriile

Disfuncia mitocondrial are un rol important n leziunile celulare acute, necroz i apoptoz.
In diferite procese pot apare modificri ale numrului, dimensiunilor i formei mitocondriilor.
Astfel, n hipertrofie, crete numrul de mitocondrii, iar n atrofie scade.
-

Citoscheletul
Anomaliile citoscheletului se pot manifesta prin alterri ale motilitii celulare sau ale

deplasrii intracelulare a organitelor; alteori se produc acumulri intracelulare de material

fibrilar.
Ca urmare a unor tulburri metabolice, n celule se pot acumula diferite substane
endogene, sau exogene, n mod tranzitoriu sau definitiv. Uneori substanele sunt produse de
nsi celula n care se identific, alteori celulele respective nu fac dect s stocheze substane
produse n alt parte. Acumulrile intracelulare (n citoplasm sau n nucleu) pot apare n trei
moduri:
1. acumularea unei substane endogene normale ca urmare a unei insuficiente
metabolizri (ex. steatoza);
2. acumularea linei substane endogene normale sau anormale datorat unor defecte
genetice sau dobndite n metabolizare, transport sau secreie (ex. boli de stocaj prin
deficite enzimatice, cum este deficitul de ct] antitripsin);

10

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

3. Acumularea unei substane cu origine exogen, datorat imposibilitii metabolizrii

ei de ctre celula respectiv (ex. acumulri de praf de crbune, siliciu, etc.).
Leziunile prin acumulri pot fi la nceput reversibile. Dac acumularea este progresiv,
leziunile pot deveni ireversibile i s se soldeze cu moarte celular.
4.1 Acumulri de lipide
La nivel celular se pot produce acumulri de:
-

trigliceride
colesterol liber i esterificat
lipide complexe

Acumulri de trigliceride
Steatoza
Steatoza reprezint acumularea de trigliceride n celule parenchimatoase care n mod normal
nu conin acest compus. Apare des la nivel hepatic, dar se descrie i n miocard, muchi,
rinichi.
Morfologia steatozei
Steatoza hepatic:
Macroscopic, ficatul este mrit de volum (hepatomegalie ce poate atinge 3-5 Kg), de
consisten moale, cu margini rotunjite i suprafaa neted.
Microscopic, n coloraiile de rutin, steatoza se prezint iniial ca vacuole optic goale,
de dimensiuni mici, delimitate de membran . Acest aspect caracterizeaz steatoza
microvezicular (leziune celular acut). Pe msura progresiei, vacuolele se mresc (steatoz
macrovezicular, leziune cu aspect cronic), devin coalescente i deplaseaz nucleul periferic
(hepatocitul are aspectul unui adipocit). Uneori, prin distrucia hepatocitelor, lipidele pot
fuza, formnd chisturi lipidice.
Steatoza miocardic
n cord, datorit hipoxiei cronice (cum se ntmpl n anemii) se produce acumulare de
picturi lipidice n citoplasma fibrelor miocardice, dnd un aspect macroscopic caracteristic,
tigrat (alternan de benzi galbene i benzi brune de esut neafectat). In hipoxii foarte severe
sau n unele miocardite, aspectul macroscopic al steatozei poate fi difuz.

11

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Acumulri de colesterol liber i esterificat

Dei majoritatea celulelor din organism utilizeaz colesterol pentru edificarea
sistemelor de membran, nu este necesar stocarea acestuia n citoplasm. Acumulri
patologice se pot observa n:
-

plcile ateromatoase la nivelul crora apar acumulri de celule musculare netede i

macrofage ncrcate cu colesterol i esteri de colesterol.

Xantoamele sunt mase pseudotumorale, de consisten moale, care apar la nivelul

esutului subcutanat i al tendoanelor n hiperlipidemii.

Colesteroloza se caracterizeaz prin acumulare de agregate de macrofage ncrcate cu
colesterol n corionul mucoasei veziculei biliare, sub epiteliul de suprafa.

Acumulri de lipide complexe Aceste acumulri se produc n cadrul bolilor de stocaj

datorit deficitelor enzimatice lizozomale motenite (dislipidoze):
-

boala Gaucher, datorat deficitului de glucocerebrozidaz.

Boala Niemann-Pick, prin deficitul de sfingomielinaz,
Boala Tay-Sachs este determinat de un deficit de hexozaminidaz.

4.2Acumulri de pigmeni
Pigmenii (substane colorate) pot fi de natur exogen (ex. pigmentul antracotic), sau
endogen (pigmenii biliari, hemosiderina). Unii pigmeni sunt normal prezeni n celul
(melanina), majoritatea ns se acumuleaz intracelular n diferite condiii patologice.
Pigmenii exogeni
Pigmenii exogeni ptrund n organism prin inhalare, ingestie, sau injectare.
Ingestia cronic de metale (Ag, Pb) determin o coloraie metalic a tegumentelor. n
cazul plumbului, la nivel gingival apare o linie albastr (Pb i hidrogen sulfurat).
Pigmeni endogeni
Pigmeni non-hemoglobinici
Lipofuscina este un pigment intracelular granular, galben-brun, cu dispoziie
perinuclear.
Melanina este un pigment non-hemoglobinic de culoare brun-neagr, format de ctre
melanocite

Pigmeni cu derivaie hemoglobinic

Pigmeni fr fier - Bilirubina

12

LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE, REACII DE ADAPTARE

Bilirubina este produsul final al degradrii hemului, majoritatea produciei zilnice

provenind prin distragerea eritrocitelor mbtrnite n sistemul fagocitelor mononucleate
(splin) i circul n snge sub form neconjugat, legat la albumin, insolubil. Aceast
form nu poate fi excretat n urin. O mic parte, necomplexat, poate difuza n esuturi (ex.
cu efect toxic cerebral la nou nscut). n ficat, sub aciunea glucuronil transferazei, va fi
conjugat cu dou molecule de acid glucuronic. Bilirubina conjugat este netoxic, puin
legat la albumine, solubil n ap i poate trece filtrul renal fiind excretat n urin (urina
devine hipercrom cnd sunt afectate secreia bilirabinei i fluxul bilar). La nivel intestinal,
bacteriile vor converti bilirubina n stercobilinogen din care o parte va fi absorbit i
reexcretat n bil (circuitul hepato-entero-hepatic), iar urme fine vor fi excretate urinar ca
urobilinogen.
Pigmeni cu fier - Hemosiderina
Hemosiderina este un pigment intracitoplasmatic granular sau cristalin, brun-auriu, care
reprezint forma de stocaj a fierului n organism. Stocarea este efectuat n asociere cu
apoprotein (apoferitin) sub form de micelii de feritin (cu aspect de tetrade n microscopia
electronic). Hemosiderina este format din agregate de feritin. In situaia unui exces local
sau sistemic de fier, feritina formeaz granule de hemosiderin vizibile n microscopia optic.
4.3Acumulrile de proteine pot s apar n diferite situaii

n caz de proteinurie se produce reabsorbia n celulele tubulare renale;

Plasmocitele pot prezenta cantiti excesive de imunoglobuline;

Agregarea de proteine cu configuraie anormal;

Prin tulburri ale metabolismului acizilor nucleici.

4.4Acumulri de glicogen care se produc n cazul unor defecte n sinteza sau

catabolismul glicogenului

13