CAPITOLUL 1

DEFINIIA FARMACOLOGIEI. RELAII CU ALTE TIINE.

1.1. RAMURILE FARMACOLOGIEI
n sens etimologic, farmacologia este tiina despre medicamente (pharmakon
medicament, logos tiin), adic despre substanele utilizate cu scopul de a
preveni i mai ales de a vindeca bolile.
n sensul actual al cuvntului, farmacologia are un obiect mai limitat. Ea se
ocup de proveniena medicamentelor, de efectele medicamentelor asupra
organismului, de mecanismele acestor efecte, de transformrile suferite de
medicamente n organism, precum i de indicaiile terapeutice i de modul de
administrare al medicamentelor.
Farmacologia are urmtoarele componente:
Farmacodinamica studiaz efectele medicamentelor, mecanismele lor de
aciune precum i modificrile suferite de medicamente n organism. Ea stabilete
corelaiile dintre structura chimic i aciunea farmacodinamic. Farmacodinamica
este n primul rnd o disciplin experimental. La un anumit stadiu de investigaie se
recurge la studiul aciunilor asupra animalelor i chiar omului. Aceast disciplin se
numete farmacologie clinic.
Farmacognozia studiaz proveniena animal, vegetal sau mineral a
medicamentelor.
Farmacognozia prezint pentru medici un interes redus, ea fiind ns extrem de
important pentru farmaciti.
Farmacografia (arta de a formula), descrie modalitile de prescriere a
medicamentelor pentru a putea fi folosite.
Farmacocinetica studiaz ciclul biologic al unui medicament, respectiv fazele
de eliberare, absorbie, difuzare, metabolizare, eliminare.
Alte ramuri ale farmacologiei mai sunt:
Tehnica farmaceutic se ocup cu prepararea diferitelor forme
medicamentoase.
Farmacoterapia (terapia medicamentoas) reprezint aplicarea practic a
farmacologiei. n realitate farmacoterapia reprezint numai o form de tratament, n
unele cazuri cea mai important. ea se completeaz prin tratamentul chirurgical,
dietoterapie, balneoterapie i fizioterapie.
Chimia farmaceutic studiaz substanele chimice din punctul de vedere al
posibilitii de utilizare a lor ca medicamente.
Toxicologia se ocup cu studiul efectelor duntoare ale diferitelor substane
ajunse n organism. Chiar i medicamentele n anumite condiii pot deveni toxice
pentru organism. Intoxicaiile acute i cronice provocate de medicamente precum i
prevenirea i tratamentul acestora sunt studiate de ctre farmacotoxicologie.
n acelai timp a fost aprofundat i studiul reaciilor adverse, nefavorabile ale
medicamentelor asupra organismului, n cadrul farmacovigilenei.
13

n afar de ramurile mai mult sau mai puin clasice ale farmacologiei mai pot fi
menionate i alte specializri precum: placeboterapia o modalitate de cur
psihologic; talasofarmacologia o farmacologie marin sau biomedicin marin care
i propune s valorifice teoretic i practic tot ceea ce poate da oceanul planetar;
farmacogenetica ce studiaz influena medicamentelor asupra ereditii i posibilitile
de corectare a maladiilor genetice pe cale medicamentoas ; cronofarmacologia o
metod de administrare a medicamentelor inndu-se cont de bioritmurile existente;
imunofarmacologia, etc.
1.2. ISTORICUL FARMACOLOGIEI
Una dintre necesitile dezvoltrii societii nc din cele mai vechi timpuri, a
fost vindecarea empiric. Oamenii au ncercat s-i nlture durerea folosind leacuri de
origine vegetal (fitoterapie), animal (opoterapie) i n mai mic msur de natur
mineral (argil, nmol, sarea, caolinul, etc).
Experiena colectiv s-a transmis de-a lungul vremurilor, din generaie n
generaie.
Primul document scris descoperit a fost tblia de argil sumerian de la
Nippur (2100 .C.) i este considerat de specialiti prima farmacopee din lume.
Egiptul antic este recunoscut pentru textele hieroglife pe papirusuri n care
erau menionate numeroase droguri. Unul dintre acestea este papirusul lui Georg
Moritz Ebers descoperit de cercettor n 1873 i datat la anul 1550 .C., care cuprinde
cunotine despre 200 plante medicinale. Acesta se consider cel mai vechi tratat de
medicin. Cunotinele despre droguri de la egipteni au fost preluate de greci i de
romani.
Hipocrate din Kos (460-375 .C.) este printele allopatiei susinnd contraria
contrariis curantur principiu care i-a pstrat valabilitatea i astzi. n acelai timp
Hipocrate a avut i preocupri etice i deontologice i a elaborat jurmntul medical
hipocratic. Dioscoride, originar din Asia Mic n secolul I .C., supranumit printele
farmacognoziei, a scris De materia medica n care descrie 600 remedii care le
cuprind i pe cele exotice precum i efectul lor, lucrare care a fost tradus i n limba
latin.
Galenus, grec de origine, dar care a trit i activat la Roma, a dezvoltat teoria
lui Hipocrate, s-a preocupat de nlocuirea unui ingredient cu altul dnd n acelai timp
importan formelor medicamentoase.
n Evul Mediu, dei n Europa tiinele sunt n declin, apar progrese
remarcabile la arabi, ei elabornd cele dinti codexuri de medicamente. n secolele IXXII n spaiul locuit de populaia arab se descoper medicamente ca: boraxul,
alcoolul, unele sruri mercuriale, boabe de cafea. Un reprezentant de seam al acestei
perioade este medicul arab Avicena (secolul X .C.), cartea sa Canonul medicinii
fiind o lucrare fundamental pentru toat perioada evului mediu.
Renaterea (secolele XIV-XVI) a determinat o nflorire uluitoare nu numai a
artelor, ci i a tiinelor. Un exponent de seam al Renaterii a fost Paracelsus, (14931541) medic iatrochimist elveian considerat iniiatorul farmacologiei tiinifice; a
14

studiat diferite droguri i astfel a ajuns la concluzia c numai cantiti reduse din
acestea sunt responsabile de efectul terapeutic quinta esentia anticipnd astfel clar
noiunea de principii active.
n secolul al XV -lea se amintete documentar existena primei farmacii la noi
n ar la Sibiu (1494).
n secolul al XVI-lea, cunotinele de farmacologie din ara noastr sunt
oglindite ntr-un manuscris slavon, unde sunt descrise 13 plante medicinale i
ntrebuinarea lor n terapeutic.
n acelai secol apare o lucrare preioas din punct de vedere farmaco-istoric
Ars medica ce conine indicaii referitoare la prepararea i administrarea
medicamentelor vegetale, animale i minerale. n cea de-a doua jumtate a secolului
XVI apare la Cluj a doua farmacie (1573).
n secolul al XVII lea apar o serie de farmacopei dintre care menionm:
Pharmacopeea Londinensis (1618), Codex medicamentarius sive Pharmacapeea
Parisiensis (1638). n acest secol la instalarea unui farmacist i se cerea depunerea unui
jurmnt de profesie i de credin.
Cantemir folosete termenul de antifarmac n sensul su clasic ca i cuvntul
antidot n neles de medicament.
Legea sanitar aprut la noi n ar n 1770 d instruciuni clare cu privire la
pregtirea profesional a farmacitilor, pregtire ce trebuie ulterior atestat de o
Universitate. Farmacopeea austriac publicat n 1729 precum i ediiile ulterioare au
devenit oficiale pentru farmaciile din Transilvania.
Ordinul farmaceutic al lui Ipsilanti (1797) a reglementat timp de dou decenii
exercitarea profesiunii de farmacist n ara Romneasc.
Totui, pn dup secolul al XVIII-lea nc se mai resimeau n terapie
influenele unui empirism. Ca o reacie fa de exagerrile din acest timp a aprut o
tendin de micorare a dozelor i Samuel Hahnemann a lansat principiul vindecrii
bolilor cu ajutorul unor doze infinitezimale punnd bazele Homeopatiei la baza creia
st principiul Similia similibus curantur.
tiinele farmaceutice s-au dezvoltat odat cu dezvoltarea chimiei n general.
Astfel n anul 1803 farmacistul german Sertrner izoleaz morfina din opiu, n anul
1813 Faraday a propus narcoza eteric pentru realizarea anesteziei generale, n 1847
obstetricianul englez James Simpson a introdus n practic cloroformul, etc.
Un merit deosebit l are Louis Pasteur care a fundamentat bacteriologia i
astfel elucideaz cauzele bolilor infecioase.
n Romnia, prima farmacopee naional a lui Constantin C. Hepites a aprut
n 1862.
n secolul XX farmacia n ansamblu ei prezint o evoluie ascendent cu
realizri deosebite.
n 1908 Gelmo a obinut prima sulfamid; n 1909 este descoperit de ctre
Ehrlich, salvarsanul. n 1953 Domagk a experimentat prontosilul la oareci infectai
cu streptococi, cu rezultate bune.
Anul 1928 marcheaz descoperirea penicilinei de ctre Fleming n Anglia, care
ulterior a fost preparat n stare pur de ctre Florey i Chain. n anul 1944 Waksman
15

izoleaz streptomicina iar n anul 1947 a fost izolat cloramfenicolul; n perioada 19471953 sunt descoperite succesiv cele 3 tetracicline clasice: aureomicina, oxitetraciclina
i tetraciclina iar n 1966 este sintetizat furosemidul.
Farmacopeea Romn ediia a VII-a a aprut n 1956, cea de-a VIII-a n
1965, a IX-a n 1968 iar a X-a ediie n 1993.
n ara noastr este considerat printele Farmacologiei veterinare, Alexandru
Locusteanu, dezvoltat ulterior de ctre Grigore Slavu, Francisc Popescu i Emilian
Licperta, Constantin Sttescu de la Facultatea de Medicin Veterinar Bucureti. n
ar i-au adus aportul Ingeborg Bogdan, Radu Tudorache, Aurel Gherdan.
1.3. NOIUNEA DE MEDICAMENT.
RELAIA MEDICAMENT-ALIMENT-TOXIC.
Alimentul este o substan de origine vegetal, animal sau mineral care intr
n metabolismul organismului fiind de strict necesitate pentru acesta.
Astfel, alimentele reprezint sursele primare plastice, energetice i de rezerv
care ajut la meninerea vieii organismului.
Termenul de farmacon este definit de OMS ca fiind orice substan sau
produs utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influena sau investiga
sistemele fiziologice sau strile patologice n beneficul pacientului.
O alt modalitate de a defini medicamentul este urmtoarea: Medicamentul
este o substan biologic activ sau o asociere de substane, care dup cercetrile
tiinei medicale, prin administrare raional la om sau animal sunt capabile:
1. s fac posibil recunoaterea, nlturarea, uurarea sau prevenirea
simptomelor unei boli;
2. s fac posibil recunoaterea sau s influeneze structurile organice,
funciile organice sau tipologia comportamental a omului sau animalului atta timp
ct acestea servesc scopului medicinii.
Un medicament ideal prezint urmtoarele nsuiri:
activitate precis;
un mecanism de aciune cunoscut;
eficacitate constant;
absena efectelor adverse i accesibilitate din punct de vedere economic.
n funcie de modul de obinere se poate spune c un medicament este un
preparat farmaceutic rezultat din ncorporarea unei cantiti exact msurate a unuia
sau mai multor principii active ntr-o formulare ce permite administrarea preventiv
sau curativ.
n ceea ce privete medicamentul de uz veterinar, mai exist i alte definiii,
precum aceea c medicamentul este o substan sau un amestec de substane chimice,
de origine vegetal sau animal, destinate combaterii bolilor, ntririi sntii i
refacerii funciilor fiziologice dezechilibrate.
Noiunea de medicament nu include pe aceea de produs biologic, care este
un preparat de origine bacterian, fungic, de provenien uman, vegetal sau
animal, destinat prevenirii mbolnvirilor sau stabilirii diagnosticului.
16

Legea sanitar veterinar prevede uzul unor medicamente i produse biologice

incluse n Nomenclatorul de medicamente i produse biologice de uz veterinar.
Astfel, orice produs din import poate fi utilizat n terapie numai dup
includerea n acest nomenclator.
n acelai timp, astfel se evit folosirea unor medicamente care nu au fost
verificate de ctre organele sanitare i farmaceutice competente.
Punerea n circulaie a unor produse biologice, medicamente, aparatur de
tehnic medical neautorizate i nenregistrate de ctre Ministerul Sntii este
interzis i sancionat conform legilor n vigoare.
Pe lng termenul de medicament mai pot fi ntlnite i noiuni precum: form
galenic, forma farmaceutic, forma medicamentoas, produs farmaceutic, remediu.
Conform farmacopeei, substanele farmaceutice sunt materii prime sau droguri
de origine animal, vegetal sau mineral, de extracie sau de sintez, care trebuie s
corespund unor condiii de puritate sau coninut prevzute n farmacopee,
transformarea acestor substane n medicamente, fcndu-se prin intermediul unor
operaiuni adecvate.
Sursele din care se pot obine medicamentele sunt: vegetale, animale, minerale
i sintetice i sunt cunoscute sub denumirea generic de drog.
Noiunea de drog desemneaz pri ale unor plante sau organe ale unor
animale, care conin substane active i care i gsesc utilizarea terapeutic, ca atare
sau dup prelucrarea ulterioar.
Noiunea de toxic definete orice substan care introdus n organism,
produce tulburri generale cunoscute sub denumirea de intoxicaie.
ntre noiunile de aliment, medicament i toxic exist o strns relaie. Astfel,
numeroase substane care fac parte din alimente obinuite (de exemplu vitaminele,
srurile minerale) se folosesc i ca medicamente n stri careniale.
n acelai timp ns, o serie de substane medicamentoase (antibiotice,
chimioterapice destinate terapiei antibacteriene) se pot folosi i ca aditivi furajeri,
pentru creterea sporului n greutate la tineret.
De asemenea, este cunoscut faptul c toate medicamentele care se absorb n
organism sunt toxice n general la doze mai mari dect cele terapeutice.
Chiar i nainte de apariia farmacologiei moderne, Paracelsus arta c toate
substanele sunt poteniale otrvuri i c totul depinde numai de doz.
n acelai timp, exist i medicamente care pot fi utilizate terapeutic numai n
doze foarte mici (stricnina, pilocarpina, atropina) iar atunci cnd se depete foarte
puin doza, pot provoca rapid efecte toxice.
Alte substane pot ntruni n acelai timp atributele de alimente, medicamente
i toxic. Un exemplu l reprezint srurile de calciu, magneziu, cupru, cobalt, seleniu,
precum i vitaminele care n doze prea mari pot avea efecte toxice.

17

1.4. DENUMIREA I CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

1.4.1. DENUMIREA MEDICAMENTELOR
Medicamentul (conform definiiei Organizaie Mondiale a Sntii = OMS)
este orice substan sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat n vederea modificrii
sau studierii unui sistem fiziologic sau a unei stri patologice, n interesul subiectului
cruia i este administrat. Altfel spus, medicamentul poate fi folosit pentru a vindeca,
a ameliora, a preveni sau a diagnostica o boal sau este folosit n anestezie i
reanimare.
Orice medicament are mai multe denumiri, respectiv denumire comun
internaional (D.C.I., Denumire aprobat), denumire oficinal, denumire chimic,
denumire comercial.
A. Denumirea comun internaional este de cele mai multe ori derivat din
denumirea substanei chimice, n general sub o form prescurtat, comprimat,
ntruct de cele mai multe ori , denumirile chimice sunt foarte lungi i dificil de
memorat. De asemenea un compus poate avea mai multe denumiri chimice, de aceea
cea mai bun soluie o reprezint folosirea unei denumiri acceptate , aprobate la nivel
internaional.
Aceste denumiri internaionale sunt stabilite de ctre OMS prin comisiile sale
specializate. Aceasta este o denumire n limba latin, este scurt i exprim, pe ct
posibil, structura chimic sau grupa medicamentoas din care face parte substana
respectiv (ex:
Aminophenazonum pentru piramidon, Pethidinum pentru mialgin).
B. Denumirea chimic corespunde structurii chimice,este adesea complicat
i constituie un factor comun pentru numeroasele denumiri pe care le poate avea un
medicament, (ex: acdul fenil etil barbituric este cunoscut sub circa 120 denumiri
comerciale).
De cele mai multe ori aceast denumire este incomod pentru practicieni i n
mod curent nu se folosete dect n cazul substanelor cu structuri foarte simple.
C. Denumirea oficinal este denumirea prevzut n farmacopeea n vigoare
(ex: aminofenazon, sulfafurazol).Aceast denumire este utilizat mai mult de ctre
cercettori
Cu toate acestea continu s existe un grad ridicat de confuzie legat de
denumirea medicamentelor deoarece fiecare compus chimic poate fi cunoscut sub o
varietate de denumiri.Aceasta se datoreaz productorilor de medicamente care avnd
scop de protecie a produsului i standardizare, consider avantajos s dea denumiri de
proprietar sau de marc fiecrui produs.
D. Numele de proprietate (Trade mark TM) este nregistrat de cele mai
multe ori drept marc nregistrat. Astfel un compus chimic poate fi produs sub o
serie de denumiri de ctre mai muli productori. n acelai timp un medicament poate
fi utilizat ca i component ntr-un numr mare de preparate, produse de aceeai
companie, dar fiecare cu o alt denumire comercial ( ex: Omez, Omeran, Ultop,
Losec etc.).
18

Terminologia farmaceutic mai cuprinde urmtoarele noiuni : compoziie

magistral, oficinal, comercial. Compoziia magistral se refer la o compoziie
imaginat de medic i efectuat de farmacist conform unei reete primite.
Compoziia oficinal este cea care figureaz n farmacopee, fiind cunoscut
tuturor medicilor i farmacitilor din ar (ex: soluia alcoolic de iod iodurat,
unguentul cu hidrocortizon 1%). Acestea prezint avantajul pentru medic, faptul c
acesta nu trebuie s scrie compoziia n reet.
Compoziia comercial ( produs tipizat, specialitate farmaceutic) este o
compoziie medicamentoas oferit de industrie, ntr-o anumit form, concentraie i
ambalaj.
Denumirea comercial poate da diverse indicii referitoare la:
- boal : Digestim, Tympasol, Pneumoguard;
- substana activ : Valbazen, Gonacor, Enzaprost;
- drogul vegetal sau ciuperca din care se obin : Atropin, Stricnin,
Penicilin, Streptomicin;
- un nume fantezist: Flavoliz, Decaris, Nolicin.
Exist un numr imens de denumiri comerciale pentru aceeai substan sau
acelai preparat : Aspirina are peste 90denumiri, Vitamina A peste 100,
tranchilizantele, hormonii, fiecare substan n jur de 70-100 denumiri. n general,
reclama comercial se face sub denumirea comercial a medicamentelor.
1.4.2. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
Aceasta prezint importan ntruct un numr mare de medicamente poate fi
introdus n aceeai grup, pentru care se pot formula anumite principii generale. Exist
mai multe criterii de clasificare a medicamentelor :
a. dup provenien, pot fi de origine vegetal, animal, mineral, sintetic.
Majoritatea medicamentelor sunt de origine vegetal i sintetic, mai puine au
provenien mineral (sulf, caolin, vaselin) sau animal ( lanolin, gelatin, pepsin,
heparin etc.)
Noiunea de drog definete sursa primar din care se obin substanele
medicamentoase.
La origine multe dintre medicamente au fost obinute din droguri vegetale
reprezentate de pri ale unor plante sau plante ntregi, ulterior aceleai produse
obinndu-se i pe cale sintetic.
b. dup toxicitate, medicamentele se mpart n : Venena, Separanda, Anodina.
Grupa Venena cuprinde substanele toxice stupefiante, cu un regim foarte
sever de pstrare, eliberare, utilizare. n cazul acestor medicamente doza toxic este
apropiat de doza maxim terapeutic i este exprimat n miligrame sau fraciuni de
miligrame. Se elibereaz pe baz de reete cu timbru sec.
n grupa Separanda sunt cuprinse medicamentele puternic active a cror
utilizare prezint pericol. Administrarea lor necesit o strict supraveghere.
A treia grup, Anodina, cuprinde medicamente lipsite de toxicitate i fr
riscuri majore n utilizarea curent.
19

c. dup modul de prescriere, pot fi: forme medicamentoase magistrale,

oficinale i tipizate.
- preparatele magistrale se realizeaz n farmacie dup prescripia medicului
care enumer ingredientele i cantitile corespunztoare;
- preparatele oficinale se execut n farmacie dup prescripiile din farmacopee
i au compoziie fix i se prescriu enunndu-se denumirea exact fr a se detalia
formula.
- preparatele tipizate sunt executate pe cale industrial, n fabricile de
medicamente, avnd compoziia i modul de preparare fixe.
Forma medicamentoas ( forma farmaceutic) reprezint forma de prezentare
finit a unui medicament n vederea administrrii. Acestea pot fi la rndul lor :
- solide : pulberi, granule, comprimate, pilule, capsule, etc.
- moi : unguente, paste, emplastre , electuarii, etc.
- lichide : soluii, emulsii, suspensii, mixturi, etc.
d. dup aciunea farmaceutic predominant, medicamentele pot fi:
antiseptice, analgezice, antipiretice, hipnotice, narcotice.

20

CAPITOLUL 2
FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR
2.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR
Absorbia reprezint transferul medicamentului de la nivelul situsului de
administrare ctre curentul circulator.
Rata i eficiena absorbiei depind de calea de administrare. n cazul
administrrii intravenoase, absorbia este complet, ceea ce semnific preluarea
complet a dozei administrate de ctre torentul circulator. Administrarea
medicamentului pe alte ci poate conduce la absorbia parial i prin urmare o
biodisponibilitate mai mic. Spre exemplu, calea oral necesit dizolvarea
medicamentului n fluidul gastrointestinal i apoi ptrunderea n celulele epiteliale ale
mucoasei intestinale; anumite stri de boal sau prezena alimentelor pot afecta acest
proces.
Ingestia medicamentelor concomitent cu alimentele poate influena absorbia.
Prezena alimentelor n stomac ntrzie evacuarea gastric astfel nct
medicamentele care sunt degradate de sucul gastric devin non-disponibile pentru
absorbie.
Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar
administrarea lor poate preveni iritaia gastrointestinal.
n funcie de forma farmaceutic eliberarea medicamentului poate fi
prelungit, efect ce se obine n cazul preparatelor cu eliberare susinut.
2.1.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL TUBULUI DIGESTIV
Calea oral reprezint una din cele mai uzuale ci de administrare a
medicamentelor n medicina veterinar. Ea poate fi folosit la majoritatea speciilor de
animale. Exist modaliti colective i individuale de administrare per os:
- modaliti colective sub form de furaj sau ap medicamentate;
- modaliti individuale: comprimate, capsule, breuvaj etc.
n majoritatea cazurilor se prefer modaliti colective, cu meniunea c
amestecul medicamentului cu furajul sau cu apa de but trebuie realizat ct mai
omogen.
Calea oral este mai folosit n medicina uman. La unele specii de animale
administrarea pe cale oral este chiar periculoas pentru pacient (suine , pisic), la
altele foarte anevoioas (cal ). n astfel de cazuri se produc pierderi importante de
medicament i nu poate fi controlat cantitatea ce se administreaz. Aceast cale este
util pentru medicamentele fr gust sau cu un gust care poate fi mascat. Astfel pot fi
administrate medicamente precum: antihelmintice, coccidiostatice, antiinfecioase,
vitamine, sruri minerale.
n general, administrrile n hran se adreseaz animalelor care i pstreaz
apetitul, iar administrrile n apa de but se practic mai ales n cazul animalelor
21

febrile ntruct este prezent setea.

Nu toate medicamentele administrate pe cale oral se absorb, uneori acest
lucru este de dorit (ex: antihelmintice locale, purgative, antiinfecioase locale).
Calea oral prezint i dezavantaje. Astfel o serie de medicamente sufer
modificri ca de exemplu penicilina G, adrenalina, majoritatea hormonilor sunt
inactivate de ctre acidul clorhidric.
Unele pulberi fine, greu solubile pot fi reinute un timp mai ndelungat la
nivelul mucoasei intestinale iar n cazul unor afeciuni ale mucoasei rata absorbiei
este modificat, instalndu-se fenomenul de malabsorbie.
Formele farmaceutice care se administreaz pe cale oral includ : soluii,
suspensii, mixturi,pilule, capsule, comprimate, pulberi, granule, boluri i premixuri.
Calea oral poate fi de asemenea utilizat pentru obinerea unui efect local.
Medicamentele se pot absorbi de-a lungul ntregii mucoase digestive dar
cantitatea cea mai mare se absoarbe din intestinul subire. Efectul unui medicament
administrat per os apare de obicei n decurs de 20 minute 2 ore i dureaz un timp
variabil la 1 2 ore pn la cteva zile.
A. Absorbia la nivelul mucoasei bucale are importan mai mare n medicina
uman. La om se pot administra sublingual comprimate (nitroglicerin, hormoni
estrogeni). n regiunea sublingual, mucoasa este mai subire i permite o absorbie
mai rapid, medicamentele ajung n vena cav superioar, la nivelul inimii, apoi n
mica i marea circulaie ocolind ficatul.
Calea oral este utilizat i cu scopul obinerii unui efect local, n cazul unor
afeciuni ale cavitii bucale sau faringiene. Medicamentele care se administreaz sub
form de electuarii, colutorii, unguente sau splturi bucale pot fi parial absorbite.
Lingerea unor zone cutanate unde s-au aplicat substane medicamentoase duce uneori
la apariia unor fenomene toxice. Faptul c exist o bun absorbie bucal s-a dovedit
experimental la cine, unde 1-2 picturi de nicotin aplicate pe mucoasa gingival au
produs intoxicaii cu sfrit letal (Romeo Cristina, 2006). Substanele amare
administrate pe cale oral, excit papilele gustative i declaneaz hipersecreie
gastric i intestinal.
Calea sublingual
Administrarea sublingual permite difuzia medicamentului n reeaua capilar
i deci ptrunderea direct n circulaia sistemic.
Administrarea unui agent terapeutic pe aceast cale are avantajul c medicamentul
unteaz intestinul i ficatul i nu este inactivat prin metabolizare.
B. Absorbia la nivelul mucoasei gastrice
Mucoasa compartimentelor gastrice presupune apariia unor aspecte
particulare. Capacitatea considerabil a rumenului precum i pH-ul i confer
posibilitatea de a funciona ca o capcan ionic.
Absorbia unor medicamente poate s nceap n stomac, dar este mult mai
redus dect la nivel intestinal. Se absorb mai bine medicamentele liposolubile,
neionizate i cu pH acid.
Majoritatea medicamentelor ns sunt baze slabe, care se ionizeaz sub
22

influena sucului gastric. Alcalinizarea mediului gastric prin administrarea de

bicarbonat de sodiu face ca medicamentele bazice s fie mai puin disociate i s
treac mai uor n snge. n schimb alcalinizarea mediului gastric n cazul
medicamentelor acide duce la ionizarea acestora i absorbia devine greoaie. Nu se
poate recomanda administrarea per os a unor substane iritante care pot provoca
spasmul pilorului i ca urmare declaneaz voma, dar este posibil administrarea lor
sub form de mucilag sau atunci cnd stomacul este plin.
Alte medicamente pot fi distruse de acidul clorhidric din stomac i pentru a
preveni aceste fenomene se administreaz sub form de comprimate, capsule, etc.
acoperite cu un nveli gastrorezistent.
Alteori ns, pH-ul din stomac este favorabil transformrii srurilor bivalente
n sruri trivalente, form sub care medicamentele respective pot fi absorbite. Dac n
furaje se nglobeaz o cantitate mare de grsimi, mucoasa stomacal ca rspuns
secret enterogastron, care inhib motilitatea gastric i ntrzie absorbia
medicamentelor.
Durata absorbiei gastrice este dependent de mai muli factori: tipul substanei
medicamentoase (liposolubil, hidrosolubil), mrimea particulelor, constanta de
ionizare, pH-ul coninutului gastric, starea fiziologic (vascularizaie, secreie, tonus,
motilitate) i starea de plenitudine. Astfel, o experien fcut pe un stomac de iepure
cu pilorul ligaturat a artat c clorura de magneziu (substan liposolubil) se absoarbe
i produce stare de hipnoz, n timp ce sulfatul de magneziu, care nu este liposolubil,
nu se absoarbe ( Romeo Cristina, 2006).
La pH-ul puternic acid al sucului gastric se absorb mai ales acizii slabi i nu se
absorb bazele. Astfel, n mod normal n stomac se vor absorbi bine acidul salicilic,
aspirina, barbituricele, care la acest pH nu disociaz dect ntr-un procent foarte redus.
n mod invers, bazele slabe (ex: alcaloizii) asociate cu substane care cresc pH-ul
gastric se vor absorbi mai bine (fiind mai puin disociate).Absorbia medicamentelor
poate fi grbit sau ntrziat i prin alte mijloace. Astfel, administrarea concomitent
de soluii izotonice la temperatura corpului grbesc absorbia. De exemplu: alcoolul,
saponinele, srurile biliare produc hiperemia mucoasei gastrice crescnd absorbia.
ntruct pH-ul gastric este de obicei situat ntre 1i 3, iar cel intestinal depete 5, rata
de absorbie a aceluiai medicament, n cele dou localizri, variaz foarte mult.
La rumegtoare majoritatea medicamentelor trebuie nglobate n lapte, n
soluii dulci sau srate, avnd loc o nchidere reflex a jgheabului esofagian din
rumen, iar medicamentele trec direct n stomacul glandular.
C. Absorbia la nivelul intestinului subire
Mucoasa intestinal este locul de elecie al absorbiei fiind profilat pe aceast
funcie. Suprafaa mare, datorat prezenei vilozitilor, vascularizaia bogat asigur o
mare capacitate de absorbie. Unele studii arat c uneori intestinul absoarbe i chiar
concentreaz substanele medicamentoase, n timp ce alteori este impermeabil la
anumite preparate. Astfel, particulele nedizolvate, compuii hidrosolubili cu greutate
molecular mare i particulele puternic ionizate nu trec dect dificil prin bariera
intestinal.
n ceea ce privete capacitatea de absorbie a medicamentelor, intestinul se
23

comport ca o membran lipoid cu pori i sisteme de transport. Absorbia are loc pe

toat lungimea intestinului indiferent de structura histologic sau pH-ul segmentului.
Mecanismele absorbiei prin mucoasa intestinal constau n : transport activ i
transport pasiv. Majoritatea medicamentelor se absorb prin difuziune pasiv n sensul
gradientului de concentraie.
Absorbia prin mucoasa intestinal este selectiv. Astfel dintre substanele
organice se absorb cel mai uor ionii monovaleni, n timp ce ionii bivaleni se absorb
mai greu. Substanele organice se absorb mai bine sub form nedisociabil
liposolubil, n timp ce substanele care disociaz puternic se absorb mai greu.
Factorii care influeneaz circulaia sanguin i motilitatea intestinal pot grbi
sau ntrzia absorbia. Substanele care produc vasoconstricie intestinal scad
absorbia, n timp ce vasodilataia se coreleaz cu o absorbie mai rapid.
Majoritatea medicamentelor se absorb preponderent n intestinul subire,
mucoasa fiind specializat n acest scop. n urma absorbiei la acest nivel,
medicamentele ajung obligatoriu prin vena port n ficat unde vor fi transformate i
depozitate.
Unele medicamente ajung n bil, apoi n intestin odat cu bila sunt reabsorbite
i sufer un ciclu entero-hepato-enteric care le prelungete aciunea (cloramfenicol,
digoxin). Alte medicamente se absorb din intestinul subire, ajung n snge i apoi
sunt eliminate prin mucoasa intestinului gros, suferind un ciclu entero-hemato-enteric.
Absorbia intestinal poate fi grbit prin administrarea medicamentelor sub
forma lichid, respectiv soluii cldue.
Dac n raie se afl cantiti mari de grsimi, absorbia la nivelul intestinului
crete, probabil datorit creterii cantitii de bil.
Strile inflamatorii ale mucoasei digestive influeneaz procesul de absorbie
astfel:
- n prima faz de inflamaie a mucoasei digestive, absorbia este ncetinit;
- n faza a doua cnd mucoasa este lezionat absorbia devine rapid i
neselectiv. n situaiile unor atonii gastrointestinale nsoite adesea de
constipaie, doza se va reduce din cauza absorbiei intensificate.
Flora intestinal de asemenea poate interveni n activarea sau inactivarea unor
medicamente n ceea ce privete absorbia acestora. Absorbia intestinal este
influenat i de mrimea particulelor, astfel cu ct particulele de medicament sunt
mai fine cu att absorbia acestora este mai intens.
Medicamentele care nu au fost absorbite n intestinul subire se pot absorbi n
continuare n intestinul gros sau chiar la nivelul rectului.
D. Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei rectale.
Mucoasa colonului n special la ierbivore are rol important n absorbia apei
din chimul alimentar precum i a unor substane solubilizate. La unele specii absorbia
este mult mai redus. Rectul este segmentul terminal al intestinului gros, cu
dimensiuni variabile n funcie de specie. Este acoperit de o mucoas ale crei celule
secret mucus la unele specii de animale, n aceast regiune fiind dispuse glandele
perianale.
Vascularizaia rectal este foarte bogat, formnd o reea fin de vase, cu
24

multiple anastomoze arteriale i venoase. Studiile au artat c, dup introducerea n

rect, medicamentul ajunge n zona n care va fi absorbit, zon tributar venelor
hemoroidale superioare, majoritatea cercettorilor susinnd c absorbia se produce
att la nivelul venelor hemoroidale superioare ct i medii i inferioare. Aceast tez
este susinut i de faptul c ntre grupele de vene hemoroidale exist numeroase
anastomoze, astfel c nu se poate vorbi de o absorbie unilateral.
Substanele medicamentoase care se administreaz i se absorb la nivelul
mucoasei rectale, n proporie de 50% unteaz circulaia portal, n consecin
biotransformarea hepatic a medicamentului este mpiedicat. Ambele ci de
administrare a medicamentelor, sublingual i rectal, au avantajul c previn
degradarea substanelor de ctre pH-ul gastric acid. Calea rectal este de asemenea
util dac medicamentul induce voma n urma administrrii orale sau dac pacientul
prezint deja vom.
2.1.2. ABSORBIA MEDICAMENTELOR N URMA ADMINISTRRII
PE CI PARENTERALE
Administrarea parenteral a medicamentelor este utilizat pentru
medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal, precum i n
situaii ce necesit instalarea rapid a aciunii medicamentului. Administrarea
parenteral furnizeaz cel mai bun control al dozei i eliberrii medicamentului n
organism. Cele mai importante ci parenterale sunt: calea intravenoas, calea
intramuscular i calea subcutanat. Fiecare dintre aceste ci are propriile avantaje i
dezavantaje.
Medicamentele administrate parenteral se absorb neselectiv, fiind depuse
direct n esuturi sau n patul vascular. n aceste condiii nu exist pierderi de
substan, iar dozele sunt mai mici dect n cazul administrrilor enterale.
Soluiile care se injecteaz trebuie s fie sterile i lipsite de pirogenitate,
neiritante i ct mai apropiate de izotonicitate i cu un pH neutru.
Absorbia substanelor nedisociabile care se administreaz pe cile enterale i
parenterale este dependent de coeficientul de repartiie a substanei ntre ap i
lichide; astfel substanele strict hidro sau liposolubile se absorb cu dificultate. Cele
care disociaz electrolitic se absorb de asemenea greu,viteza de absorbie fiind direct
proporional cu concentraia substanei de contact i este invers proporional cu
mrimea moleculelor.
Administrarea parenteral ofer avantajele adiionale ale unui rspuns mult
mai rapid i mai sigur i ale dozrii mult mai precise. Aceast cale se folosete n
anumite situaii cum ar fi: voma incoercibil, stare de oc sau necesitatea unor
tratamente de urgen. Administrarea parenteral evit dezavantajele administrrii
orale, dar necesit o tehnic de injectare steril. Distribuirea cea mai rapid a unui
farmacon se obine prin injectarea intravascular.
Substanele administrate pe cale i.m. i i.p. sunt rapid absorbite datorit bunei
irigri cu snge a musculaturii, respectiv suprafaa mare a peritoneului, iar n cazul
administrrii subcutanate absorbia este mai lent.
25

Cile parenterale elimin necesitatea ca substana medicamentoas s

traverseze o mucoas, ca prim pas n procesul absorbiei. n cazul soluiilor apoase,
absorbia este rapid iar pe cale i.m sau s.c se realizeaz n 30 minute. Rapiditatea
absorbiei depinde de: vascularizaie, liposolubilitate, suprafaa de absorbie i
caracterul chimic al substanei medicamentoase. Adesea pentru solubilizarea unei
substane se recurge la modificarea pH-ului respectiv, transformarea n sruri solubile
a substanelor cu caracter bazic sau acid greu solubile. Unele substane (fenobarbital,
sulfamide) pot fi dizolvate n ap sub form de sruri de sodiu.
Alcaloizii se pot dizolva sub forma unor sruri: pilocarpina, papaverina sub
form de clorhidrai, atropina sub form de sulfat.
Sulfamidele se comport ca acizi slabi i ca urmare sunt puin solubile n ap,
dar prin adugarea alcaliilor se formeaz sruri solubile.
Aminele simpaticomimetice, alcaloizii,unele antihistaminice, anestezice locale
au n compoziia lor un atom bazic fiind foarte greu solubile n ap, dar solubile n
soluii diluate de acizi.
Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie s fie izotone
cu serul sanguin. O soluie va fi izotonic atunci cnd are aceeai presiune osmotic
(deci aceeai concentraie molecular).Soluiile cu concentraie molecular mai mic
dect serul sanguin se numesc hipotonice, iar cele care au concentraia molecular mai
mare sunt hipertonice. Soluiile hipertonice se administreaz numai intravenos.
Formele hipotonice prezint dezavantajul c pot provoca hemoliz. n contact cu o
soluie hipotonic eritrocitele gonfleaz i se sparg. Apa din organism se gsete n
compartimentul celular i extracelular. Lichidele din cele dou compartimente sunt
separate prin peretele celular i cel vascular, care se comport ca membrane
semipermeabile. Presiunea pe care o exercit moleculele sau ionii substanelor
prezente n lichidul celular se numete presiune osmotic. Aceasta este direct
proporional cu numrul de molecule sau ioni care se gsesc n unitatea de volum a
lichidului celular sau extracelular. Atunci cnd ntr-unul din compartimente
concentraia de electrolit este mai mare, apa din cellalt compartiment va difuza n
compartimentul cu concentraie mai mare, trecnd prin peretele celular i dilund
soluia pn la atingerea echilibrului de concentraie fenomenul purtnd denumirea de
osmoz. Celulele vor fi protejate de ctre mediul extracelular, acesta fiind furnizorul
elementelor necesare metabolismului.
Cnd se injecteaz soluii hipotonice n esuturi, celulele vor deveni
turgescente, datorit gonflrii protoplasmei i se produce extinderea membranei
celulare. Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul injectrii,
putndu-se produce ruperea membranei.
n cazul injectrii intramusculare de soluii hipertonice, celulele din apropiere
se vor deshidrata, protoplasma i va micora volumul i se va desprinde de
membran, celulele se vor deforma, membrana se va denivela i i va modifica
permeabilitatea.
Administrrile intravenoase de soluii hiper- sau hipotonice vor afecta
viabilitatea globulelor roii care vor mbtrni mult mai repede datorit variaiei
osmotice. Pierderile de lichid care sunt nsoite i de depleia potasiului vor duce la
26

perturbri mai grave dect pierderile de sodiu ntruct potasiul particip la procesul de
excitaie a miocardului. Pierderile de ap i electrolii precum i compensarea
echilibrului acido-bazic se realizeaz prin perfuzii. Soluiile perfuzabile urmresc:
nlocuirea lichidelor sanguine pierdute, administrarea de substane roburante,
administrarea de substitueni de plasm sau snge precum i nlocuirea altor lichide
pierdute.
A. Calea intravenoas este o alternativ demn de urmat att atunci cnd
medicamentele nu se absorb n urma administrrii orale, ct i pentru a obine un efect
mai rapid.
Prin administrarea intravenoas, medicamentul evit tractul gastrointestinal i
deci primul pasaj metabolic hepatic. Aceast cale permite obinerea unui efect rapid i
a unui grad maxim de control asupra nivelurilor circulante ale medicamentului. Totui
spre deosebire de medicamentele prezente n tractul gastrointestinal, cele injectate nu
pot fi eliminate prin emez sau prin legarea de crbune activat. Injectarea intravenoas
a anumitor medicamente poate conduce la contaminare bacterian, poate induce
hemoliz sau poate cauza reacii adverse prin eliberarea prea rapid a concentraiilor
de medicament n plasm i esuturi.
Calea intravenoas se poate utiliza n dou variante:
- injeciile intravenoase unice n acest caz se administreaz cu viteze diferite
cantiti ce variaz; este o modalitate destul de frecvent i uor de executat:
- perfuziile intravenoase situaie cnd cu o vitez constant, variabil, se
introduc cantiti mari de lichid; acest procedeu necesit o supraveghere atent a
pacientului; are ns avantajul c permite realizarea unor concentraii plasmatice
uniforme, datorit acestui fapt se utilizeaz pe scar larg n studiile de
farmacocinetic.
Pe cale intravenoas nu se pot introduce suspensii sau emulsii, substane
hemolizante sau pecipitante ale proteinelor; de asemenea nu se pot administra
compui care lezeaz endoteliul sau sunt cardiotonice.
B. Calea subcutanat (hipodermic)
De la acest nivel absorbia se face relativ lent. De obicei se administreaz
medicamente hidrosolubile.
Soluiile trebuie s fie neutre, izotone, iar cantitatea injectat s nu depeasc
civa mililitri. n unele cazuri se administreaz cantiti relativ mari din soluiile
izotone.
Astfel se pot administra compui greu solubili; ei se solubilizeaz lent n
esutul interstiial. Se pot administra fie sub form de suspensii, fie sub form de
implante (ex: hormonii sexuali).
Absorbia subcutanat poate fi accelerat n urma masajului care activeaz
circulaia i favorizeaz difuziunea. n cazul n care se urmrete ntrzierea absorbiei
subcutanate a medicamentelor, aceasta se realizeaz fie prin asocierea cu
vasoconstrictoare sau cu substane macromoleculare greu absorbabile (polivinil
pirolidona).

27

C. Calea intramuscular
Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluii apoase sau preparate
dept - frecvent o suspensie de medicament ntr-un vehicul non-apos (ex: etilen
glycol, ulei de alune). Absorbia medicamentelor n soluie apoas este rapid n timp
ce n cazul preparatelor depot este lent. Absorbia rapid este datorat n primul rnd
irigaiei sanguine de 4-6 ori mai abundent dect la nivelul hipodermului i spaiilor
interstiiale de 2 3 ori mai mari dect a celor hipodermice.
Injeciile intramusculare sunt mai puin dureroase dect cele subcutanate.
Intramuscular se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase.
Soluiile apoase trebuie s fie izotone sau hipotone, iar cantitatea administrat
n general s nu depeasc 20 ml.
Soluiile uleioase se absorb prin cile limfatice.
Substanele cu o greutate molecular sub 20000 se absorb preferenial la
nivelul capilarelor sanguine; cele ce depesc aceast mrime se absorb prin cile
limfatice.
D. Calea intraperitoneal
Se realizeaz o bun i rapid absorbie la nivelul peritoneului. Aceast cale
este rareori utilizat datorit dificultilor tehnice, a pericolului lezrii vaselor i a
infeciilor. Dac se ntrebuineaz, aceasta se face numai pentru tratamentul unor
afeciuni locale; se administreaz antibiotice i enzime proteolitice sau substane cu
aciune general (soluie de cloralhidrat cu aciune narcotic la porc i cine).
E. Calea intramamar
Se pot administra medicamente fie n parenchimul mamar prin traversul pielii,
fie prin canalul papilar sau galactofor (n tratamentul mamitelor), dup o prealabil
mulgere.
Pe canalul galactofor se pot introduce i unguente fluide sau soluii mai
vscoase, cu seringi speciale din material plastic sau cu un dispozitiv (alonj) n form
de ac de sering, care se adapteaz la tubul cu unguent.
F. Calea intraarticular
Uneori se introduc substane medicamentoase i n interiorul unei articulaii
(hidrocortizon), n caz de artrite. Dup ce se puncioneaz fundul sacului articular, se
extrage o cantitate de lichid sinovial egal cu acea de soluie medicamentoas care se
injecteaz.
2.1.3. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL
MUCOASEI RESPIRATORII
Calea respiratorie se folosete pentru administrarea narcoticelor volatile i
gazoase, precum i pentru administrarea unor medicamente sub form de aerosoli
(bronhodilatatoare, antibiotice, enzime).
n aceast ultim circumstan, se urmrete un efect local asupra bronhiilor i
a ramificaiilor lor intrapulmonare.
28

Mucoasele cilor respiratorii sunt caracterizate prin suprafee mari care asigur
absorbia n condiii perfecte, dar datorit provocrii reflexe a tusei, utilizarea acestei
mucoase este mult restrns.
Mucoasa nazal are capacitate absorbant excelent, dar este foarte sensibil,
datorit acestui fapt folosindu-se puin n terapeutic.
Mucoasele traheo-bronhic i alveolar sunt foarte bune absorbante capabile s
nglobeze particule fine solide, care ajung prin intermediul limfei n limfonoduli unde
sunt reinute. Suprafaa mucoasei alveolare, dei are un mare potenial absorbant,
practic este puin utilizat, datorit riscului crescut de a fi iritat, cu urmri grave
asupra circulaiei i respiraiei.
n medicina veterinar unele medicamente se administreaz pe cale
respiratorie, fiind vizat activitatea lor local la nivelul cilor respiratorii i nu cea
general aspra organismului(fumigaii, aerosoli).
Aproximativ 30-35% din substana activ ader pe suprafaa mucoasei cilor
respiratorii posterioare unde acioneaz, restul fiind expirat, deci pierdut.
Substanele medicamentoase care strbat mucoasele respiratorii evit n
majoritatea lor bariera hepatic, de aceea efectul lor este mai rapid i de scurt durat.
Absorbia la acest nivel se produce foarte rapid. Pe aceast cale se administreaz la
animale substane active sub form gazoas, lichid, rar particule solide foarte fine.
Mucoasa respiratorie prezint avantajul unei suprafee mari de absorbie, cu
vascularizaie bogat i contact nemijlocit al capilarelor sanguine cu epiteliul alveolar.
Dezavantajul este reprezentat de sensibilitatea deosebit a mucoasei respiratorii,
declanarea efectului reflex de tuse i, mai rar, n cazul concentraiilor iritante, sincopa
respiratorie. Pe aceast cale se pot administra narcoticele gazoase i cele volatile.
Narcoticele gazoase sunt folosite mai rar n medicina veterinar. Ele se administreaz
cu ajutorul mtilor de anestezie, n circuit nchis sau seminchis. Unele substane
gazoase folosite la dezinfecii (ex: formaldehid), sau ca antiparazitare externe pot fi
inhalate accidental de ctre animale, concentraiile mari fiind toxice.
Medicamentele volatile sunt administrate n mare msur pe cale respiratorie.
n narcoz sunt folosite curent o serie de substane ca de exemplu cloroformul, eterul,
halotanul, izofluranul. Unele uleiuri volatile ca de exemplu eucaliptolul, gomenolul,
fie se aplic local fie se administreaz sub form de inhalaii i fumigaii.
Calea inhalatorie
Epiteliul alveolar ndeplinete condiiile necesare (suprafa foarte mare, mare
intensitate a circulaiei, dimensiunile reduse ale celulelor epiteliale) n vederea
absorbiei medicamentelor administrate sub form volatil i gazoas, precum i a
unor particule solide aflate sub form de aerosoli. Trebuie reinut c numai particulele
cu un diametru sub 10 se absorb prin epiteliul alveolar. Particulele mai mari se
opresc la nivelul bronhiilor. Tot pe cale alveolar se absorb i pulberi foarte fine sau
suspendate ntr-un mediu lichid cum este cazul aerosolilor.

29

2.1.4. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL

PIELII I AL MUCOASELOR
Calea cutanat poate fi considerat, n general, cu o absorbie redus.
Pe lng efectul superficial, absorbia se poate produce dup aplicarea
anumitor medicamente pe piele, cu toate c secreia sebacee i epiteliul cheratinizat
limiteaz ptrunderea substanelor liposolubile.
Medicamentele ptrund greu prin piele fiind nevoite s strbat o dubl barier
format dintr-un strat hidrolipidic i o barier hidroelectrolitic, ntre care se gsete
un gel protidic. Traversarea se face n mod diferit n funcie de proprietile fizicochimice ale substanelor i solventul n care sunt nglobate, de grosimea pielii i
bogia n foliculi piloi. Principalul mecanism de pasaj este difuziunea pasiv, dar pot
interveni de asemenea transportul activ i pinocitoza. Difuziunea pasiv a
medicamentelor se poate realiza pe dou ci principale: o cale transepidermic i o
cale transfolicular.
Calea transepidermic sau transcelular este important prin suprafaa sa mare.
Ea presupune traversarea filmului lipidic de la suprafa i ptrunderea prin sau ntre
celulele stratului cornos al epidermei. Substanele neionizate, cu un coeficient de
partaj echilibrat, n jur de 1 i cu o molecul mic traverseaz mai uor calea
transepidermic. Pasajul este posibil i prin porii hidratai pentru substanele cu
greutate molecular de 150-400 Da i diametru aproximativ 4A .
Calea transfolicular se realizeaz prin epiteliul foliculului pilos, glandele
sebacee i canalele glandelor sudoripare. Ptrunderea pe aceast cale este mai uoar
dar suprafaa de absorbie este mult mai mic n comparaie cu cea transepidermic.
Traversarea se face prin difuziune pasiv. Substanele liposolubile se dizolv n sebum
i ptrund n glandele sebacee sau prin pereii foliculilor piloi n partea vascular a
esutului dermic. Prin piele se pot absorbi substane n stare gazoas (cloroform, eter),
substane uor volatile( salicilat de metil, gaiacol), substane liposolubile (solveni
organici).
Fricionarea pielii sau masajul favorizeaz absorbia la nivelul pielii prin
nlturarea stratului cornos i prin activarea circulaiei locale
Folosirea acidului salicilic ca agent cheratolitic permite ptrunderea mai
uoar a substanelor n corion i apoi n reeaua capilar.
Prin pielea intact pot ptrunde o serie de medicamente, cum ar fi: derivaii de
acid salicilic, unii alcaloizi, vitamine liposolubile, hormoni sexuali, corticosteroizi,
insecticide organoclorurate i organofosforice.
Unguentele cu excipieni cu mare putere de ptrundere, se absorb bine
transcutanat acionnd ct mai profund.
Dimetilsulfoxidul (DMSO), dimetilformamida (DMFA) i dimetil-lactamidul
(DMLA) favorizeaz penetraia prin efectul emolient i creterea hidratrii stratului
cornos, cu distrugerea lui prin dizolvarea lipoproteinelor. Aceste substane nlesnesc
absorbia unor medicamente cu care se asociaz.
Gradul de absorbie este influenat de mrimea molecular a substanelor
active. Substanele active cu greutate molecular sub 20.000 Da sunt absorbite prin
30

capilarele sanguine, iar cele cu greutate mai mare vor fi absorbite la nivelul vaselor
limfatice. Gradul de absorbie a substanelor active, fie c sunt acide sau bazice, este
puternic influenat de pH-ul pielii.
Astfel, histamina se absoarbe de 10 ori mai mult dac este ncorporat ntr-o
baz de unguent tamponat la un pH de 7,5 comparativ cu o baz de unguent cu pH =
5,5 (Romeo Cristina, 2006)
Absorbia depinde de asemenea de starea fizic n care se afl substana activ.
Cel mai bine se absorb substanele medicamentoase care sunt ncorporate n baza de
unguent sub form de dispersie molecular, dizolvate n solveni sau emulsionate. n
tehnica farmaceutic cea mai recomandat mrime a particulelor solide este de 5-10
m pentru unguentele oftalmice, mrimea lor putnd s creasc pn la 200 m n
restul unguentelor.
Mrimea concentraiei substanei active modific absorbia medicamentului.
S-a constatat c, n cazul concentraiilor ntre 1% i 10%, proporia absorbit nu
crete, acest fenomen fiind explicat prin faptul c n cazul ptrunderii n piele, chiar i
n concentraii mici, diferena ntre concentraia exterioar i cea interioar are o
valoare aa de mare nct substana ptrunde prin piele cu o vitez mrit (n cazul
substanelor hidrofobe). n cazul substanelor hidrofile absorbia va crete cu
concentraia. Bazele de unguent au rolul de a nlesni contactul dintre substana activ
i piele. n alegerea bazei de unguent se va ine seama de: scopul terapeutic urmrit,
tipul de piele, localizarea i stadiul afeciunii, proprietile fizico-chimice ale
substanei active. Un bun excipient nu trebuie s influeneze procesele metabolice,
secreia i respiraia pielii. Din punct de vedere terapeutic se urmrete a se trata
blnd o afeciune de tip acut i mai agresivpe cele cronice. n cazul animalelor
unde stratul pilos este mai abundent, se va avea n vedere evitarea pansamentelor
ocluzive. Pentru pielea gras ( cu secreii sebacee bogate ), lipogelurile, emulsiile A\U
i pastele nu sunt tolerate din cauza activitii lor de mpiedicare a secreiilor. Din
contr, cnd pielea prezint secreie sebacee redus se impune utilizarea unguentelor
grase.
Dac bariera epidermic prezint discontinuiti datorit traumatismelor de
diferite origini (vezicule, eczeme, parazitoze cutanate,plgi), toate substanele active
vor trece n derm. De aici rezult importana alegerii vehiculului n cazul unui strat
cornos normal, deoarece deosebirile de ptrundere a substanelor active datorit
diferitelor vehicule sunt mai pronunate. Pielea animalelor btrne sau aflate ntr-o
stare de ntreinere proast va determina rate ale absorbiei semnificativ mai reduse
datorit modificrilor atrofice ale aparatului pilosebaceu. Pansamentele ocluzive vor
produce intensificri ale circulaiei cutanate, vasodilataie i creterea temperaturii
pielii care vor intensifica rata absorbiei. Absorbia prin piele a substanelor
hidrosolubile este favorizat de macerarea pielii, ca urmare a bilor de vapori sau cu
ap cald (cnd are loc o scdere a vscozitii sebumului, sebumul devenind miscibil
cu unguentele).
Prin piele se absorb: gaze (hidrogen sulfurat, HCN), substane volatile
(salicilat de metil) compui liposolubili i solveni organici.
Absorbia poate fi mrit prin masaj ntruct se ndeprteaz sebumul care
31

mpiedic ptrunderea medicamentelor, prin aplicare de cldur local, prin

degresarea prealabil a pielii precum i prin nglobarea medicamentelor n excipieni
diadermici (ex. axungie). Ptrunderea prin piele poate fi grbit i prin adugarea de
dimetil sulfoxid, un adjuvant care nu irit pielea.
Leziunile i dermatitele grbesc absorbia, dar aceast situaie devine
periculoas cnd se trateaz animalele cu substane foarte active (ex. mbierile cu
substane antiparazitare).
Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei conjunctivale
Mucoasa conjunctival este o mucoas permeabil pentru substanele
medicamentoase utilizat pentru aplicaii locale, n special de antiseptice ,
chimioterapice, antibiotice, anestezice i modificatoare ale pupilei. Este o mucoas
permeabil dar pentru a nu afecta corneea, trebuie s fie respectat pH=8, considerat de
majoritatea autorilor pH-ul optim. Administrrile se fac sub form de colire.
Unguentele sau alte forme oftalmice permit de asemenea absorbia substanelor active.
Supradozarea unor colire care conin alcaloizi, la speciile mici, pot duce la fenomene
toxice, uneori chiar letale. Activitatea medicamentelor ncepe n momentul cnd
acestea au ajuns n contact cu receptorii extra i intracelulari.
Absorbia medicamentelor este foarte rapid dar nu are importan din cauza
cantitilor mici care pot fi administrate. S-a observat de exemplu c n cazul unui
iepure cruia i se instileaz n sacul conjunctival o soluie de pilocarpin 1 %,
meninnd contactul ochiului cu soluia timp de cteva minute, acesta ncepe s
saliveze i s prezinte purgaie (V. Nueleanu, 2000). Calea conjunctival dup cum s-a
artat, se preteaz numai pentru tratamentul local al afeciunilor oculare.
Medicamentele se depun sub form de soluii, unguente i pulberi. Ele trebuie s fie
sterile, s aib un pH alcalin i s fie pe ct posibil izotone cu lacrimile.
Izotonizarea se poate face cu soluii de clorur de sodiu, acid boric, tetraborat
de sodiu.
Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei genito-urinare
Calea genito-urinar este utilizat de asemenea exclusiv pentru tratamentul
local al unor afeciuni localizate la nivelul aparatului genital sau urinar, cu toate c s-a
demonstrat faptul c o serie de substane antibacteriene administrate intrauterin pot da
concentraii sanguine consecutiv absorbiei la nivelul mucoasei uterine.
2.2. TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
2.2.1. DISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
Substanele medicamentoase sunt prezente sub diverse forme farmaceutice.
Pentru un anumit efect terapeutic, dup fiecare form farmaceutic administrat este
important cantitatea de substan activ cedat organismului.
Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n trei faze succesive:
- faza farmaceutic cuprinde subetapele:
- dezintegrarea formei farmaceutice;
32

eliberarea substanei active;

dizolvarea, subetap prin care medicamentul devine disponibil pentru
absorbie.
Cantitatea de substan activ eliberat din formele farmaceutice este definit
prin disponibilitatea farmaceutic ce se evalueaz prin relaia timpconcentraie la locul de absorbie (Leucua, 1975, 1981, 1989).
- faza farmacocinetic au loc procesele de absorbie, distribuie, biotransformare,
eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul devine apt pentru aciune
i determin disponibilitatea biologic sau biodisponibilitatea care se
evalueaz prin relaia timp-concentraie n plasm i esutul int.
- faza farmacodinamic const n interaciunea medicamentului cu materia vie, ce
duce la apariia efectului farmacologic.
Biodisponibilitatea medicamentelor reprezint cantitatea de substan
absorbit din doza de produs medicamentos administrat ntr-o anumit form
farmaceutic, ce devine disponibil la locul de aciune, precum i viteza cu care
substane medicamentoas apare n circulaia sanguin.
Termenul de biodisponibilitate se utilizeaz pentru a indica ce proporie din
cantitatea de substan medicamentoas este absorbit de organism pentru a atinge
concentraii terapeutic active.
Procentul de substan activ pus la dispoziia organismului se poate stabili
fie prin dozarea n snge a substanei, fie prin determinarea efectului terapeutic (se
determin cantitatea de substan activ ce ajunge la locul de aciune n contact intim
cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint biodisponibilitatea n biofaz.
Biodisponibilitatea se evalueaz ca biodisponibilitate absolut prin
compararea concentraiei sanguine n funcie de timp. Cnd biodisponibilitatea
absolut este mai mic de 25%, nseamn c aceast cale trebuie eliminat.
Biodisponibilitatea unui medicament mai poate fi evaluat fa de un preparat de
referin.
Pot exista deosebiri de biodisponibilitate ale principiului activ, condiionat de
diferite forme farmaceutice. Calitatea medicamentului impune nu att o
biodisponibilitate mare, ct mai ales o biodisponibilitate optim.
Factorii care influeneaz biodisponibilitatea
1. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale substanei active:
- structura chimic;
- mrimea particulelor;
- starea cristalin/amorf;
2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale adjuvanilor (de exemplu, n
cazul aspirinei cnd se folosete ca adjuvant stearatul de magenziu, viteza de eliberare
a substanei active (acidul acetilsalicilic) este mai rapid comparativ cu situaia cnd
se utilizeaz laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant).
3. Factori ce depind de procesul de fabricaie (de exemplu, la formele farmaceutice de
uz oral, disponibilitatea substanei active pentru absorbie descrete n ordinea:
soluii>emulsii> pulberi> capsule> comprimate> drajeuri).
n practic, formularea medicamentelor privind viteza de cedare a substanei
33

active respect dou principii:

- eliberare imediat i total;
- cedare prelungit sau susinut n cazul preparatelor retard.
Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de cedare cu vitez
controlat, numite sisteme terapeutice transdermice (de exemplu Scopoderm - fixat
retroauricular, conine scopolamin i se utilizeaz n ru de micare).
2.2.2. PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR
Circulaia medicamentelor n organism implic:
- traversarea membranelor biologice;
- legarea de proteinele plasmatice;
- biotrasformarea prin metabolizare.
Traversarea membranelor biologice
Diferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin
membrane. De aceea, traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul
ciclu farmacocineic.
Mecanismele prin care medicamentele traverseaz membranele biologice sunt
n relaie direct cu proprietile lor fizico-chimice, dar i cu proprietile fizicochimice ale membranei.
Proprietile fizico-chimice ale medicamentului, eseniale pentru transport,
sunt:
- dimensiunile i conformaia moleculei;
- solubilitatea la locul de absorbie;
- coeficientul de partiie;
- gradul de ionizare.
Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide,
care au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul
polar ctre cele dou suprafee i cu lanurile hidrocarbonice spre interior.
Predominana compoziiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentru
proprietile fizico-chmice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru
moleculele lipofile i impermeabilitatea relativ pentru moleculele hidrofile (polare).
Cu toate c sunt asemntoare ca organizare general, membranele biologice
se pot deosebi prin grosime, densitate, compoziie, ceea ce explic unele particulariti
de absorbie, difuziune tisular i eliminare.
Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme,
respectiv:
- difuziune simpl;
- filtrare;
- pinocitoz;
- transport specializat.
Difuziunea simpl se produce n sensul gradientului de concentraie datorit
liposolubilitii n dublu strat membranar. Ptrund numai moleculele nelegate de
proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici slabi i, ca
34

urmare, vor traversa membranele biologice n cea mai mare parte prin difuziune
simpl. Numai formele neionizate realizeaz concentraii egale pe cele dou fee
ajungndu-se la echilibru.
Filtrarea are loc datorit faptului c multe din membrane sunt relativ
permeabile pentru ap, ceea ce nseamn c exist un flux de ap determinat de
diferenele de presiune hidrostatic (osmotic) de o parte i de alta a membranei.
Pinocitoza const n invaginarea unei poriuni de membran care nglobeaz
picturi ce conin medicamentul dizolvat. Mecanismul este implicat n special n
absorbia medicamentelor cu molecul mare sau legate n complexe proteice.
Transportul specializat n acest proces de trecere a medicamentelor,
membrana are un rol activ, rezult un transport activ-selectiv. Se formeaz un
complex difuzibil ntre medicament i un sistem transportor; o molecul proprie
organismului carrier preia molecula de medicament de o parte a membranei i o
cedeaz de cealalt parte, evolund n cadrul unui proces ciclic.
Exist dou tipuri de transport specializat:
- transport activ;
- difuziune facilitat.
Transportul activ are loc cnd sistemul transportor funcioneaz mpotriva
gradientului de concentraie, necesitnd n acest caz energie care alimenteaz
procesele de formare a complexelor medicament/carrier. Acest tip de transport activ se
caracterizeaz printr-o inhibare competitiv de ctre compui cu structur
asemntoare medicamentului transportat. Prin saturabilitate, capacitatea de transport
este limitat de disponibilul de molecule transportoare.
Difuziunea facilitat este un transport membranar mediat prin sistem
transportor, dar care nu necesit energie, deoarece deplasarea medicamentului
respectiv are loc n sensul gradientului de concentraie. Aceast difuziune facilitat
este implicat n transportul compuilor endogeni.
Difuziunea medicamentelor prin barierele organismului
Exist trei bariere mai importante n organism pentru substanele
medicamentoase: bariera hemato-encefalic, bariera hemato-oftalmic i bariera
placentar.
a. Bariera hemato-encefalic
Vasele sanguine de la nivelul sistemului nervos central sunt cptuite de un
endoteliu ale crui celule sunt legate ntre ele i nu prezint activitate de pinocitoz. n
acelai timp aceste endotelii au un echipament enzimatic propriu care descompune
rapid substanele care ajung la acest nivel crend astfel o barier care nu poate fi
traversat. Pentru compuii fiziologici sunt disponibile anumite mecanisme de
transport. De asemenea la nivelul endoteliilor sunt prezente mecanisme pentru
transportul n sens invers al unor produi rezultai n urma metabolismului.
Exist o barier ntre plasm i spaiul extracelular al encefalului i o barier la
nivelul plexului coroid. Medicamentele care nu sunt liposolubile sau cele care sunt
nalt ionizate ptrund foarte ncet n encefal, in timp ce agenii liposolubili ptrund
foarte rapid. Majoritatea medicamentelor ntmpin mari greuti n ceea ce privete
35

ptrunderea la nivelul encefalului bariera fiind datorat lipsei porilor la nivelul

capilarelor din encefal. Celulele endoteliale prezint jonciuni foarte strnse i sunt
nvelite de celulele gliale. Cnd aceste epitelii sunt afectate de procese inflamatorii,
barierele devin temporar permeabile pentru medicamentele ionizate (penicilina i
streptomicina pot atinge concentraii terapeutice). n cazul unor traumatisme
cerebrale, infeciilor meningeale i modificrilor osmotice, funcionarea barierei
hemato-encefalice poate fi profund afectat.
Din punct de vedere farmacologic prezint interes ariile din encefal care
aparin reelei plasmatice nefiind izolate de bariera hemato-encefalic. n cadrul
acestora capilarele prezint endotelii ferestruite care sunt permeabile n ambele
sensuri.
n general majoritatea medicamentelor (chimioterapice, antibiotice) au
dificulti importante la trecerea n sistemul nervos central (tetraciclina, streptomicina,
penicilina) datorit barierei hemato-encefalice. De fapt, la trecerea medicamentelor n
SNC se ntlnesc dou bariere importante:
- bariera snge - creier;
- bariera snge - lichid cefalo-rahidian.
Bariera snge-creier, prin care substana trece n lichidul extracelular al
encefalului const din peretele capilarelor sanguine i stratul nconjurtor de celule
gliale strns legate.
Bariera snge - L.C.R. este format n principal din epiteliul plexurilor
coroide. Cele dou bariere se comport ca membrane lipidice Astfel medicamentele
care se administreaz i.v trec n creier sau n L.C.R. n cantitate ce depinde de
coeficientul de partaj i constanta de disociere la un pH de 7,4. Astfel, compuii cu
liposolubilitate mare, ca de exemplu tiopentalul, ptrund uor i rapid prin cele dou
bariere, n timp ce alte substane precum barbitalul sau acetanilida, fiind mai puin
liposolubile, ptrund mai greu. Fraciunea neionizat ptrunde mai uor la nivelul
barierelor n timp ce fraciunea ionizat, datorit sarcinilor electrice, nu poate traversa
membranele. Prin barierele ce compun bariera hematoencefalic trec anumite
substane medicamentoase precum: eterul, cloroformul, halotanul, izofluranul, unele
sulfamide etc.
b. Bariera hemato-oftalmic
Trecerea medicamentelor din plasm n umoarea apoas a ochiului se
realizeaz prin epiteliul corpului ciliar, cu dificultate, ntruct vascularizaia este mult
mai redus comparativ cu alte esuturi. Capilarele irisului sunt mult mai puin
permeabile, iar esuturile realizeaz o barier greu de traversat.
c. Bariera placentar
ntre sngele matern i circulaia fetal se afl bariera placentar. Ea provine
din trofoblastul sinciial format din unirea mai multor celule. Schimburile dintre celule
sunt prezente cu toate c spaiile intercelulare lipsesc. Bariera placentar este mai
permeabil dect bariera hemato-encefalic. n acest sens trebuie avut n vedere faptul
c atunci cnd se administreaz medicamente mamei, o bun parte dintre acestea se
vor regsi n circulaia ftului.
36

Efectul medicamentos consemnat va fi de mai lung durat n cazul nou

nscuilor comparativ cu adulii, deoarece mecanismele de eliminare nu sunt nc bine
definitivate. Medicamentele liposolubile difuzeaz prin placent cu uurin i, de
aceea, atunci cnd se folosesc anestezice se poate produce depresia respiraiei la nounscui. Medicamentele puternic ionizate, sau cele care pot fi descompuse de enzimele
placentare sunt cele pentru care placenta reprezint o barier. Bariera placentar exist
pentru puine medicamente, acesta fiind un motiv datorit cruia adesea poate fi
semnalat toxicitate asupra embrionului sau ftului, iar uneori chiar i fenomene
teratogene. Astfel placenta poate fi traversat de un numr mare de medicamente,
acesta fiind un motiv pentru care fenomenele embriotoxice trebuie foarte bine
cunoscute nainte ca o substan s obin avizul terapeutic. O substan care poate s
traverseze placenta, n general, posed aceleai caliti ca i una care traverseaz o
membran prin difuziune pasiv.
Substanele liposolubile, neionizate, cu molecul mic nelegate de proteinele
plasmatice traverseaz placenta conform gradientului de concentraie.
Narcoticele volatile i cele injectabile, analgezicele, chimioterapicele,
sulfamidele, antibioticele, corticosteroizii sunt substane care administrate mamelor se
regsesc n circulaia ftului.Ca urmare conduita terapeutic va ine cont n mod
obligatoriu de difuziunea transplacentar a medicamentelor i de posibilele efecte
asupra produilor de concepie.
d. Bariera cutanat
n general pielea mpiedic ptrunderea medicamentelor n organism i ca
urmare efectul lor este limitat. Exist i excepii, cum sunt de exemplu substanele
liposolubile precum i unele medicamente volatile. ntruct majoritatea
medicamentelor pentru a-i exercita efectul farmacodinamic trebuie s ptrund n
umorile organismului de unde se vor dirija spre farmacoreceptori, tegumentul
reprezint o barier pentru medicamente. Orice preparat, fie solid, lichid sau gazos,
pentru a fi activ din punct de vedere farmacologic trebuie s prseasc preparatul i
s intre n soluie n spaiu hidric. Ca urmare compuii insolubili vor fi ineri din punct
de vedere farmacologic.
2.2.3. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
Distribuirea medicamentului este procesul prin care un medicament prsete
reversibil curentul circulator i ptrunde n interstiiu (fluid extracelular) i/sau celule
sau esuturi. Eliberarea unui medicament din plasm ctre lichidul extracelular
depinde n principal de fluxul sanguin, permeabilitatea capilar, gradul de legare al
medicamentului de proteinele plasmatice i tisulare i hidrofobicitatea relativ a
medicamentului.
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice
Moleculele de medicament se pot lega de proteinele plasmatice (mai ales de
albumin). Medicamentele legate sunt farmacologic inactive; numai forma liber
nelegat a medicamentului poate aciona asupra situsurilor tisulare i poate declana
un rspuns biologic. Prin urmare, prin legarea de proteinele plasmatice,
37

medicamentele rmn inactive.

Legarea medicamentelor de albumin este reversibil i poate exista o
capacitate redus sau crescut de legare (un numr de molecule de medicament se
leag de o singur molecul de albumin). Afinitatea de legare a medicamentelor este
diferit. Albumina are cea mai puternic afinitate pentru medicamentele anionice
(acizi slabi) i pentru medicamentele hidrofobe.
Cele mai multe medicamente sunt hidrofobe prin fabricaie, deoarece aceast
proprietate permite absorbia dup administrarea oral.
Competiia ntre medicamente pentru situsurile de legare
Dac se administreaz n acelai timp dou medicamente, fiecare cu afinitate
crescut pentru albumin, acestea intr n competiie pentru situsurile de legare
disponibile. Medicamentele cu afinitate crescut pentru albumin sunt grupate n dou
clase, dependent de doza de medicament ct i de capacitatea de legare a albuminei.
a. Clasa I de medicamente. Dac doza de medicament este mai mic dect
capacitatea de legare a albuminei, atunci raportul doz / capacitate este redus.
Situsurile de legare sunt n exces fa de medicamentul disponibil, iar fracia de
medicament legat este mare. Din aceast categorie fac parte majoritatea
medicamentelor utilizate n terapie.
b. Clasa II de medicamente cuprinde medicamente care sunt administrate n
doze care depesc cu mult numrul de situsuri de legare a albuminei. Raportul doz /
capacitate de legare este ridicat i o proporie relativ mare de medicament se afl sub
form liber nelegat de albumin.
c. Importana clinic a deplasrii medicamentului. Aceast mprire a
medicamentelor este important atunci cnd unui pacient i s-a administrat iniial un
medicament din clasa I, iar apoi un altul din clasa II. Primul se leag n proporie de
95% de albumin i numai 5% este sub form liber.
Aceasta semnific faptul c cea mai mare parte a medicamentului este
,,sechestrat la nivelul albuminei i este inert farmacologic. n cazul administrrii
unui medicament din clasa II aceasta deplaseaz pe primul de la nivelul albuminei i
conduce rapid la creterea concentraiei acestuia n plasm deoarece aproape 100%
devine liber.
Impactul deplasrii medicamentului de la nivelul albuminei depinde att de
volumul de distribuie ct i de indexul terapeutic al medicamentului. Dac volumul
de distribuie este mare, medicamentul deplasat de la nivelul albuminei se distribuie
ctre periferie, iar modificarea concentraiei medicamentului liber n plasm nu este
semnificativ. Dac volumul de distribuie este mic, medicamentul se deplaseaz la fel
de mult ctre esuturi, iar creterea concentraiei medicamentului liber n plasm este
semnificativ. Dac indexul terapeutic al medicamentului este mic aceast cretere a
concentraiei medicamentului poate prezenta consecine clinice semnificative. Din
punct de vedere clinic, deplasarea medicamentului de la nivelul albuminei reprezint
una dintre cele mai importante surse pentru interaciunile medicamentoase.
Distribuia medicamentelor n esuturi
Medicamentele se distribuie n esuturi sub form liber, n mod difereniat n
38

funcie de proprietile fizico-chimice ale substanei i de caracteristicile mediului n

care se produce distribuia. Concentraia plasmatic influeneaz ntr-o mare msur
repartizarea medicamentelor. Adesea se ntlnete o distribuie neuniform datorit
unei electiviti a medicamentelor pentru anumite esuturi. Distribuia substanelor
medicamentoase n organism se poate produce n trei moduri:
- distribuia uniform n toate esuturile (alcoolul, unele narcotice);
- distribuia neuniform, substanele acumulndu-se selectiv doar n anumite
esuturi (iodurile, calciul, fierul,compuii organoclorurai);
- distribuia iniial uniform urmat de redistribuirea substanei
(tiobarbituricele).
Majoritatea medicamentelor se distribuie neuniform, putndu-se acumula
selectiv n unele esuturi. La nivelul sngelui hemoglobina din eritrocite leag
oxigenul i bioxidul de carbon, iar trombocitele serotonina.
Glanda tiroid fixeaz iodul, cortexul suprarenalei estrona, placenta carotenul.
esutul osos reine calciul i fosforul, esutul adipos insecticidele
organoclorurate, iar sistemul reticulo-histiocitar fierul.
Digitoxina se acumuleaz n miocard, clorpromazina n creier, vitamina A n
retin, iar tetraciclinele n oase i n dini.
Uneori, distribuia selectiv este foarte accentuat. Clorpromazina realizeaz n
creier concentraii de 50 ori mai mari dect n plasm datorit legrii de proteinele
cerebrale.
Distribuia de echilibru dintre o celul din esut i plasm a unui medicament
are de obicei afinitate mai mare pentru proteinele intracelulare dect pentru
albuminele plasmatice. Membrana care separ compartimentele este permeabil
numai pentru medicamentul necuplat.
Unele medicamente se distribuie n mod uniform n lichidele organismului,
ntruct nu se leag semnificativ de alte molecule. Aceste medicamente (antipirina,
barbitalul) rmn n apa corporal ca molecule necuplate pn cnd sunt excretate.
Alte medicamente dup o distribuie iniial se vor redistribui selectiv. Un exemplu n
acest sens l reprezint substanele barbiturice care difuzeaz n creier imediat dup
administrare, dup care revin n snge i se distribuie n esuturile bogate n lipide.
Medicamentele ajunse n esuturi pot s se fixeze pe receptori, s se cupleze cu
proteinele sau lipoproteinele tisulare, sau s se acumuleze n mod selectiv sub form
de depozite. Fixarea medicamentelor pe structurile proteice se face reversibil sau
ireversibil, iar cele care se fixeaz reversibil se elimin treptat sub form activ. Dac
eliberarea este lent, administrarea unor cantiti de medicament poate duce la
fenomene de cumulare cu efecte toxice pentru animale (digitalicele). Fixarea
ireversibil se ntlnete mai rar i ine mai mult de domeniul toxicologiei.
Redistibuirea medicamentelor i consecinele distibuirii inegale
Fenomenul de redistribuire este foarte bine ilustrat de cinetica unor barbiturice
cum este de exemplu tiopentalul. Atunci cnd se administreaz intravenos, el
difuzeaz rapid la nivelul SNC (bogat n lipide) inducnd o anestezie general rapid.
Ulterior medicamentul difuzeaz napoi n snge i apoi n esuturi mai puin
vascularizate cum ar fi esutul adipos. Pe msur ce este transferat anestezicul n alte
39

esuturi se produce revenirea din narcoz.

Mecanismele prezentate contribuie la variaii ale concentraiei medicamentului
ntre diferite spaii din organism.
Concentraia medicamentului din esuturi la anumite intervale de timp
cunoscute de la ultima administrare, stabilite prin studiul reziduurilor este esenial
pentru stabilirea timpului de ateptare, adic timpul care trebuie s treac de la ultima
administrare i pn la sacrificarea animalului respectiv cu destinaia consumului
uman. Perioada de ateptare definete intervalul de timp de atigere a concentraiei
care, extrapolat la consumul mediu zilnic de carne al unui om, ar putea elibera o
cantitate de medicament care, pe baza studiilor toxicologice, nu ar prezenta riscul de a
produce efecte secundare la consumator. Atunci cnd capacitatea de cuplare a
medicamentului n alte locuri dect cel de aciune (situsuri de pierdere, receptori
silenioi) este considerabil, este posibil s fie necesare doze iniiale mari pentru a
avea un efect terapeutic. Ulterior, dozele de ntreinere vor fi mai mici pentru a
menine un nivel constant al rspunsului.
Indiferent de calea de administrare, un medicament trebuie s fie absorbit,
adic trebuie s prseasc locul de administrare i s ptrund n fluxul circulator i
apoi s difuzeze n organism. Medicamentele pot fi liposolubile, hidrosolubile, sau
amfifile. Rata absorbiei depinde de pH ul suprafeei de absorbie, constanta de
disociere (pKa) a medicamentului, coeficientul de partaj ulei-ap, de gradul de irigare
sanguin a suprafeei de absorbie i de mrimea suprafeei de absorbie. Concentraia
pe care o poate atinge un medicament n compartimentul n care a ptruns depinde i
de diferena de pH ntre cele dou spaii care sunt desprite printr-o membran, de
capacitile diferite de cuplare de o parte i de alta a membranei, de existena unui
sistem de transport activ adecvat i de existena sau nu a unei bariere specifice.
2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
Majoritatea medicamentelor sufer n organism transformri catalizate de o
mare varietate de sisteme enzimatice. Un numr considerabil de medicamente sunt
analogi structurali ai unor compui utilizai n mod normal n organism ca steroizi,
analogi ai aminelor biogene, ai acizilor aminai, ai purinelor i pirimidinelor care pot
interaciona cu sisteme de transport i metabolizare specifice. Cu toate acestea, mare
parte dintre medicamente nu au analogi endogeni i sunt metabolizai de sisteme
enzimatice nespecifice.
n urma metabolizrii se modific att proprietile fizico-chimice ale
medicamentelor ct i cele farmacodinamice. De exemplu compuii liposolubili sunt
convertii la compui mai polari, hidrosolubili, care se elimin uor prin urin i nu
sunt reabsorbii.
n ceea ce privete activitatea lor farmacodinamic, rezultatul metabolizrii
poate consta n: inactivare sau detoxifiere prin metabolizare (barbituricele, morfina,
procaina, esterii colinei), posibilitate mai frecvent ntlnit, sau prin metabolizare s
rezulte compusul activ, substana administrat reprezentnd un pro-medicament. n
aceast situaie medicamentul este activ numai ,,in vivo. O alt situaie este formarea
40

unor compui mai toxici n urma metabolizrii, de exemplu prin desulfurarea

parationului rezult paraoxon, iar prin metabolizarea tetraclorurii de carbon rezult
radicali liberi toxici.
Metabolizarea medicamentelor poate avea loc chiar n plasm (ex.: hidroliza
procainei de ctre pseudocolinesteraza plasmatic) sau n unele esuturi ca : mucoasa
intestinal, esut nervos, corticosuprarenal, etc.). Cu toate acestea, principalul sediu
de transformare a compuilor strini este ficatul. Enzimele hepatice de metabolizare a
medicamentelor se gsesc n faza solubil a citoplasmei, dar mai ales n reticulul
endoplasmatic.
Din multitudinea de enzime implicate n procesele de metabolizare a
medicamentelor, un loc aparte l ocup complexul cunoscut sub numele de citocrom
P450. Acesta reprezint un grup foarte numeros de izoenzime, care absorb lumina cu
lungimea de und de 450 nm, codificate de gene foarte diferite.
Izoenzimele citocromului P450 se noteaz de regul cu sigla CYP urmat de o
cifr, apoi de o majuscul (A, B, C, D etc.) i ulterior de alte una sau dou cifre. Prima
cifr reprezint familia de gene care codific enzima, majuscula reprezint subfamilia
de gene iar ultima cifr reprezint gena numerotat n ordinea descoperirii sale. La om
au fost descoperite peste 50 de izoenzime, nu toate implicate n metabolizarea
medicamentelor, dar mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale, i mai ales
la plante (I. Fulga - 2004). Multe dintre formele descrise la animale, nu exist la om,
ceea ce face ca particularitile de metabolizare a medicamentelor la animale s nu se
regseasc la om. n acelai timp, exist i izoforme ale citocromului P450 care exist
numai la anumite populaii sau grupe, ceea ce explic unele particulariti
farmacocinetice care apar la anumii indivizi i, uneori, chiar fenomene de
idiosincrazie.
Activitatea citocromului P450 poate fi influenat de anumite substane
chimice (medicamente, toxice, poluani). Unele dintre aceste substane cresc
activitatea respectivelor enzime, ceea ce grbete metabolizarea propriei molecule sau
a altor molecule, de obicei nrudite din punct de vedere chimic. Fenomenul este
cunoscut sub numele de inducie enzimatic dac se refer la metabolizarea altor
medicamente sau autoinducie dac se refer la metabolizarea propriei molecule.
Alte substane chimice scad activitatea enzimelor, ngreunnd metabolizarea
anumitor medicamente, fenomen cunoscut sub numele de inhibiie enzimatic.
Fenomenele de inducie sau inhibiie enzimatic se adreseaz de obicei unei anumite
izoenzime i nu citocromului P450 n ansamblul su.
Se poate aprecia c medicamentele cu structur polar, hidrosolubile, se
elimin dominant prin excreie urinar, iar medicamentele nepolare, liposolubile, se
elimin dominant prin metabolizare hepatic.
Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul
enzimatic al acestui organ i de structura chimic a medicamentului. n cazul anumitor
medicamente, ficatul are capacitatea de a le metaboliza complet respectiv la prima
trecere a acestuia prin ficat, fenomenul purtnd denumirea de prim pasaj hepatic.
Medicamentele care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regul
inactive dac se administreaz pe cale oral, deoarece prin absorbie trec n vena port
41

care le transport la ficat, unde sunt complet inactivate.

Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte ci, fie se administreaz n
doze mai mari, care depesc capacitatea de metabolizare a ficatului.
2.3.1. CILE GENERALE DE METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR
n procesul de metabolizare a medicamentelor se pot distinge dou faze. n
prima faz, n compuii nepolari sunt introduse grupri polare sau sunt demascate
grupri potenial polare (ex.: prin hidroliz). n a doua faz gruprile polare sunt
conjugate cu acid glucuronic, sulfat, glicol, acetat, metil.
Acelai medicament poate ns suferi reacii de metabolizare variate i care nu
sunt totdeauna previzibile n funcie de structura sa (Mendel, 1971).
Tabelul 1
Cile generale de metabolizare a medicamentelor de ctre sistemele enzimatice
nespecifice din ficat (dup Gilette i col., 1971)
Reaciile fazei I
Oxidri:
-hidroxilri
-dealchilri
-formare de oxizi
-desulfurri
-dehalogenri
-oxidarea alcoolilor
-oxidarea aldehidelor
Reduceri:
-reducerea aldehidelor
-oxoreducere
-nitroreducere
Hidrolize:
-dezesterificare
-dezaminare
Reaciile fazei II
Glucuronoconjugare
Acilare
Metilare
Formare de acid mercapturic
Sulfo-conjugare

Localizarea enzimelor
microsomi
microsomi
microsomi
microsomi, fraciune solubil
microsomi, fraciune solubil
fraciune insolubil
fraciune insolubil
fraciune solubil
microsomi
microsomi, fraciune solubil
microsomi, fraciune solubil
microsomi, fraciune solubil
Localizarea enzimelor
microsomi
microsomi, fraciune solubil
fraciune solubil
fraciune solubil
fraciune solubil

Aceste reacii pot fi simultane, competitive, rezultnd de obicei un numr

mare de metabolii (de exemplu n cazul clorpromazinei se elimin urinar peste 24
42

metabolii). Predominana uneia sau a alteia dintre cile de metabolizare variaz n

funcie de specie, de afinitatea particular a sistemelor enzimatice pentru medicament,
disponibilitatea cofactorilor, particulariti genetice, etc. Pe de alt parte, acelai
medicament poate suferi biotransformri succesive ca: oxidri, reduceri, hidroliz,
conjugare.
A) Reaciile fazei I
Dup cum rezult din tabelul prezentat anterior, majoritatea reaciilor ,,primei
faze i cu precdere reaciile oxidative, cele mai importante n metabolismul
medicamentelor, au loc sub aciunea unor sisteme enzimatice aparinnd unor fraciuni
microsomiale hepatice.
Enzimele microsomiale catalizeaz o gam foarte variat de reacii oxidative.
n plus aceste sisteme pot cataliza i unele reacii de reducere, ca de exemplu,
reducerea compuilor ozo i nitro aromatici la aminele respective sau scindarea
reductiv a alcanilor halogenai n radicali liberi (Bradie i colaboratorii 1971, citat de
Cuparencu). ntruct reaciile catalizate de sistemele enzimatice microsomiale necesit
cantiti echivalente de substrat (medicament) i oxigen precum i NADPH (sau un
sistem generator de NADPH), aceste enzime mai poart denumirea de ,,oxidaze mixte
microzomiale. NADPH este necesar pentru reducerea unui component al
microsomilor hepatici, citocromul P-450. Acesta (citocromul P-450) reacioneaz cu
oxigenul molecular formnd ,,oxigen activ i apoi cu medicamentul pe care l
hidrolizeaz cu participarea unui grup de enzime nespecifice. Cellalt atom de oxigen
formeaz cu doi echivaleni reductori o molecul de ap. Dup Gillette citat de
Cuparencu (1971), reacia general poate fi descris de urmtoarele relaii:
1) NADPH +H + A
AH2 + NADP+
2) AH2 + O2
complex cu ,,oxigen activ
3) Complex cu ,,oxigen activ + M
M hidroxilat + A + H2O
Unde M = medicament; A = citocrom P-450
Pe lng citocrom P-450 n sistem mai particip i alte enzime ca : NADPH
citrocom c-reductaza i o enzim cu fier ce asigur reducerea citocrom P-450 oxidat.
Mai recent, unii autori aduc dovezi asupra participrii n transportul de
electroni pe lng NADPH i a NADH prin intermediul unui alt component, Citocrom
b5. Aceasta poate media transportul de electroni la citocrom P-450 att de la NADH
ct i de la NADPH.
a. Inducia de enzime microsomiale
Exist peste 200 substane care accelereaz metabolismul unor medicamente
sau toxice, iar unele dintre ele chiar propriul metabolism. Atunci cnd efectul de
stimulare se produce n vivo, n urma administrrii la om sau animale, se consider c
substana acioneaz ca un inductor enzimatic.
Substanele cu astfel de nsuiri determin la nivelul ficatului creterea n
greutate i dezvoltarea reticulului endoplasmatic hepatic, creterea concentraiei de
proteine n celula hepatic, stimularea ncorporrii de aminoacizi. Alte substane cu
rol inhibitor al sintezei proteice previn inducia enzimatic prin medicamente.
Mecanismul prin care se produce inducia enzimatic nu este nc precizat. Ca i n
43

cazul induciei enzimatice la bacterii, sunt posibile mai multe mecanisme ca de

exemplu : favorizarea sintezei de ARN mesager sau a legrii acestuia de ribozomi,
prin interaciunea cu un represor sau, prin ncetinirea degradrii enzimelor
microsomiale (Conney 1967 citat de Cuparencu). Oricare ar fi mecanismul induciei,
se poate spune c nu toi inductorii enzimelor de metabolizare a medicamentelor
acioneaz la fel. Fenomenul de inducie enzimatic poate avea urmri variate asupra
aciunii medicamentelor. Dac medicamentul se inactiveaz prin metabolizare, atunci
administrarea cronic a unui inductor i va scdea efectul. Dac dimpotriv,
metabolitul este mai activ, atunci inductorul produce o cretere a efectelor
farmacodinamice sau a toxicitii. S-a ncercat explicarea fenomenului de ,,toleran
prin inducie enzimatic, la administrri repetate. Cu toate acestea n majoritatea
cazurilor de toleran (ex.: morfinomaie) accelerarea metabolizrii nu joac un rol
semnificativ.
Exist diferene n funcie de specie, n ceea ce privete viteza de metabolizare
a medicamentelor.
La obolan i oarece sunt evidente i diferenele de metabolizare ntre sexe.
Astfel, la obolanii masculi se constat o metabolizare mai rapid a majoritii
medicamentelor. Se pare c diferena const n afinitatea diferit a citocromului P-450
pentru substane. De asemenea n viteza de metabolizare a unui medicament pot
interveni diferii factori precum fluxul sanguin hepatic, distribuia medicamentului n
ficat.
b. Oxidri nemicrosomiale
Oxidarea unor medicamente poate avea loc i sub aciunea altor sisteme
enzimatice. Aa sunt de exemplu: monoaminooxidaza, care catalizeaz dezaminarea
oxidativ a histaminei; alcooldehidrogenaza, responsabil de oxidarea alcoolului etilic
la aldehid formic.
c. Reaciile de hidrogenare (reducere)
Reducerea medicamentelor poate avea loc i prin enzime ale fraciunii
solubile, utiliznd NADH i FAD sau NADPH. n acest sens putem exemplifica prin :
reducerea aldehidelor i cetonelor la alcooli primari, respectiv secundari, a gruprilor
nitro la amin i hidroxilamin, a acizilor ticlorxamici la amine, a disulfidelor la
grupri sulfidice, a grupelor ozo la amine etc.
d. Reacii de hidroliz
Hidroliza unor medicamente poate avea loc chiar la nivelul sngelui (sub
aciunea colinesterazelor) sau sub aciunea unor esteraze solubile (din ficat, rinichi)
sau microsomiale. n majoritatea cazurilor prin hidroliz rezult compui inactivi.
Exemple de racii de hidroliz cu formare de compui inactivi:
atropina
acid tropic + tropin
procaina
acid paraaminobenzoic + dietil aminoetanol
cocaina
metilecgonin + acid benzoic
petidina
acid metil-fenil-izonipecotic + etanol
Tot prin hidroliz se mai pot metaboliza unele amide, precum i unii glicozizi
(cardiotonice, purgative), reacia fiind catalizat de glucozidaze.
44

B) Reaciile fazei a II-a

a. Conjugarea cu acid glucuronic este una dintre cele mai ntlnite ci de
metabolizare a medicamentelor. Reacia const n condensarea medicamentelor sau a
metaboliilor acestora cu acid glucuronic activat sub form de acid uridin-difosfoglucuronic (UDPG). Acesta, la rndul su, se formeaz cu participarea glucozo-1fosfat.
Glucuronizii ce rezult n urma reaciei de conjugare sunt mai solubili n ap,
ionizai la pH fiziologic, se secret uor i nu se mai reabsorb n rinichi. n intestin
ns, glucuronizii se pot scinda sub aciunea B-glucuronidazei, iar gliconul se
reabsoarbe fiind supus unui circuit enterohepatic.
b. Conjugarea cu sulfat. Reacia de conjugare cu sulfatul necesit n prealabil
activarea sulfatului. Se pot sulfata : fenoli, alcooli alifatici, steroizi, amine aromatice.
Sulfokinazele, enzime ce particip la aceste reacii, sunt foarte diferite n funcie de
esut i specie, privind specialitatea de substrat. n acelai timp rezerva de sulfat este
limitat i se epuizeaz uor.
c. Sinteza de amide. Aceast reacie poate consta n:
a) condensarea unui acid carboxilic cu o amin sau acid aminat (formarea
acidului hipuric de la acid benzoic, prin condesarea de glicin);
b) reacia unui medicament-amin cu acid carboxilic (acetilarea sulfanil
amidei).
Acidul trebuie n prealabil convertit la forma activ prin sistemul comun de
activare a acizilor grai n organism.
Ca acizi aminai sau amine endogene, sunt utilizate glicina respectv glutamina,
iar dintre reaciile de conjugare cu acizi, acetilarea este cea mai frecvent ntlnit. n
organism se acetileaz n mod obinuit amine primare aromatice i alifatice, hidrazine
i hidrazide. Reacia are loc cu precdere n celulele esutului reticulo-endotelial
hepatic, plmni, mucoasa intestinal sau splin. Acetilarea poate duce la scderea
solubilitii, mai ales n mediu acid, i poate crete toxicitatea unor compui
(sulfamidele acetilate precipit n urin).
d. Sinteza de acid mercapturic este mai frecvent la cobai, iepure, cine i
const n interaciunea medicamentelor cu glutationul.
e. Metilarea este o cale ntlnit mai frecvent n cazul unor compui endogeni.
Metilarea medicamentelor duce de obicei la formarea unor compui mai activi.

45

Tabelul 2
Reaciile fazei a II-a (dup Cuparencu)
Tipul de conjugare

Gruprile pe care se fixeaz

Deficite de specie

1. Cu acid glucuronic
2. Cu sulfat

-OH, -COOH, -NH2, =NH, -SH

-aril-OH, -aril-NH2, unii alcooli

3. Cu glicin
Cu glutamin

-aril-COOH, alchil-COOH
-aril-CH2-COOH

Pisic, obolan
cobai
Unele reptile,
majoritatea speciilor,
excepie omul i maimua

4. Acetilare
5. Sinteza de acid
mercapturic
6. Metilare

amine primare aromatice i

alifatice, hidrozide
-SO2-NH2
hidrocarburi aromatice,
Cl, Br, F, -NO2
aril-OH, -NH2, =NH
=N, -SH2

Cine
cobai,
om
om

2.3.2. FACTORI CARE INFLUENEAZ CILE DE CONJUGARE

A MEDICAMENTELOR
Predominana unei anumite ci de conjugare este condiionat de numeroi
factori :
a) doza i calea de administrare (de exemplu repetarea administrrii duce la
reducerea conjugrii cu sulfat, acesta fiind limitat i epuizndu-se rapid);
b) specia: exist deficite n funcie de specie n ceea ce privete unele ci de
conjugare;
c) dieta sau statusul de nutriie care pot reduce concentraia enzimei sau gruprii de
conjugare;
d) vrsta: la nou nscui sunt deficitare unele sisteme enzimatice de conjugare
(glucuronil transferaza);
e) sexul: progesteronul i pregnandiolul reduc glucuronoconjugarea motiv pentru
care la femelele gestante aceast cale este deficitar;
f) calea de administrare poate ocoli sau nu organul de metabolizare;
g) intervenia altor medicamente, inhibitori sau inductori;
h) starea organului de metabolizare (n cazul leziunilor hepatice
glucuronoconjugarea este redus).
2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Spre deosebire de administrarea medicamentelor, care se poate face att pe ci
naturale ct i artificiale, eliminarea medicamentelor se realizeaz pe ci naturale,
fiziologice. Calea de eliminare depinde mai ales de proprietile fizice ale
medicamentelor. Compuii hidrosolubili se elimin prin rinichi. Un medicament se
46

elimin de cele mai multe ori pe mai multe ci, dar excreia este preponderent pe o
anumit cale.
Viteza eliminrii medicamentelor depinde de mai muli factori precum:
a) proprietile fizico-chimice ale medicamentului (de exemplu
medicamentele volatile i gazoase se elimin mai rapid dect cele solide);
b) cile de administrare astfel c cu ct absorbia este mai rapid cu att i
eliminarea se face mai repede (de exemplu administrarea i.v. a unui
medicament va duce la o excreie mai rapid dect administrarea per os;
c) fixarea de proteinele plasmatice i de esuturi astfel: cu ct legarea de
proteine plasmatice i esuturi este mai puternic, eliminarea este mai
lent;
d) calea de eliminare. Viteza eliminrii unui medicament este n ordine
descrescnd urmtoarea: calea pulmonar > calea urinar > calea
digestiv > calea cutanat;
e) nivelul funcional al cii de eliminare. Dac rinichiul este lezat, eliminarea
medicamentelor pe aceast cale se face mai lent. n anumite cazuri, n
astfel de condiii pot s apar intoxicaii.
Dac se administreaz concomitent dou sau mai multe medicamente, pot
interveni interaciuni importante n ceea ce privete excreia acestora.
2.4.1. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RENAL
Calea renal este cea mai important. Aproximativ 90% din medicamente se
elimin preponderent prin rinichi. Pe aceast cale se excret n primul rnd
medicamentele hidrosolubile. Eliminarea se face prin ultrafiltrare glomerular (cu sau
fr reabsorbie tubular),fie prin secreie tubular. Unele medicamente se elimin
prin mai multe mecanisme.
Ultrafiltrarea glomerular se realizeaz cu ajutorul forelor fizico-chimice,
diferena dintre presiunea hidrostatic i presiunea coloidosmotic fiind factorul
hotrtor.
Medicamentele hidrosolubile trec, prin acest proces, din snge n urina
primar.
Reabsorbia tubular se realizeaz n principal prin fenomenul de transport
pasiv dependent de gradientul de concentraie i de potenialul electro-chimic.
Reabsorbia depinde i de gradul de liposolubilitate al medicamentelor, fiind direct
proporional cu aceasta. Ea este dependent i de gradientul de concentraie urininterstiiu renal.
Reabsorbia unor substane fiziologice (ionii de sodiu i glucoz) este
dependent de procesele energetice tubulare (transport activ) n timp ce reabsorbia
altor substane (uree, substane strine fr rol fiziologic) este independent de
procesele energetice (transport pasiv).
Secreia tubular este un proces care se realizeaz prin consum de energie. Pe
aceast cale se elimin n special compui acizi precum salicilai, sulfamide,
penicilina, fenilbutazona, etc.
47

Mecanismele tubulare se pot clasifica dup natura compusului excretat n:

a) mecanisme care asigur transportul anionilor; prin acesta se transfer
substane cu caracter acid (glucuronai i sulfai); transportul este pasiv (datorit
gradientului de potenial electro-chimic) ntre lumenul tubular i celule i activ ntre
celule i spaiu peritubular. Transportul este dependent de ionii de sodiu i calciu i
independent de ionii de potasiu.
b) mecanisme prin care se excret compui bazici (cationici) ca de exemplu :
alcaloizi, catecolamine, tiamina, N-metilnicotinamid etc.
n unele cazuri, compuii se transport prin ambele mecanisme, de exemplu
catecolaminele ca atare sunt excretate prin mecanism cationic, iar metaboliii lor prin
mecanism anionic.
Viteza eliminrii renale este n funcie de urmtorii factori:
a) structura chimic a medicamentului;
b) coeficientul de partiie;
c) constant de disociere electrolitic;
d) pH-ul urinei;
e) mrimea diurezei;
f) concentraia plasmatic;
g) intensitatea circulaiei renale;
h) legarea de proteine plasmatice;
i) distribuia n sectoarele hidrice ale organismului;
j) mecanismul de eliminare.
Mrimea diurezei nu influeneaz n mod deosebit eliminarea medicamentelor.
Compuii care se solubilizeaz n urin i au un grad mare de disociere
electrolitic se reabsorb foarte greu n tubii uriniferi.
Concluzia care se trage n urma unui astfel de fenomen este aceea c cu ct un
medicament este mai hidrosolubil i mai disociat el se va elimina mai rapid. Gradul de
ionizare al medicamentelor depinde n mare msur de pH-ul urinei. Astfel dac pH-ul
este acid, disocierea medicamentelor alcaline este favorizat i n consecin este
crescut excreia lor. La un pH alcalin este favorizat eliminarea compuilor acizi.
Datorit acestui fapt prin alcalinizarea urinei este favorizat eliminarea unor
medicamente acide cum sunt de exemplu sulfamidele, fenobarbitalul, salicilaii etc.
Cu ct medicamentele sunt mai strns legate de proteinele plasmatice, cu att
eliminarea lor renal este mai redus. Numai compuii care se gsesc n stare liber n
plasm pot fi eliminai prin ultrafiltrare glomerular; n cazul secreiei tubulare, dei
legarea de proteine nu mpiedic cu desvrire excreia renal, o diminu foarte mult.
Medicamentele care se distribuie exclusiv vascular, se elimin mai rapid dect
cele care se distribuie n ntreg spaiul extracelular i acestea mai rapid dect cele care
ptrund n celule. Prin secreie tubular, eliminarea medicamentelor este mai rapid.
Eliminarea unui medicament din organism poate fi caracterizat prin indicele
numit ,,timpul biologic de njumtire sau ,,semivia biologic sau T50. Acest
indice exprim timpul care trece de la administrarea medicamentului pn ce s-a
eliminat jumtate din doza administrat. El poate avea o durat de cteva minute pn
la civa ani i se calculeaz dup formula:
48

(t1 t 2 ) log 2
log y1 log y 2
unde y1 = concentraia din snge n momentul t1
y2 = concentraia din momentul t2
t1 t2 = intervalul de timp (n minute) ntre cele dou recoltri de snge

T50 =

T50 este dependent de specie, de calea de administrare a medicamentului i de

vrst. Uneori exist diferene foarte mari ntre specii n ceea ce privete T50.
Astfel la om T50 este n general mai mare dect la animalele de laborator i ca
urmare rezultatele obinute n cercetarea farmacologic pe animalele de laborator nu
pot fi extinse la alte specii dect n principiu.
De exemplu T50 pentru hexobarbital este: la om 360 minute, la cine 259
minute, la obolan 140 minute, la iepure 61 minute, la oarece 18 minute (dup
Veturia Nueleanu).
n ceea ce privete dependena de calea de administrare, T50 este mai scurt n
cazul administrrii intravenoase i mai lung n situaia administrrii per os.
De exemplu Suzotrilul la cal n cazul administrrii intravenoase are cu un T50 =
4-6 ore, iar n situaia administrrii per os 16-17 ore. Viteza de eliminare poate fi de
ordinul minutelor, orelor sau chiar lunilor. Ea depinde de modul cum se distribuie
medicamentul n organism i de mecanismele de eliminare renal. La om s-a calculat
urmtorul T50: (dup Veturia Nueleanu)
- substane care se distribuie n toate compartimentele hidrice ale organismului i
sufer o reabsorbie intens la nivelul rinichiului, au un T50=24 zile;
- substane care se distribuie n toate compartimentele, dar nu se reabsorb i se
elimin intens prin filtrare glomerular, au un T50=4 ore;
- substane care se distribuie n toate compartimentele, nu se reabsorb i se elimin
intens prin secreie tubular, au un T50=15 minute.
Rinichiul trebuie s fie ntr-o stare bun de funcionare pentru a-i ndeplini
misiunea de organ de eliminare.
Pentru exprimarea eliminrii pe cale renal se folosete noiunea de clearance.
Clearance-ul unui medicament este dat de volumul de plasm debarasat de substana
medicamentoas excretat prin rinichi ntr-un minut.
Cu
Cl = Vu
Cp
Cl = clearance-ul (volumul de plasm debarasat de substane), exprimat n ml;
Vu = volumul de urin eliminat ntr-un minut, exprimat n ml;
Cu = concentraia urinar n mg% a substanei medicamentoase;
Cp = concentraia plasmatic n mg% a aceleiai substane.
Dintre medicamentele care se elimin prin rinichi se pot aminti alcaloizii i
glicozizii n marea lor majoritate, diferite sruri, uleiuri eterice, compui alifatici i
aromatici etc. Unele dintre aceste medicamente dei au o concentraie mic n urin,
totui pot produce efecte iritante i chiar toxice, explicaia constnd n aceea c prin
traversarea nefronului urina se concentreaz prin pierderea apei i astfel concentraia
substanei medicamentoase crete.

49

2.4.2. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE DIGESTIV

Pe aceast cale se elimin urmtoarele medicamente :
a) medicamentele insolubile n sucurile digestive, administrate per os;
b) medicamentele administrate pe orice cale, eliminate prin bil i neabsorbite
n intestin;
c) medicamentele ingerate, solubile dar neabsorbabile;
n unele cazuri medicamentele se resorb la nivelul intestinului subire, dar se
elimin prin intestinul gros. Aa sunt unele purgative antrachinonice.
O parte din medicamente se elimin prin mucoasa gastric. Mucoasa gastric
se comport ca o membran semipermeabil; medicamentele pot trece fie din
interiorul stomacului spre snge, fie invers. Prin mucoasa gastric se pot elimina o
serie de medicamente bazice care nu se ionizeaz n mediul uor alcalin al plasmei;
datorit liposolubilitii lor, ele trec cu uurin n sucul gastric, unde mediul este
puternic acid.
O parte din medicamente se elimin prin bil. ntruct bila se concentreaz la
nivelul colecistului, medicamentele se concentreaz la acest nivel. n situaia n care se
produce obstrucie biliar, drenajul cilor biliare este mpiedicat; n urma acestui fapt,
presiunea n cile biliare crete, medicamentele nu se mai elimin prin bil ci trec n
snge.
Dac se administreaz concomitent dou sau mai multe medicamente care se
excret printr-un mecanism comun se poate produce inhibiia competitiv a eliminrii,
ceea ce duce la diminuarea excreiei medicamentelor.
n urma cercetrilor experimentale care s-au efectuat pe obolani, s-a ajuns la
concluzia c medicamentele cu greutate molecular mic, de pn la 150, sunt
excretate prin rinichi.
n acelai timp, cele cu greutate molecular mai mare, se elimin prin bil.
Astfel, pe cale biliar se elimin medicamentele cu greutate molecular cuprins ntre
300-500, precum i unii anioni i cationi organici care sunt prea polarizai ca s fie
reabsorbii din intestin (eritromicina, hormonii steroizi, cloramfenicolul, morfina etc.).
Medicamentele excretate prin bil ajung n intestinul subire, de unde pot fi
reabsorbite (ciclu entero-hepatic) sau eliminate prin fecale. n funcie de cantitatea de
medicament ce se elimin prin bil, speciile pot fi clasificate astfel:
- cu eliminare bun obolan, cine.
- cu eliminare moderat pisici, oi.
- cu eliminare slab cobai, iepuri, maimue, oameni.
Dup ce au ajuns n intestin, formele conjugate pot fi reabsorbite sau eliminate
prin fecale.
Excreia biliar reprezint una din cile principale de eliminare a
medicamentelor din organism.
Majoritatea medicamentelor se elimin pe cale biliar sub form conjugat.
Compuii glucurono-conjugai sunt eliminai n cea mai mare parte prin bil.
Celula hepatic este foarte permeabil pentru moleculele liposolubile i limitat
permeabil pentru cele polare.
50

Numeroase medicamente se elimin prin bil. n acest sens, pot fi amintite:

antibioticele precum tetraciclinele, cloramfenicol, rifampicin.
Pe baza acestui mod de eliminare, unele antihelmintice, precum rafoxanidul,
oxiclozanidul, sunt folosite pentru combaterea fasciolozei la animale.
O serie de medicamente eliminate prin bil sunt resorbite n intestin i ajung
din nou n ficat, unde o parte se metabolizeaz, o parte se elimin din nou prin secreia
biliar n intestinul subire.
Acest circuit a fost numit de Claude Bernard circuitul entero-hepatic i ntrzie
eliminarea unor medicamente din organism. De exemplu tetraciclinele,
cloramfenicolul, ampicilina i alte substane urmeaz acest circuit i astfel menin n
organism concentraii utile terapeutic.
Alte medicamente, precum derivaii de acid salicilic, halogenaii, unele
antibiotice, colorani, substane de contrast, se elimin prin bil.
n cazul unor substane precum ampicilina, oxacilina, rifampicina,
concentraiile biliare pot deveni superioare celor plasmatice.
Faptul c unele substane excretate prin bil sunt reabsorbite i ajung din nou
n ficat, va stabili un dublu circuit de absorbie i eliminare.
Dac proporia reabsorbit n acest fel este considerabil, atunci ciclul enterohepato-enteric este util pentru extinderea duratei de aciune a medicamentului
(exemplu: cestodocidul praziquantel acioneaz la cini timp de mai multe zile, cu o
intensitate ce diminu progresiv).
Unele medicamente rmn n intestin, iar o parte a substanei reabsorbite poate
fi eliminat pe alt cale i astfel concentraia farmaconului liber din organism se va
reduce progresiv.
Ionii de calciu, fosfor, fier, srurile metalelor grele, se elimin la nivelul
colonului. Medicamentele insolubile administrate pe cale oral, care nu se absorb la
nivelul tubului digestiv (crbunele medicinal, uleiul de parafin, bentonita, caolinul,
srurile de bismut, neomicina, streptomicina, unele sulfamide) se vor elimina odat cu
fecalele.
n medicina veterinar exist i cazul special al purgativelor antrachinonice,
care sunt absorbite de ctre intestinul subire, dar care vor fi eliminate prin intestinul
gros.
n toate situaiile, viteza de eliminare a medicamentelor pe cale digestiv va fi
influenat de ctre tranzitul intestinal.
n concluzie, prin saliv se elimin halogenurile (ioduri, cloruri, bromuri),
sruri ale metalelor grele (mercur, bismut) putnd provoca apariia stomatitelor,
alcaloizi (stricnin, atropin). La nivelul stomacului se elimin : halogenurile (ioduri,
cloruri), alcaloizi (stricnin, morfin) etc. Unele medicamente se elimin prin bil
suferind un ciclu entero-hepato-enteric : ulei de ricin, vitamine liposolubile,
cloramfenicol, tetracicline, salicilai.
Altele se elimin prin mucoasa intestinului gros: purgative drastice, sruri de
calciu. Prin fecale se elimin medicamente insolubile neabsorbabile (crbune, sruri
de bismut) sau solubile neabsorbabile (sulfat de magneziu, streptomicin).

51

2.4.3. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RESPIRATORIE

Aceast cale de eliminare a medicamentelor prezint o importan deosebit
pentru anestezicele volatile.
Vascularizaia pulmonar bogat mpreun cu suprafaa alveolar mare permit
o echilibrare rapid a nivelului agentului volatil din snge i din aerul alveolar.
Acest fenomen se observ foarte bine n cazul revenirii rapide din anestezia
indus de agenii gazoi sau volatili.
Cantitatea de anestezic care difuzeaz din snge n alveole este determinat de
gradientul de concentraie de la nivelul membranei alveolare i de coeficientul de
partiie snge-aer al vaporilor de anestezic.
Prin mucoasa respiratorie sunt eliminate diferite substane gazoase (amoniac,
hidrogen sulfurat, acid cianhidric, bioxid de carbon), narcoticele gazoase (protoxidul
de azot, ciclopropanul), anestezicele generale volatile (cloroformul, eterul, haoltanul,
izofluranul), uleiurile volatile (uleiul de eucalipt, uleiul de ment, uleiul de pin etc.),
alcoolul, gaiacolul, camforul etc.
Unele medicamente sunt administrate cu scopul de a-i exercita aciunea
terapeutic consecutiv eliminrii pe cale respiratorie.
Astfel, unele acioneaz antiseptic (camfor, gaiacol,mentol), altele protector
(substanele mucilaginoase) sau fluidifiant al mucusului bronic (iodurile alcaline,
srurile de amoniu), altele antisecretor (uleiurile volatile).
Unele medicamente, care se elimin parial pe cale respiratorie, sunt folosite n
tratamentul parazitozelor pulmonare (trovamil).
Anumite medicamente care se administreaz pe cale oral sau parenteral pot
suferi n organism procese de metabolizare care le transform n substane volatile ce
se elimin pe cale respiratorie.
Astfel, unii derivai ai arsenului n organism prin metabolizare dau compui
volatili care se elimin pe care respiratorie i imprim aerului expirat miros de usturoi.
Alte medicamente, n organism, pot fi parial oxidate la bioxid de carbon i
aceast fraciune va fi excretat pe cale respiratorie.
2.4.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANAT
Calea cutanat poate reprezenta o modalitate de eliminare a medicamentelor
care completeaz eliminarea renal.
Glandele sudoripare i sebacee reprezint calea principal de eliminare
cutanat.
Prin secreia glandelor sudoripare se elimin clorurile, iodurile, bromurile,
acidul ascorbic, salicilaii, cuprul, sulful, acidul lactic, compuii arsenicali, antipirina,
alcoolul, ureea, clorura de sodiu, metalele grele, uleiurile volatile.
n general, eliminarea cutanat se bazeaz pe hipersecreia sudoral i mai
puin pe cea sebacee, acest fenomen avnd un efect favorabil la nivelul cutisului i
fanerelor (antimicoticele, sulful, arsenul) dar i defavorabil (dermatitele produse de
halogenai).
52

Prin pr, fanere i stratul cornos al epidermei se elimin arsenul i sulful.

Griseofulvina este un antibiotic antifungic care i bazeaz aciunea pe
eliminarea sa n cheratin i astfel acioneaz fungistatic i fungicid. Pe acest
principiu, n medicina veterinar se folosete n tratamentul oral al unor micoze.
2.4.5. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN SECREIA LACTAT
Laptele unor specii de animale (vac, bivoli, oaie, capr) este un aliment
curent pentru om i, mai ales, pentru copii.
n aceste condiii, eliminarea medicamentelor n lapte are o importan
deosebit.
n acelai timp ns, nu trebuie neglijat nici efectul reziduurilor de
medicamente n alptarea prin supt la tineretul sugar.
Prin lapte se elimin medicamente precum: cloroformul, fenazona, plumbul,
mercurul, cafeina, barbituricele, colistina, bromurile i halogenaii, fenilbutazona,
cortizonii, eterul, camforul, substane care imprim miros laptelui.
Alte substane precum: alcoolul, purgativele (n special cele antrachinonice),
sulfamidele, unele antibiotice (penicilina, aminoglicozidele, tetraciclina), fenicolii,
antiparazitarele, se regsesc n anumite cantiti n lapte.
Faptul c antibioticele i antiparazitarele pot aprea n laptele vacilor care au
fost tratate pe ci parenterale, a condus la teama unui real pericol pentru sntatea
uman (inducerea sensibilitii la penicilin, a rezistenei la benzimidazolice).
Pentru a se evita aceste fenomene, laptele provenit de la vaci tratate cu
antibiotice sau antiparazitare, nu se va utiliza n consumul uman pn nu se va scurge
o anumit perioad de timp de la administrare, perioad care poart denumiri diferite,
precum: perioad de ateptare, de interzicere.
Aceast perioad depinde att de medicament, ct i de forma sa de
condiionare.
Laptele de vac este de obicei slab acid (pH = 6,5-6,9) comparativ cu plasma
(pH = 7,2-7,4) i de aceea tinde s concentreze medicamentele alcaline liposolubile.
Majoritatea medicamentelor sunt capabile s treac din plasm n lapte i acest
fenomen poate fi cauza unor intoxicaii la copii.
2.4.6. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN OU
La psri, unele medicamente difuzeaz n ovar i oviduct, putnd fi
ncorporate n ou.
Dei acest fenomen a fost puin studiat, se pare c difuziunea se produce iniial
la nivelul albuului i numai apoi n glbenu, unde rmne un timp mai ndelungat.

2.4.7. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN SECREIA LACRIMAL

Pe aceast cale se elimin mici cantiti de ioduri, mercur, arsen.
53

2.4.8. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE PLACENTAR

Pe aceast cale se excret morfina, sulfamidele, mercurul, arsenul.
Cile de eliminare prin secreia lactat i lacrimal, ca i eliminarea prin
placent, reprezint ci de eliminare accesorii.

54

CAPITOLUL 3
FARMACODINAMIA GENERAL
Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiaz aciunile i
mecanismele de aciune ale medicamentelor.
3.1. BAZELE MECANISMULUI DE ACIUNE A MEDICAMENTELOR
Orice medicament administrat ntr-un sistem biologic produce un efect sau o
aciune. Cu ct sistemul biologic este mai simplu i implic un numr mai mic de
variabile, cu att studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De altfel, este
mult mai uor s se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice
izolate dect asupra unui organism ntreg. Exist, ns, alte inconveniente care intervin
n cazul organelor izolate, cum ar fi meninerea viabilitii i funcionalitii acestora,
precum i lipsa unor variabile care acioneaz numai la nivel de organism ntreg.
Un exemplu l reprezint faptul c asupra unui organ scos din organism nu
intervine controlul nervos realizat de creier sau controlul endocrin.
Atunci cnd se administreaz o substan ntr-un sistem biologic efectul este
dependent n primul rnd de doz. Astfel, cu ct doza este mai mare, cu att efectul
este mai intens, pn cnd se obine un efect maxim, care nu mai poate fi depit.
n cazul medicamentelor exist anumite molecule care au o afinitate specific
fa de moleculele de medicament, formnd cu acestea complexe specifice. Aceste
molecule endogene cu afinitate specific fa de moleculele de medicament se numesc
molecule receptoare sau receptori farmacologici.
Dac se noteaz medicamentul cu A i receptorul farmacologic cu R se poate
presupune c n cazul aciunii medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc o
reacie chimic reversibil de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel
cum se formeaz complexe enzim-substrat (dup Fulga I. - 2004).
Conform acestei teorii, efectul E al unui medicament A asupra unui sistem
biologic este cu att mai intens cu ct se formeaz mai multe complexe medicamentreceptor (AR) care rezult prin unirea reversibil a moleculelor de medicament A cu
moleculele de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor
AR este cu att mai mare cu ct raportul ntre viteza de formare a complexelor, notat
K1, i viteza de desfacere a acestora, notat K2, este mai mare. Acest raport se numete
constant de afinitate, notat Ka.
A + R ARE
Ka = K1/K2
Corespunztor, raportul invers poart numele de constant de disociere, notat
Kd:
Kd = K2/K1.
Medicamentele se leag de receptori prin legturi labile: fore Van der Waals,
puni de hidrogen, dar n nici un caz legturi covalente greu de desfcut. Pentru a se
55

forma astfel de legturi este n general necesar o potrivire intre receptor i

medicament. Aceast potrivire este datorat structurii sterice a receptorilor i
medicamentelor. Legarea medicamentelor este stereospecific. n general, formele
levogire sunt active farmacologic, pe cnd formele dextrogire ale aceleiai substane
sunt lipsite de efecte farmacologice.
Cunoscndu-se aceste fenomene, se pot face deducii cu privire la structura
receptorilor, pornindu-se de la structura medicamentelor care se fixeaz pe ei.
De exemplu, dac molecula unui medicament are un capt cationic, se
consider c pe receptor exist un sediu esterofil.
n urma cercetrilor efectuate s-a ajuns la concluzia c receptorii farmacologici
sunt molecule preformate n organism. Aceste molecule au o structur de foarte mari
dimensiuni comparativ cu molecula de medicament. Pe suprafaa sa receptorul conine
o anume zon, de mici dimensiuni, care se potrivete perfect cu structura
medicamentului din punct de vedere al conformaiei sterice, permind legarea
medicamentului respectiv de acea zon. Aceast zon se numete situs receptor.
3.2. TIPURILE MORFOFUNCIONALE DE RECEPTORI
FARMACOLOGICI
n funcie de structura lor morfofuncional s-au descris 4 tipuri de receptori
farmacologici: canalele ionice, receptori cuplai cu proteinele G, receptorii enzimatici
i receptori nucleari.
Canalele ionice sunt structuri formate din 4 sau 5 uniti transmembranare
care nconjoar un por prin care poate ptrunde n mod specific o anumit specie de
ioni. Astfel, au fost descrise canale ionice pentru sodiu, pentru potasiu, pentru calciu,
pentru clor.
Aceste 4 sau 5 subuniti transmembranare sunt formate din cte 4-6 segmente
transmembranare legate ntre ele prin anse intracelulare i extracelulare. Subunitile
transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite n funcie de canalul ionic.
Uneori, aceste subuniti transmembranare sunt cuplate cu subuniti
reglatoare. Adesea, pe captul extracelular al canalului pot s existe situsuri de legare
stereospecific a anumitor substane chimice.
n alte situaii ns, situsul de legare poate fi situat altundeva dect la captul
extracelular al canalului.
Prin legarea medicamentelor de situsul receptor, se modific funcionalitatea
canalului ionic respectiv.
Un exemplu n acest sens l reprezint receptorul nicotinic, care este un canal
pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei de situsul su de legare situat la captul extracelular
al acestui canal, deschide canalul ionic. Ionul de sodiu, sub influena gradientului
electrochimic, ptrunde prin acest canal, astfel este activat un curent de sodiu, iar
membrana celular este depolarizat. Ca urmare a depolarizrii, se deschid canalele de
calciu, activndu-se un curent de calciu. Astfel, crete concentraia intracelular de
calciu iar ca efect specific se va produce contracie muscular, secreie glandular n
funcie de tipul de celul.
56

Un alt exemplu l reprezint deschiderea canalului de clor care are consecine

inhibitorii, mpiedicnd stimularea celulei respective. Ca un efect contrar, deschiderea
canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranar. Este cunoscut ns faptul c
acionarea unui canal ionic determin o succesiune de evenimente care se soldeaz cu
un rspuns celular.
Ca urmare a aciunii medicamentelor la nivelul canalelor ionice, fenomenele se
produc foarte repede i astfel aceste medicamente au o laten de aciune foarte scurt.
Receptorii cuplai cu proteinele G sunt cei mai rspndii din organism. Ei
sunt formai din 7 segmente transmembranare notate de la SI la SVII, unite ntre ele
prin 3 anse extracelulare i 3 anse intracelulare i avnd o poriune iniial liber
extracelular i o poriune terminal liber intracelular. Situsul de legare al
medicamentului de receptor este situat extracelualar i de obicei implic segmentul
SIII transmembranar. Uneori, pe lng segmentul SIII sunt implicate i segmentele
SIV i SV. Ansa a treia intracelular care unete segmentele transmembranare SV i
SVI este cuplat cu o structur specific, numit proteina G.
Proteina G este o structur format din 3 subuniti notate , , .
Prin fixarea medicamentului de situsul receptor, se modific conformaia
steric a complexului receptor-protein G astfel nct subunitatea a proteinei G se
decupleaz de subunitile i . Subunitatea decuplat dobndete capacitatea de a
fixa o molecul de guanozintrifosfat (GTP) i astfel devine capabil s modifice
funcia anumitor enzime intracelulare, modificare responsabil de efectul asociat
stimulrii receptorului respectiv.
n acelai timp ns, subunitatea are i proprieti catalitice, fiind capabil s
hidrolizeze molecula de GTP, pe care o transform n guanozinmonofosfat (GMP).
Dup ce molecula de GTP a fost hidrolizat, subunitatea se recupleaz cu
subunitile i i efectul su de modificare a funciilor enzimelor intracelulare
nceteaz.
Modul de funcionare a proteinei G realizeaz o adevrat amplificare a
efectului generat de stimularea receptorului dar explic de asemenea o anume
autolimitare a efectului farmacologic.
Amplificarea se refer la faptul c efectul produs de legarea medicamentului
de situsul receptor este mult mai lung dect timpul ct medicamentul rmne legat de
receptor, durata efectului depinznd de fapt de timpul ct proteina G stimulat este
capabil s modifice funcia acelor enzime intracelulare. Se pare c medicamentul
rmne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, pe
cnd proteina G rmne activ perioade de timp de ordinul a 10 secunde.
Autolimitarea efectului declanat de cuplarea medicamentului de situsul
receptor este datorat vitezei cu care subunitatea a proteinei G este capabil s
hidrolizeze molecula de GTP fixat pe ea.
Se pare c latena de aciune a medicamentelor care acioneaz prin
intermediul receptorilor cuplai cu proteinele G este mai lung dect n cazul
medicamentelor care acioneaz prin intermediul canalelor ionice.
Iniial au fost descrise dou tipuri de proteine G, notate Gs i Gi, ambele fiind
capabile s modifice funcia adenilatciclazei, prima stimulndu-i activitatea, iar a cea
57

de-a doua inhibnd-o.

Ulterior s-a constatat c exist i alte proteine G, capabile s modifice funcia
altor enzime dect adenilatciclaza, acestea din urm fiind numite proteine Go (de la
others = altele, engl.).
Adenilatciclaza este o enzim intracelular care transform adenozintrifosfatul
(ATP) n adenozinmonofosfat ciclic (AMPc), produs care ulterior este metabolizat
pn la adenozinmonofosfat (AMP). AMPc la rndul su poate s stimuleze o serie de
proteinkinaze intracelulare. n final, efectul, propriu-zis depinde de bagajul enzimatic
al fiecrei celule. Un exemplu l reprezint faptul c n ficat exist celule care conin
mult glicogensintetaz, creia AMPc i crete activitatea i ca urmare, se va sintetiza
mult glicogen.
Dintre proteinele Go, a fost discutat proteina Gq, care este capabil s
stimuleze activitatea fosfolipazei C. Aceasta hidrolizeaz fosfatidil-inozitol-difosfatul,
care este un component normal al membranelor celulare, pe care l transform n
inozitoltrifosfat i diacilglicerol. Diacilglicerolul activeaz proteinkinaza C, o enzim
membranar, inozitoltrifosfat difuzeaz cu uurin n citoplasm i elibereaz calciul
din depozitele intracelulare. Ca urmare a creterii concentraiei intracelulare a
calciului, este activat calmodulina care la rndul su controleaz activitatea altor
proteinkinaze.
n cazul receptorilor cuplai cu proteinele G, efectul medicamentului se
produce datorit interveniei unei a doua substane intracelulare, care la rndul su
acioneaz asupra unor structuri specifice. Aadar, medicamentele transmit un anumit
mesaj celulelor respective, iar celula este cea care produce efectul, iar efectul este
specific fiecrui tip de celul n parte. Medicamentul devine astfel un mesager,
mesajul transmis de medicament este preluat i transmis intracelular de un al doilea
mesager.
Receptorii enzimatici sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de
mici dimensiuni, care unete o poriune extracelular i o poriune intracelular
relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar
poriunea intracelular are proprieti enzimatice.
Fixarea medicamentului de poriunea extracelular produce astfel de modificri
sterice nct sunt activate proprietile enzimatice ale captului intracelular. Uneori
receptorii enzimatici se gsesc sub forma monomeric, iar fixarea medicamentului de
situsul receptor permite dimerizarea lor, forma dimeric fiind cea care are proprieti
enzimatice. Un exemplu de receptori enzimatici sunt receptorii pentru insulin.
Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din dou subuniti: o
subunitate efectoare i o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Ct timp cele dou
subuniti sunt cuplate, receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exist un situs
receptor pentru medicamente. Fixarea medicamentului pe situsul receptor permite
desprinderea unitii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul constituit din
medicament-subunitatea efectoare a receptorului ptrunde n nucleu i modific
procesele de sintez a unor proteine cu rol enzimatic. De obicei, sub influena acestui
complex crete sinteza de ARN mesager, care prin intermediul ribozomilor stimuleaz
58

formarea anumitor proteine. n unele situaii se produce o scdere a sintezei de enzime

ca urmare a inhibrii formrii de ARN mesager. Ca o consecin a modificrii
cantitii i funcionalitii acestor enzime, se produce efectul farmacologic.
Astfel, fenomenele care urmeaz cuplrii medicamentului cu receptorul
farmacologic sunt numeroase i laborioase, din acest motiv latena efectului
medicamentului care acioneaz prin intermediul acestor receptori este de ordinul a
dou ore. Durata efectului acestor medicamente nu depinde de timpul ct
medicamentul este cuplat de receptor, ci de persistena n timp a enzimelor sintetizate
sub influena sa. Astfel, este posibil ca efectul medicamentelor care acioneaz printrun astfel de mecanism s persiste mult vreme dup dispariia medicamentului din
organism. Cele mai cunoscute medicamente care acioneaz prin intermediul acestor
receptori sunt hormonii steroidieni.
3.3. MODUL DE ACIUNE A RECEPTORILOR
Medicamentul i receptorul au fost comparai de ctre unii autori cu
mecanismul cheie-broasc.
Substana medicamentoas se fixeaz pe receptor asemntor unei chei
potrivite care intr n broasc. n acelai timp ns cheia trebuie i rsucit pentru a
putea deschide. Acest fenomen ar putea fi comparat cu activarea receptorului. Chiar
dac pot ptrunde mai multe chei n broasc totui numai una realizeaz deschiderea,
deci numai una se potrivete perfect i poate produce efectul util. Aadar substana
medicamentoas trebuie s posede pe lng afinitatea chimic i o capacitate proprie
de interaciune cu receptorul prin care s se produc efectul farmacodinamic. Acest
fenomen explic de ce exist diferene aa de mari ntre potenele izomerilor optici.
Un antagonist este un medicament care intr n broasc dar care nu poate s
declaneze un rspuns dar mpiedic ptrunderea substanei potrivite. Specificitatea
medicamentului pentru receptor face ca uneori numele medicamentului s fie utilizat
pentru a identifica populaia de receptori din celul. Moleculele de medicament se
mic dezordonat i se cupleaz cu receptorii lor atunci cnd se apropie suficient de
mult de acetia. Se pare c legturile sunt de cele mai multe ori slabe cum ar fi
legturile de hidrogen, legturi de tip dipol, legturile de tip dipol-dipol.
Legturile covalente sunt stabile i, n general, caracterizeaz medicamentele
cu durat de aciune mai lung.
Demonstrarea cuplrii unui medicament nu este suficient fr a fi observat o
consecin biologic. Exist situsuri unde medicamentele se cupleaz dar nu produc
nici un efect asociat, fiind cunoscute sub denumirea de receptori mui. Complexul
medicament-receptor se poate desface, iar molecula de medicament se ntoarce n
biofaz.
Pentru a explica aciunea medicamentelor a fost introdus termenul de
mobilitate cu referire la receptorii individuali de pe suprafaa membranelor. Se pare c
fenomenul de cuplare ar putea induce o modificare de conformaie a receptorului
membranar.Ca urmare va avea loc deschiderea unui por din membran care va
permite realizarea fluxului ionic ce va duce la depolarizarea membranei.
59

Medicamentele care produc deschiderea sau blocarea canalelor membranare pentru

potasiu prezint interes pentru reglarea tonusului musculaturii vaselor sanguine. De
altfel mai multe clase diferite de medicamente afecteaz tonusul muscular cu toate c
fiecare clas acioneaz la nivelul unui grup de receptori. De prezena sau absena
receptorilor potrivii va depinde dac o celul va rspunde la administrarea unui
mesager chimic exogen sau endogen. Natura rspunsului oricrei celule la activarea
receptorilor si depinde de celul.Ca urmare se va produce acel rspuns care
reprezint funcia sa de baz(ex:celulele musculare se contract dac depolarizarea
membranei de la nivelul jonciunii neuromusculare depete un nivel critic).
3.4. EFECTELE FARMACODINAMICE ALE MEDICAMENTELOR
Prin efect (rspuns sau aciune) farmacodinamic se nelege modificarea
funciilor organismului, produs n urma administrrii medicamentelor. Efectul este
datorat interaciunii dintre medicament i organism. Medicamentele, la nivelul
organismului, nu creeaz funcii noi, ele amplific sau reduc funciile fiziologice ale
organismului. Efectele farmacodinamice pot fi stimulante i inhibitoare (deprimante)
1. Efectul stimulant se poate produce fie ca urmare a creterii tonusului
funcional al unui organ, aparat sau sistem, fie datorit deprimrii unei funcii
inhibitoare.
Astfel, de exemplu, adrenalina poate produce tahicardie prin stimularea
receptorilor adrenergici cardiaci, iar atropina determin tot tahicardie dar aceasta
rezult n urma blocrii receptorilor M-colinergici cardiaci.
2) Efectul deprimant poate fi datorat stimulrii unui sistem funcional
inhibitor fie epuizrii funcionale a unui sistem funcional stimulator. Astfel, de
exemplu, acetilcolina produce bradicardie prin stimularea receptorilor M-colinergici
cardiaci, care n mod fiziologic determin bradicardie; guanetidina i alte
simpaticolitice produc i ele bradicardie prin depleie de catecolamine, care, n mod
normal, sunt substane cardioacceleratoare.
3) Efectul principal este efectul cel mai evident care se produce dup
administrarea unui medicament. n funcie de efectele principale, medicamentele se
clasific ntr-o clas sau alta. De cele mai multe ori efectul principal farmacodinamic
st la baza efectului principal terapeutic. De exemplu, morfina ntruct are drept efect
principal analgezic, se folosete n terapeutic n calitate de calmant n durerile
intense.
4) Efectul secundar are o intensitate mai slab dect efectul principal. Unele
efecte secundare ale medicamentelor se folosesc n terapeutic. De exemplu aciunea
sedativ a antihistaminelor este utilizat n practica medical.
n alte situaii efectele secundare pot fi nedorite purtnd denumirea de reacii
adverse. De exemplu, acidul acetil salicilic pe lng efectul principal antipiretic,
antiinflamator, mai posed i efecte secundare nedorite cum ar fi cel iritant asupra
mucoasei digestive.
5) Efectul general se produce dup ce medicamentul s-a absorbit i a ajuns la
nivelul circulaiei sngelui. n acest moment el intereseaz, ntr-o msur mai mare
60

sau mai mic, toate esuturile i organele. De exemplu aciunea excitant asupra
sistemului nervos central a cafeinei, aciunea hipertensiv a adrenalinei, efectul
antispastic al atropinei, nu se evideniaz dect dup ce aceste medicamente au ajuns
n circulaia general.
6) Efectul local se observ la locul de aplicare al medicamentului nainte ca
acesta s ajung n snge. Astfel acioneaz o serie de substane cu aplicare pe
tegument. Efectul nu este niciodat strict local, fiindc de la locul de aplicare pleac
diverse reflexe care pot modifica funciile ntregului organism; de asemenea odat cu
efectul local, o parte din produsul respectiv se poate absorbi fie i n cantiti foarte
mici.
7) Efectul etiotrop se refer la efectul distructiv al medicamentelor asupra
agenilor patogeni cauzali. Din aceast categorie fac parte sulfamidele, antibioticele i
alte chimioterapice de sintez care acioneaz asupra agenilor bacterieni. Dei
medicaia etiotrop este cea mai raional, nu totdeauna se poate utiliza ntruct exist
nc numeroase boli cu etiologie necunoscut.
8) Efectul patogenetic. Unele medicamente intervin n mecanismul
patogenetic al unor boli i ajut la restabilirea anumitor funcii. Astfel, acioneaz de
exemplu substanele digitalice n cazul insuficienei cardiace. Un alt exemplu l
reprezint carenele vitaminice i minerale care trebuie combtute cu preparate pe
baz de vitamine, calciu, fier, etc.
9) Efectul simptomatic. n acest caz, medicamentele uureaz sau nltur
simptomele bolii. Astfel acioneaz analgezicele, antipireticele etc. De exemplu
cafeina, prin ridicarea presiunii coborte a sngelui, previne instalarea colapsului
circulator, morfina suprim durerea intens n cazul unor afeciuni neoplazice.
10) Efectul electiv. Multe medicamente au o aciune electiv asupra unui
organ, aparat sau sistem. Astfel digitalicele acioneaz electiv asupra cordului. n
realitate, efectul nu este strict electiv, fiindc i alte organe sunt afectate n msur mai
mare sau mai mic. Astfel, digitalicele influeneaz i funciile renale, sistemul
nervos.
11) Efecte directe i indirecte. Unele medicamente acioneaz direct asupra
unor structuri tisulare altele indirect. Astfel bioxidul de carbon stimuleaz direct
centrii respiratori bulbari, iar lobelina are o aciune stimulatoare indirect prin
excitarea chemoreceptorilor sino-carotidieni. n unele cazuri, unul i acelai
medicament poate avea att efecte directe ct i indirecte. Astfel cafeina are efecte
directe asupra vaselor sanguine, dar i indirecte prin stimularea centrilor bulbari.
3.5. MECANISMELE DE ACIUNE A MEDICAMENTELOR
1. Mecanisme chimice. Unele medicamente acioneaz prin intermediul unor
reacii chimice care au loc n afara celulelor. De exemplu citratul de sodiu are aciune
anticuagulant prin fixarea ionilor de calciu ai sngelui; antiacidele administrate per
os neutralizeaz acidul clorhidric din sucul gastric.
2. Mecanisme fizice i fizico-chimice
Unele medicamente acioneaz prin procesul de adsorbie care este un
61

fenomen de natur fizic ce const n fixarea particulelor unei substane pe suprafaa

particulelor altei substane. Astfel acioneaz crbunele medicinal, caolinul.
Purgativele saline precum i unele zaharuri acioneaz prin mecanism osmotic.
Detergenii i manifest efectul antibacterian prin diminuarea tensiunii superficiale
fenomen datorit cruia spumific cu apa.
Substanele astringente n concentraii mici, precipit reversibil proteinele
celulare. Aceleai substane n concentraii mari determin o precipitare ireversibil
avnd aciune caustic. Alte medicamente acioneaz prin chelatarea unor ioni. De
exemplu EDTA chelateaz ionii de plumb i astfel produce dezintoxicarea
organismului.
3. Mecanisme biofizice. Conform unor ipoteze narcoticele acioneaz prin
formarea unor microcristale de ap, care produc diminuarea conductibilitii electrice
a esutului nervos.
4. Mecanisme biochimice au fost intens studiate. Acestea la rndul lor pot fi:
- antienzimatice;
- mecanisme la nivelul membranelor biologice;
- mecanisme antimetabolii;
- mecanisme la nivelul organitelor celulare;
- mecanisme legate de mediatorii chimici ai organismului.
n unele cazuri, investigaiile au elucidat mecanismele de aciune; n alte cazuri
dei s-au adus precizri importante, mecanismele intime de aciune ale
medicamentelor continu s rmn nelmurite.
a) Mecanismele enzimatice constau n aciunea inhibant pe care o au unele
medicamente asupra enzimelor. De exemplu unele sulfamide diuretice inhib enzima
anhidraza carbonic din peretele tubului renal, reducnd astfel reabsorbia tubular.
ntr-un mod similar acioneaz substanele parasimpaticomimetice indirecte care
blocheaz enzima colinesteraza, astfel nct acetilcolina nu mai este descompus i se
acumuleaz n organism.
b) La nivelul membranelor biologice pot avea loc de asemenea reacii ntre
medicament i farmacoreceptori. Astfel de exemplu, anestezicele locale blocheaz
transportul pasiv de ioni prin membranele fibrelor nervoase.
c) Mecanismele antimetabolii. Un antimetabolit este o substan natural sau
sintetic, cu structur asemntoare cu cea a unui metabolit, pe care l poate nlocui.
Unele medicamente acioneaz ca antimetabolii, compui cu structur
apropiat de cea a metaboliilor normali, dar care nu pot ndeplini funciile acestora; se
creeaz astfel lanuri metabolice viciate. Prin acest mecanism acioneaz de exemplu
sulfamidele care au o structur chimic asemntoare acidului paraaminobezoic
necesar n lanul de sintez al acizilor nucleici microbieni. Sulfamidele substituie
APAB i astfel blocheaz sinteza acizilor nucleici.
d) Efecte asupra organitelor celulare. Astfel hormonii tiroidieni favorizeaz
umflarea mitocondrial; hormonii glucosteroizi au efect antiinflamator, probabil
datorit stabilizrii lizozomilor.
e) Efecte asupra mediatorilor chimici. Unele medicamente mpiedic
62

biosinteza mediatorilor chimici, altele determin apariia de fali mediatori chimici,

iar altele diminu catabolizarea lor, n timp ce alte medicamente modific repartiia
intracelular a acestor compui. Din categoria acestor mediatori chimici menionm:
acetilcolina, adrenalina, histamina, serotonina, etc.
Alte medicamente blocheaz receptorii pentru anumii mediatori chimici. Un
exemplu n acest sens l reprezint antihistaminicele care blocheaz receptorii
histaminergici.
n afara mecanismelor de aciune amintite mai pot fi menionate i altele care
reprezint particulariti ale unora dintre cele menionate.
De exemplu unele medicamente acioneaz ca modulatori ai unor procese
biochimice. n astfel de situaii medicamentele modific viteza de reacie, fie n sensul
accelerrii sale,fie, mai des, n sensul diminurii sale. Sunt afectate n special reaciile
enzimatice. Inhibiia reaciilor enzimatice poate fi de dou tipuri:
1. competitiv, n care caz se produce blocarea centrului sau centrilor activi ai
enzimei, astfel acioneaz enzimele ca inhibitoare a colinesterazelor;
2. necompetitiv, n acest caz inhibitorul se leag de alte pri ale enzimei.
De asemenea, unele efecte se produc prin antagonizarea unor aciuni sau ale
biosintezei polipeptidelor i lipidelor biologic-active. De exemplu, antiinflamatoarele
nesteroidiene ar aciona prin diminuarea biosintezei prostaglandinelor.
3.6. NOIUNEA DE DOZ. RELAIA DOZ-RSPUNS.
FACTORII DE CARE DEPIND EFECTELE FARMACODINAMICE.
3.6.1. DOZA. CLASIFICAREA DOZELOR
Efectele farmacodinamice se manifest difereniat n funcie de doza
medicamentului, de repetabilitatea administrrilor, de durata tratamentului, de forma
medicamentoas, de calea de administrare, de asocierea cu alte substane
medicamentoase, de specia animalului, de particularitile subiectului tratat, de starea
organismului, de vrsta i sexul acestuia.
Doza este cantitatea de medicament administrat unui pacient. Doza pentru o
singur administrare se desemneaz prin expresia pro-dosi, iar doza pentru 24 de ore
prin expresia pro-die; sunt ns situaii cnd medicamentele se administreaz cu
repetare la 24 de ore respectiv pro-dosi este egal cu doza pro-die.
Aadar, cnd o substan medicamentoas se metabolizeaz sau se elimin mai
repede din organism, ea va fi administrat de mai multe ori n decurs de o zi
(antibiotice, cafein, etc). Dac medicamentul se elimin mai greu din organism sau se
cumuleaz atunci administrrile se repet la 24 de ore sau chiar 2-3 zile (penicilinele
retard, pilocarpina, etc.). Alteori ns tot tratamentul se reduce la una-dou doze (ex:
substanele antihelmintice).
Clasificarea dozelor. Dozele pot fi clasificate dup diferite criterii: dup efect,
cantitate, orar, unitatea de animal.
a) Dup efect se disting: doza terapeutic (util, eficace), doza toxic i doza
63

letal.
Doza terapeutic sau eficace la rndul ei poate fi mprit n doz terapeutic
minim (DE 25), medie (DE 50) i maxim (DE 100).
Dozele terapeutice minime determin un efect la un numr minim de pacieni
respectiv 25 % din acetia. Dozele terapeutice medii sau optime duc la un efect
scontat la 50% din pacieni. Dozele terapeutice maxime sau tolerate sunt reprezentate
de cantitatea maxim de substan medicamentoas care nu determin efecte toxice.
Intervalul dintre doza eficace minim i maxim se numete ,,zon
maneabil i este un mijloc de apreciere a toxicitii unei substane.
Dac se depete doza terapeutic maxim se ajunge la doza toxic, aprnd
tulburri mai mult sau mai puin grave. La unele medicamente, diferenele valorice
ntre doza terapeutic maxim i cea toxic sunt mari
(de ex. n cazul vitaminelor hidro-solubile, al penicilinei, etc.).
n cazul altor medicamente diferenele sunt foarte mici, existnd posibilitatea
instalrii intoxicaiilor medicamentoase (ex.: unii alcaloizi); de aceea, pentru a preveni
accidentele, doza terapeutic se recomand a se fraciona (ex. pilocarpin, atropin,
etc.).
Medicamentele pot fi ntrebuinate pentru producerea unor anumite efecte n
funcie de administrarea lor n doze terapeutice minime, medii sau maxime. Astfel de
exemplu, fenobarbitalul n doz minim este sedativ, n doz medie este hipnotic, iar
n doz maxim este narcotic.
Doza toxic (DT) este doza de medicament care produce semne de intoxicaie
la o anumit specie de animale. Se poate distinge o doz toxic ce produce semne de
intoxicaie la 25 % din animalele speciei respective (DT25) i n mod similar DT50 i
DT100.
Doza letal (DL) este cantitatea de medicament care produce moartea la
animalele de experien.
Se poate distinge o doz letal care produce moartea la 25 % din animalele
speciei respective (DL 25) i n mod similar DL50 i DL 100 (doz letal absolut).
b) Dup cantitate se disting 3 categorii de doze: doza de atac, de ntreinere i
de depozit.
Doza de atac se utilizeaz la nceputul tratamentului, n special la sulfamide i
antibiotice, cu scopul de a se realiza n scurt timp concentraii mari de medicament cu
mult peste concentraia optim.
Doza de ntreinere este o doz terapeutic medie prin care se urmrete
meninerea unor concentraii nu prea ridicate dar eficiente.
Doza de depozit se administreaz n stri cronice sau subacute i urmrete
realizarea unor concentraii sangvine la limit dar eficiente un timp ndelungat. Doza
de depozit se realizeaz cu ajutorul medicamentelor ,,retard care au o absorbie i o
eliminare lent.
c) Dup orar se disting doza pro-dosi, pro-die i pro-cura.
Doza pro-dosi este cantitatea de medicament care se administreaz o dat.
Doza pro-die este cantitatea de medicament care se administreaz ntr-o zi.
64

Doza pro-cura este cantitatea de medicament care se administreaz n cursul

unui ciclu de tratament.
d) Dup unitatea de animal se distinge o doz per animal, o doz per
kilocorp i o doz pe m2 de suprafa corporal.
Doza per animal se utilizeaz n cazul medicamentelor mai puin toxice i n
mod obinuit se lucreaz cu 4 categorii de animale:
- animale mari: - bovine i cabaline i tineretul lor peste 100-150 kg
- animale mijlocii: - ovine i caprine adulte i tineret, suine peste
15-20 kg
- animale mici: - carnivore (cini, pisici), purcei, animale de blan.
- psri
Doza per kilocorp se utilizeaz n cazul medicamentelor active. De exemplu
doza de penicilin este la animalele mari 1000 U.I./kg, pentru animale mijlocii este de
2000 - 5000 U.I./kg, la animalele mici 10000 -20000 U.I./kg iar la psri 20000 30000 U.I./kg.
Dozele medicamentelor variaz n funcie de diferii factori : specia
animalului, sexul i vrsta, forma medicamentoas, calea de administrare.
Dac se ia ca etalon omul adult de aproximativ 70 kg, atunci doza de
medicament care i se cuvine este aceeai cu doza ce se poate administra la un cine de
10 kg.
Indicele terapeutic este un indice de siguran care arat de cte ori este mai
mare doza letal n comparaie cu doza eficace. Aadar indicele terapeutic exprim
toxicitatea unui medicament. Se calculeaz dup formul:
DL 50
IT =
DE 50
Cu ct indicele terapeutic este mai mare cu att intervalul dintre doza letal i
cea eficace este mai larg, cu att medicamentul este mai puin toxic. Pentru ca un
medicament s fie utilizat n terapeutic indicele terapeutic trebuie s fie de cel puin
10. n cazul unui indice terapeutic mai mic de 10, medicamentul prezint o toxicitate
mare i nu poate fi utilizat fr riscuri n terapeutic.
Relaii doz-efect. n mod teoretic, efectul unui medicament ar trebui s
creasc proporional cu doza. De exemplu dac se dubleaz doza i efectul ar trebui s
fie dublu. n mod obinuit acest lucru nu este valabil dect n anumite cazuri i n fapt
relaiile doz-efect pot avea trei aspecte:
a) Efectul crete proporional cu doza. Aceast relaie corespunde unei funcii
liniare i este reprezentat de o linie dreapt.
b) Efectul crete disproporional cu doza. Aceast relaie este reprezentat de o
hiperbol.
c) Efectul crete i descrete disporpoional cu doza, n sensul c multiplicarea
de cteva ori a dozei nu produce dect un efect slab, apoi efectul crete puternic i din
nou se reduce. Curba obinut are forma literei S.

65

3.6.2. FACTORII CARE INFLUENEAZ DOZA

n practica medical exist unele medicamente pentru care farmacologii i
medicii au acceptat o doz fix. De exemplu doza pentru stricnin este de 0,1 mg\kg
indiferent de specie sau de ali factori. n majoritatea cazurilor ns, doza terapeutic
are un interval mai larg i medicul este acela care alege doza potrivit n funcie de
situaie. De obicei va alege o medie care se situeaz la jumtatea intervalului
recomandat. De exemplu doza pentru cloramfenicol este de 0,02-0,05 kg\zi; medicul
va alege o doz de 0,04 kg\zi dac nu intervin factori care s-l determine s ridice
doza sau s o coboare.
Exist mai muli factori de care trebuie s se in seama n stabilirea dozei.
1) Specia
n general, dozele per kilocorp la animalele de talie mic sunt mai mari dect
dozele per kilocorp la animalele mari. Acest fenomen se explic prin faptul c
animalele mici au un metabolism mai activ i descompun, respectiv elimin mai
repede medicamentele. Datorit acestui fapt se pot administra doze per kilocorp de 2-4
ori mai mari la animalele mici comparativ cu animalele mari.
Legat de aceasta se poate utiliza un sistem de indicatori pentru calculul
dozelor:
Cal
Vac
Oaie
Porc
Cine
Pisic
pasre

(400 kg)
(400 kg)
(50 kg) (1/8 cal.)
(50 kg) (1/8 cal.)
(10 kg) (1/40 cal)
(2 kg) (1/200 cal)
(1 kg) (1/400 cal)

doza 1
doza 1 1,5
doza 1/5-1/6
doza 1/5-1/8
doza 1/10-1/16
doza 1/20-1/32
doza 1/20-1/40

Aceti indicatori nu sunt ntotdeauna valabili ntruct exist specii foarte

sensibile la anumite medicamente dup cum exist specii rezistente la unele
medicamente.
a) Specii sensibile
- bovinele sunt sensibile la derivaii mercurici;
- cabalinele sunt sensibile la fenotiazin i procain ntruct nu dispun de
echipamentul enzimatic necesar descompunerii acestor substane;
- cinii sunt sensibili la sulfamide ntruct nu dispun de enzima
acetiltransferaza necesar acetilrii sulfamidelor;
- pisica este sensibil la aspirin i paracetamol ntruct nu dispune de enzima
glucuroniltransferaza necesar conjugrii acestor substane;
b) Specii rezistente
- cinele i calul descompun mult mai rapid fenilbutazona, fiind necesare doze
mai mari comparativ cu alte specii;
- iepurii sunt rezisteni la atropin pentru c dispun de un echipament mai
bogat n tropinesteraz;
66

- obolanii suport doze de digoxin de 100 de ori mai mari dect cele de la om,
fiind vorba de o insensibilitate a farmacoreceptorilor i o eliminare mult mai rapid;
2) Vrsta
ntruct tineretul are un metabolism mai intens se realizeaz o descompunere a
medicamentelor mai rapid i ca urmare doza per kilocorp va fi ceva mai mare
comparativ cu animalele adulte. Sunt semnalate ns i excepii la animalele btrne
doza va trebui sczut datorit unor modificri ce apar la nivelul organelor de
transformare i eliminare a medicamentelor.
3) Starea fiziologic
n anumite perioade din viaa unui animal se recurge la modificarea dozei. De
exemplu anumite medicamente nu se administreaz la animalele gestante sau n cazul
altora se readuce doza cu 5-10% fa de femelele negestante.
De asemenea la femelele n lactaie se evit administrarea unor medicamente
care imprim miros i gust neplcut laptelui.
4) Starea de ntreinere
n cazul animalelor slabe, cahectice, carenate, sau prost ntreinute, doza per
kilocorp trebuie redus fa de un animal n stare bun de ntreinere sau se pot
fraciona dozele obinuite.
La aceste animale enzimele microzomale hepatice care particip la
transformarea medicamentelor au o activitate redus iar organismul este mai sensibil
la medicamente.
n cazul animalelor grase, depozitele de grsime reprezint un balast care nu
particip la transformarea medicamentelor i ca urmare doza se reduce.
5) Sexul
n general doza la femele nu difer fa de doza la masculi dect n ceea ce
privesc diferenele cu privire la greutatea corporal.
n mod experimental s-a demonstrat c masculii sunt mai rezisteni la
medicamente i deci doza va fi mai mare dect la femele (obolani). Aceast diferen
se pare c este legat de prezena hormonilor androgeni.
6) Evoluia afeciunii
n afeciunile acute se administreaz doze mai mari de medicamente la
intervale scurte de timp iar n afeciunile subacute i cronice se administreaz doze
mai mici la intervale de timp mai mari.
7) Calea de administrare
Dup cum s-a prezentat n legtur cu absorbia medicamentelor, n cazul
administrrii medicamentelor pe cale enteral se vor utiliza doze mai mari dect n
cazul administrrii parenterale.
8) Repetarea i asocierea medicamentelor
Dac n urma repetrii administrrii se constat fenomene de acumulare doza
va fi diminuat. Dac apar fenomene de intoleran se va ntrerupe tratamentul i
invers. Dac n terapie se asociaz dou medicamente cu efecte asemntoare, doza va
67

fi sczut n funcie de gradul de sinergism.

9) Temperatura ambiant
n cazul temperaturilor crescute se produce o scdere a metabolismului, ca
urmare se produce o biotransformare ncetinit a medicamentelor, efectul este
prelungit i mai puternic iar doza trebuie sczut.
10) Stresul
n condiii de stres crete cantitatea de adrenalin din organism, aceasta
produce vasoconstricie i la nivelul rinichiului i ca urmare scade debitul renal i
odat cu aceasta i eliminarea medicamentului din organism recurgndu-se astfel la
reducerea dozei.
11) Individul
Factorul individual este determinat de starea funcional a organelor interne i
n mod deosebit a celor care particip la biotransformarea i eliminarea
medicamentelor: rinichi, ficat, sistem nervos, glande endocrine. Legat de aceasta
Mozgov a injectat 120 de cai pe cale subcutant cu medicamentul arecolina,
parasimpaticomimetic cu aciune purgativ. Efectele au fost urmtoarele: la 87 de cai
reacia a fost cea normal, la 27 cai s-au observat fenomene de intoxicaie, la 3
indivizi efectul a fost slab, la 2 cai au fost observate efecte paradoxale inverse dect
cele normale iar la un cal nu s-a observat nici un efect. Uneori, aceste diferene
individuale sunt explicate prin deficiene de ordin genetic: de exemplu prezena unei
colinesteraze atipice sau deficienei enzimatice. (V.Nueleanu, 2000)
3.7. REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
Reaciile adverse se definesc ca fenomene nocive, care apar la dozele uzuale
de medicament. Dup mecanismul lor, reaciile adverse pot fi de tip toxic, de tip
idiosincrazic i de tip alergic.
3.7.1. REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC
Sunt dependente de doz i se manifest prin tulburri funcionale, eventual
leziuni la nivelul unor aparate i sisteme.
Factorii care fac ca dozele uzuale s provoace fenomene toxice in de individ
i de produsul farmaceutic. Dintre factorii dependeni de pacient se pot aminti:
- reactivitatea biologic individual, respectiv situarea unor indivizi n zona ce
arat sensibilitatea crescut la medicamentul respectiv.
- insuficiena organelor responsabile de epurare (ficat, rinichi) care mpiedic
procesul de inactivare metabolic i de eliminare a unor medicamente.
- anumite stri patologice de organ sau metabolice, care cresc reactivitatea.
Ali factori favorizani ai reaciilor adverse de tip toxic depind de medicament.
- indicele terapeutic mic, respectiv distana mic ntre zona terapeutic i cea
toxic (ex: antibiotice aminoglicozidice; adrenalin; etc.)
- biodisponibilitatea variabil a unor produse farmaceutice care semnific
68

posibilitatea eficacitii slabe dar i riscul crescut de reacii adverse toxice

pentru dozele uzuale. (ex: preparatele cu digoxin)
folosirea unor ci de administrare cu risc toxic mare (ex: injeciile intravenoase
cu adrenalin)
schemele de administrare inadecvate, care pot favoriza reacii adverse de tip
toxic mai ales n cazul medicamentelor cu potenial cumulativ mare (ex:
digitalicele, stricnina)
anumite interaciuni medicamentoase sunt semnificative prin riscul mare al
reaciilor adverse de tip toxic (ex: asociaia anticoagulante cu acid
acetilsalicilic, antiinflamatorii nesteroidiene cu glucocorticoizi).

a) efecte neurotoxice
Antibioticele pot fi adesea neurotoxice. De exemplu, betalactaminele i
polimixinele pot da stri de hiperexcitaie i convulsii. Cele mai cunoscute efecte
neurotoxice sunt cele de la nivelul acustico-vestibular ca urmare a afectrii perechii a
VIII-a de nervi cranieni, produs de antibioticele din grupa aminoglicozidelor.
Polimixinele i unii fenicoli pot afecta nervul optic i astfel vor scdea
acuitatea vizual.
Benzodiazepinele, ca urmare a deprimrii sistemului nervos central, pot s
afecteze vederea.
Tranchilizantele carbamice n doze mari pot exacerba activitatea miorelaxant
i ca urmare a faptului c deprim intens sistemul nervos central pot provoca
deprimarea centrilor respiratori precum i paralizia musculaturii respiratorii.
Analgezicele narcotice pot aciona prin excitaii uoare urmate de deprimare
puternic a centrilor respiratori , putnd produce de asemenea hipotermie i mioz.
Derivaii acidului salicilic, pe lng aciunea lor antipiretic i
antiinflamatoare, prezint aciune excitant asupra SNC, urmat apoi de o aciune
deprimant.
Derivaii barbiturici, n doze mari pot avea aciune puternic deprimant asupra
sistemului nervos central. Astfel s-a observat faptul c se produce o scdere a
consumului de oxigen de pn la 50% ,ca urmare a hipoxiei avnd de suferit centrii
vitali din bulb.
Acestea au fost doar cteva exemple de efecte toxice produse de medicamente
la nivelul sistemului nervos.
b) efecte hematotoxice
Unele antibiotice administrate n doze mari pot avea efecte medulotoxice
(produc deprimarea mduvei spinrii i inhibarea hematopoezei).Tulburrile de tip
medulotoxic pot fi recunoscute prin anemie (cloramfenicol), leucopenie
(novobiocin), trombocitopenie (rifampicin), agranulocitoz (ristocetin). Hemoliza
poate fi determinat de novobiocin i rifampicin. Sulfamidele sunt de asemenea
hemolizante i methemoglobinizante ca urmare a depresiei medulare pe care o produc.
Dintre chimioterapice, nitrofuranul i furazolidona dau cele mai frecvente
efecte hematotoxice (trombocitopenie i agranulocitoz).
Benzodiazepinele produc tulburri importante hematologice de tipul
69

eozinofiliei, anemiei i trombocitopeniei.

Aspirina produce tulburri de cuagulabilitate i hemoragii digestive.
Fenacetina poate produce methemoglobinemie i n final anemie hemolitic
care n cazul subiecilor cu deficit enzimatic poate duce la exitus. n cazul
paracetamolului (metabolit al fenacetinei),acest efect este de 2-3 ori mai slab.
c) efecte dermatotoxice
Sulfamidele pot adesea induce efecte nedorite constnd n prurit, eritem,
dermatite exfoliative, edem angioneurotic.
Morfina poate provoca erupii cutanate, urticarie, prurit.
Aminofenazona i fenilbutazona, n doze crescute, pot produce manifestri
alergice cutanate.
d) efecte hepatotoxice
Unele antibiotice acioneaz hepatotoxic prin mecanisme de citoliz
(oxitetraciclina, clortetraciclina), steatoz (tetraciclina) sau colestatic (rifampicina).
Diazepamul produce tulburri hepatice care iniial sunt terse dar care pot s se
accentueze n cazul tratamentelor repetate i cu doze mari.
Acidul acetil salicilic este periculos mai ales la pisic putnd produce hepatit
toxic i leziuni gastrice.
Fenacetina i paracetamolul, n doze mari i timp ndelungat pot produce
necroz hepatic.
e) efecte toxice respiratorii
Hipnoticele, n doze crescute, pot induce hipoventilaie cu evoluie ctre
apnee. Fenotiazinele pot deprima centrii nervoi respiratori iar analgezicele narcotice,
n plus, pot produce spasmul musculaturii bronhiilor urmat uneori de exitus.
f) efecte nefrotoxice
Astfel de reacii au fost semnalate la aproximativ 40% dintre antibiotice (mai
ales aminoglicozide i polipeptide). Acestea realizeaz concentraii renale, uneori de
10-50 ori mai mari dect la nivel sanguin, afectnd astfel filtrarea glomerular i
reabsorbia tubular. Ca urmare apar fenomene precum albuminuria, cilindruria. Cele
mai nefrotoxice antibiotice sunt: kanamicina, neomicina, bacitracina, gentamicina i
polimixinele.
Sulfamidele, consecutiv afectrii nefronului, produc hematurie, cristalurie,
albuminurie i ca urmare colici severe.
Derivaii barbiturici pot induce insuficien renal, n final putnd apare
complicaii pulmonare i chiar retenie urinar.
Morfina i opiul scad diureza prin stimularea eliberrii de hormon antidiuretic.
Derivaii acidului salicilic determin dezechilibru hidroelectrolitic asociat cu
acidoz metabolic.
Fenacetina poate determina nefrit interstiial, necroze papilare, pielonefrit
consecutiv aciunii iritante la nivelul glomerulului.
g) efecte toxice cardio-circulatorii
Barbituricele pot induce tahicardie, hipotensiune ,stare de oc.
70

Tranchilizantele difenilmetanice n asociere cu anticoagulante pot produce

manifestri hemoragipare, hipotensiune, tahicardie. Tranchilizantele carbamice pot
produce hipotensiune arterial i uneori chiar insuficien circulatorie i scderea
funcionalitii miocardice ca urmare a hipovolemiei.
3.7.2. REACIILE ADVERSE IDIOSINCRAZICE
Reaciile adverse idiosincrazice sunt independente de doz. Ele se datoresc fie
modificrii unor procese de biotransformare a medicamentelor, fie unei reactiviti
tisulare neobinuite.
Determinismul este genetic i se refer la modificri ale sintezei unor proteine
specifice, de regul proteine enzimatice.
Un exemplu de tulburare idiosincrazic datorit unei reactiviti tisulare
neobinuite este hemoliza pe care o provoac la om ( la unele persoane dozele
obinuite de chinin, acid nalidixic, fenacetin). Substratul biochimic este deficitul
hematiilor n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz care determin scdere marcat a
glutationului, tiaminoacid indispensabil pentru meninerea integritii membranei
acestor celule.
3.7.3. REACIILE ADVERSE ALERGICE
Pentru dezvoltarea alergiei este necesar ca un medicamentul, n general cu
molecul mic, s formeze conjugai prin legarea covalent de o polipeptid sau
protein din organism.
Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului de
exemplu derivai peniciloil pentru peniciline.
Organismul odat sensibilizat, este capabil s rspund prin simptome de
alergie la cantiti foarte mici de antigen. Exist 4 tipuri de reacii alergice care difer
prin mecanism i prin manifestrile clinice.
a. Reaciile alergice de tip anafilactic (tip I) sunt reacii imediate provocate de
cuplarea antigenului cu ig E, care acoper suprafaa mastocitelor sau leucocitelor
bazofile. Consecutiv sunt eliberate din aceste celule substane precum histamina,
prostaglandine, leucotriene responsabile de efectul alergic. Fenomenele alergice de
acest tip au verigi comune cu inflamaia. Ele se manifest prin: vasodilataie,
permeabilizare capilar, edeme, bronhospasm. Simptomele caracteristice se
ncadreaz n cteva entiti clinice: urticarie, edem, astm bronic, oc anafilactic care
poate fi letal.
Penicilinele i acidul acetilsalicilic sunt exemple de medicamente cu risc mare
de reacii alergice anafilactice.
b. Reaciile alergice de tip citotoxic (tip II) se datoreaz formrii de anticorpi
Ig G i Ig M direcionai specific asupra unor celule purttoare ale haptenei
medicamentoase. Aa se explic anemiile hemolitice sau trombocitopeniile imune
produse de sulfamide, granulocitopenia produs de derivai pirazolonici.
71

c. Reaciile alergice prin complexe imune (tip III) se datoreaz unor complexe
solubile formate de antigen i anticorpi circulani. Acetia se fixeaz pe pereii vaselor
mici i membranele bazale, activnd complementul i genernd procese inflamatorii.
Manifestrile clinice mai frecvente sunt boala serului i edemul Quinke. Printre
medicamentele incriminate sunt penicilinele i sulfamidele.
Reaciile alergice ntrziate, mediate celular (tip IV) se datoreaz limfocitelor
sensibilizate, care elibereaz limfokine generatoare de infiltrate macrocelulare.
Exemple sunt dermatita de contact la unele antibiotice, fotoalergia medicamentoas.
Alergiile medicamentoase se trateaz, dup caz, cu antihistaminice, utile n
formele uoare, glucocorticoizi, utili n toate tipurile de alergie, dar n general
rezervai manifestrilor severe i adrenalina, care este indispensabil ocului
anafilactic.
3.7.4. REACIILE DE TIP MUTAGEN-TERATOGEN
Anumite medicamente folosite n medicina veterinar pot produce modificri
ale genotipului, respectiv mutaii. Acestea modific configuraiile cromozomiale
(efecte teratogene) sau interfereaz replicarea ADN-ului. Un exemplu n acest sens l
reprezint agenii alchilani care produc efecte mutagene prin alterarea bazelor azotate
pereche sau prin fisurarea cromozomilor. Astfel, unele medicamente administrate
animalelor gestante (fenitoina, albendazolul, cambendazolul, parbendazolul, etc.) pot
determina malformaii fetale, mai ales n prima parte a gestaiei. Aceste malformaii se
traduc prin:
- ntrzierea dezvoltrii fetusului;
- hidrocefalie, absena vlului palatin;
- malformaii ale extremitilor(anomalii scheletice);
- uneori moarte embrionar.
Ca substane cu aciune teratogen literatura de specialitate citeaz:
imunodepresoare, antivitamine, fenotiazine, diazepam, meperidina, metadona,
glucocorticoizi, antibiotice (streptomicina, tetracicline), morfina. De asemenea, unele
sulfamide sunt citate ca substane potenial teratogene.
Substanele anticanceroase sunt cunoscute ca avnd proprieti mutagene.
Reglementrile actuale interzic introducerea n terapeutic a unor substane
care posed proprieti mutagene.
3.7.5. REACIILE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN
Unele substane pot facilita dezvoltarea procesului canceros. Ele pot aciona la
niveluri diferite : fie la locul administrrii, fie la nivelul tubului digestiv sau la nivel
sistemic. Exemple de astfel de substane sunt: agenii alchilani, organocloruratele,
uretanul, etc. Conform unor date din literatur, fenacetina poate produce cancerul
vezicii urinare i ureterelor, iar fenilbutazona provoac leucemii.

72

3.8. FENOMENE CONSECUTIVE ADMINISTRRII REPETATE

A MEDICAMENTELOR
n practica medical, repetarea administrrii unui medicament este urmat de
un efect asemntor cu cel al administrrii precedente, dac se respect doza i
intervalul de administrare. Uneori ns pot aprea situaii precum: cumularea,
tolerana, intolerana.
Cumularea reprezint creterea concentraiei unei substane, n snge i n
esuturi, peste valorile obinuite pentru dozele terapeutice. Aceasta are drept
consecin creterea efectului farmacodinamic, cu apariia unor efecte adverse.
Cauzele acestui fenomen sunt:
- doze prea mari;
- administrri prea frecvente;
- absorbie intensificat cum ar fi cazul atoniilor gastrointestinale sau enteritele
grave;
- metabolizarea lent. Exist medicamente care se metabolizeaz foarte ncet
avnd o adevrat tendin de cumulare: digitala, stricnina, arsenul, unele
barbiturice. Atunci cnd se administreaz astfel de medicamente, se recurge la:
reducerea dozei, mrirea intervalului de administrare, seriile de tratamente sunt
ntrerupte de pauze.
n cazul unor afeciuni la nivelul organelor de eliminare se prelungete timpul
de eliminare i se ajunge la concentraii sangvine periculoase.
Tolerana este nsuirea organismului de a suporta doze toxice fr s apar
semne clinice de intoxicaie.
Tolerana nnscut se refer la proprietatea unor specii de a suporta doze mari
dintr-un medicament explicat prin particulariti enzimatice ale acestor specii. De
exemplu iepurele este mai rezistent la atropin ntruct dispune de un echipament mai
bogat n tropinesteraz care descompune atropina.
Pe lng tolerana nnscut de specie exist i o toleran nnscut de individ.
Tolerana ctigat (obinuin, mitridatism) este o toleran reversibil care se
instaleaz dup mai multe administrri. Mecanismul ei poate fi diferit: saturarea
farmacoreceptorilor (purgative), scderea sensibilitii farmacoreceptorilor
(barbiturice), scderea absorbiei intestinale (arsen), inducie enzimatic (barbiturice,
stupefiante).
Tolerana medicamentoas face necesar administrarea unor doze crescnde
pentru a obine acelai efect terapeutic.
Termenul de ,,mitridatism deriv de la numele regelui Mitridate care
temndu-se de otrvire consuma doze crescnde de substane toxice pentru a deveni
rezistent.
Tahifilaxia sau tolerana acut se instaleaz dup cteva administrri care s-au
efectuat la intervale scurte de timp i nu are importan n practica medical
veterinar.
73

Dependena
Dependena medicamentoas, addicia sau toxicomania este o stare de
intoxicaie cronic caracterizat prin necesitatea de folosire a unor substane
medicamentoase sau toxice. Ea se caracterizeaz, sub forma ei complet prin patru
trsturi definitorii:
- dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi un
anumit medicament sau toxic.
- tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii,
respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat.
- dependena fizic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei
respective pentru a evita tulburrile, uneori grave, care apar la ntreruperea
administrrii i sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen.
- psihotoxicitatea.
Substanele capabile s provoace dependen au de cele mai multe ori, aciuni
psihofarmacologice: euforizant, linititoare, stimulant psiho-motorie, halucinogen.
Principalele substane cu potenial de dependen sunt: morfina, heroina i alte
opioide, amfetaminele, cocaina, alcool etilic, barbituricele i alte hipnotice,
benzodiazepinele i alte tranchilizante, lisergida, canabinoidele (marijuana, hai) i,
n msur mai mic, nicotina i cafeina.
Dependena psihic este favorizat de beneficiul terapeutic: calmarea durerii,
nlturarea anxietii, de efectele psihice proprii substanei respective. O anumit
reactivitate individual determinat genetic, ca i intervenia unor factori de ordin
social pot motiva de asemenea dependena.
Administrarea repetat a unor medicamente sau toxice poate dezvolta tolerana
i dependena fizic (tolerana poate apare i n absena dependenei). Procesul este
favorizat de prezena continu a unei concentraii mari de substan activ la nivelul
esuturilor. Fenomenul prezint specificitate chimic i/sau farmacodinamic.
Ca mecanism, tolerana are obinuit o semnificaie farmacodinamic se
dezvolt progresiv procese adaptive de sens contrar interveniei medicamentului sau
toxicului respectiv.
Pacientul, n domeniul medicinii umane, care a folosit n mod repetat astfel de
substane prezint la ntreruperea tratamentului sindromul de abstinen, care
marcheaz dependena fizic, oblignd la continuarea administrrii. Aceasta sugereaz
c n cursul administrrii repetate se dezvolt fenomene adaptive contrare, care rmn
fr contrapondere la ntreruperea administrrii.
Dintre substanele cu potenial mare de toleran i dependen fizic sunt:
morfina i analogii, barbituricele, benzodiazepinele i alcoolul; potenialul este mic
pentru amfetamine, canabinoide, cafea.
Psihotoxicitatea, cea de-a patra caracteristic a dependenei, se manifest prin
tulburri de comportament, uneori cu caracter psihotic. Acestea apar n condiiile
folosirii ndelungate i abuzive de doze mai.
Intolerana este o stare de sensibilitate individual sau de specie la un
medicament. Ea poate fi nnscut sau ctigat.
Intolerana nnscut poate fi observat la toi indivizii dintr-o specie (ex.
74

Cobaiul, hamsterul i chinchila la penicilin, calul la fenotiazin i procain, pisica la

fenol i aspirin)sau numai la anumii indivizi, n acest caz numindu-se idiosincrazie.
Idiosincrazia se manifest uneori dup prima doz de medicament , alteori la scurt
timp dup nceputul tratamentului i nu trebuie confundat cu alergia
medicamentoas. Astfel n medicina uman se cunosc accidente mortale dup o
singur administrare de penicilin. Este vorba de o deficien de metabolizare pe baz
genetic, incriminndu-se n special anomalii genetice. La oameni apare destul de
frecvent deficiena n glucozo-6- fosfatdehidrogenaz, catalaz, pseudocolinesteraz,
glucuroniltransferaz.
Intolerana ctigat (cumulare funcional) apare pe baza conflictului
antigen-anticorp. Unele medicamente sunt antigene primare, dar majoritatea devin
antigenice numai dup ce se leag de proteine , numindu-se n acest caz haptene.
Intolerana ctigat se poate manifesta prin: oc alergic medicamentos,
tulburri alergice grave (febr, astm bronic, edeme invadante, erupii cutanate ,
urticarie generalizat, colici, tumefacii articulare, leucopenie, anemie,
agranulocitoz), tulburri alergice uoare .
ocul alergic medicamentos este manifestarea cea mai grav i se poate
declana chiar n timpul administrrii. Un exemplu l reprezint ocul ce poate apare la
bovine consecutiv administrrii serului de iap gestant, care se manifest prin
dispnee, prurit cutanat, tremurturi musculare, salivaie abundent, edem facial i
perianal, puls slab, moartea fiind posibil la 15 minute dup declanarea ocului.
Au mai fost semnalate reacii alergice la antibiotice (penicilin, ampicilin,
moldamin, oxitetraciclin, tylosin, griseofulvin, streptomicin), sulfamide, hormoni
glucocorticoizi, hormoni gonadotropi corionici i serici.
Pentru diagnosticul alergiei medicamentoase se recurge la teste cutanate ,dar n
acest timp pacientul trebuie urmrit ntruct prin aceste teste se pot declana alergii.
Medicamentul de elecie care se administreaz n ocurile medicamentoase
este adrenalina administrat subcutanat.
3.9. FENOMENE CONSECUTIVE ASOCIERII MEDICAMENTELOR
3.9.1. ASOCIERILE SINERGICE
Prin asocierea a dou sau mai multe medicamente se urmrete adesea un efect
sinergic. Sinergismul medicamentos prezint urmtoarele avantaje:
- un efect terapeutic chiar i n doze mici;
- reducerea incidenei efectelor adverse ;
- obinerea unor condiionri eficiente.
n acelai timp, pot exista i dezavantaje cum ar fi acela de a potena efectul
unor medicamente cu activitate asupra SNC.
Sinergismul reprezint sumarea efectelor unor medicamente asociate i prin
care se urmrete mbuntirea i extinderea efectului medicaiei sau lrgirea
spectrului de aciune. Denumirea de sinergism provine de la sin=mpreun;
ergos=aciune i prezint importan pentru practic ntruct se poate obine acelai
75

efect terapeutic dar cu doze mult mai mici putndu-se astfel reduce reaciile adverse.
Sinergismul direct (sumaie sau adiie) determin efecte finale care pot fi cel
mult egale cu suma algebric a efectelor pariale a dou medicamente asociate. Acest
fenomen este ntlnit mai ales n cazul substanelor care au acelai mecanism de
aciune (ex :sumaia sulfamidelor, sumaia analgezicelor nesteroidiene).
Sinergismul direct este caracteristic medicamentelor nrudite care acioneaz
asupra acelorai farmacoreceptori. Ele nu se influeneaz reciproc iar rata fixrii pe
receptori este egal.
Lrgirea spectrului de aciune se poate realiza prin asocierea unor antibiotice
(penicilin + streptomicin, ampicilin + gentamicin) sau antiparazitare (praziquantel
+ pirantel, albendazol + niclosamid). Atunci cnd substanele nu au acelai mecanism
de aciune i nu acioneaz asupra acelorai farmacoreceptori, este vorba de sinergism
indirect. Un exemplu de sinergism indirect este dintre atropin i adrenalin: ambele
produc midriaz dar atropina prin paralizia musculaturii circulare a irisului iar
adrenalina prin activarea musculaturii radiare a irisului.
Potenarea medicamentoas este un tip de sinergism prin care se urmrete un
efect final intensificat superior sumei efectelor pariale ale medicamentelor asociate.
Aceasta este o superadiie de efecte a unor medicamente ce aparin unor clase
terapeutice diferite care pot avea efecte asemntoare. Un exemplu l reprezint
sulfamidele potenate care reprezint asocierea dintre o sulfamid i un potenializator
n raport de 5\1 i a crei aciune antibacterian crete de 5-10 ori.
Sulfaveridinul este o asociere de sulfaquinoxalin i etoxidiaveridin cu un
efect anticoccidian foarte bun.
Prin potenare se poate produce intensificarea efectelor unui component al
asocierii prin intermediul altui component al asocierii care nu are acelai efect;
droperidolul poteneaz analgezia fentanilului,el fiind ns neuroleptic.
n cazul potenrii,dozele uzuale ale unui medicament pot fi sczute. De
exemplu prin asocierea a 50% din doza terapeutic de atropin cu 33% din doza
terapeutic de papaverin se obin aceleai efecte ca i n cazul dozelor terapeutice
individuale. n terapeutica veterinar se apeleaz adesea la asocierile de potenare
respectiv la sinergism clinic. Aadar asocierile de potenare pot aciona prin unul din
urmtoarele mecanisme:
- inhibarea inactivrii unor medicamente (ex: anticolinesterazicele stimuleaz
efectul acetilcolinei);
- antagonizarea biosintezei unui component esenial al metabolismului (ex:
sulfamidele inhib biosinteza APAB bacterian)
- sensibilizarea unui substrat la aciunea unui medicament.
3.9.2. ASOCIERILE ANTAGONISTE
O situaie invers sinergismului o reprezint antagonismul reprezentat de
activitatea contrar, opus a dou sau mai multe medicamente care-i anuleaz parial
sau total aciunea farmacodinamic. n aceast situaie exist un agonist (care
influeneaz efectul farmacodinamic ) i un antagonist (care influeneaz efectul
76

produs de un agonist n sensul diminurii sau anihilrii).

Interaciunile antagonice pot surveni la cuplarea pe receptorii celulari sau n
diferite procese enzimatice ( ex: sulfamidele, procaina, anestezina sunt antagonizate
de APAB).
Antagonismul direct se produce atunci cnd dou sau mai multe substane
acioneaz n sens contrar dar asupra aceluiai obiectiv morfologic (ex: atropina
produce midriaz prin paralizia musculaturii circulare a irisului iar ezerina produce
mioz prin stimularea aceleiai musculaturi.
Antagonismul indirect se produce atunci cnd substanele acioneaz contrar
asupra unor obiective morfologice diferite (ex: pilocarpina produce mioz prin
stimularea musculaturii circulare a irisului n timp ce adrenalina produce midriaz
acionnd asupra musculaturii radiare a irisului).n funcie de intensitatea aciunii
farmacodinamice poate fi antagonism unilateral i bilateral. Antagonismul unilateral
este mai des ntlnit n terapeutica veterinar, atunci cnd una din substanele active
antagonice are o activitate farmacodinamic mai intens (ex: substanele depresoare
posed o activitate mai puternic dect cele excitante).
Antagonismul bilateral se produce atunci cnd substanele antagonice au
activitate la fel de intens.
Se mai pot ntlni noiunile de antagonism fizic i chimic, forme care apar n
urma unei reacii fizice sau chimice atunci cnd unele substane se ntlnesc n
organism (ex: EDTA fixeaz metalele grele, taninul n prezena alcaloizilor formeaz
precipitate).
O situaie particular este reprezentat de ambivalena farmacodinamic
ntlnit atunci cnd dou substane care posed mai multe nsuiri farmacodinamice
pot fi att antagoniste ct i sinergice (ex: papaverina este sinergic cu morfina privind
aciunea analgezic dar acioneaz antagonic asupra sfincterelor digestive, papaverina
le relaxeaz iar morfina le contract).
Unii autori, pe lng antagonismul fizic i chimic, menioneaz i
antagonismul biologic care la rndul su se submparte n: competitiv, non-competitiv,
funcional i fiziologic.
Antagonismul competitiv este specific, reversibil i reciproc i se produce
cnd agonistul i antagonistul acioneaz asupra aceluiai receptor.
Antagonismul non-competitiv se produce atunci cnd agonistul i antagonistul
acioneaz pe zone diferite ale receptorului. Acest tip de antagonism se poate produce
prin mecanisme diverse precum:
a) Inhibarea stimulanilor unele medicamente inhib aciunea farmaconilor
stimulani pentru anumite efecte (ex: papaverina antagonizeaz serotonina,
histamina sau acetilcolina prin relaxarea musculaturii netede contractate.
b) Inhibarea alosteric se refer la modificri care au loc n preajma receptorilor
consecutiv crora conformaia spaial a acestora se va modifica. Acest tip de
inhibiie se produce la nivel enzimatic.
c) Fixarea pe legturi covalente const n fixarea pe receptorii farmacologici i n
mare msur are caracter ireversibil (ex: anticolinesterazicele)

77

Antagonismul funcional
Este ntlnit atunci cnd agonistul acioneaz pe receptori diferii ai aceluiai
organ (ex: mecanismul bactericid bacteriostatic, histamina contract musculatura
neted bronhic n timp ce izoprenalina va relaxa aceeai musculatur acionnd
asupra acelorai receptori).
Antagonismul fiziologic
Spre deosebire de cel funcional, agonistul i antagonistul acioneaz asupra
unor esuturi diferite (ex: creterea debitului cardiac poate fi contracarat de
substanele hipotensoare care vor reduce rezistena periferic.
Antagonismul st la baza incompatibilitilor de diverse tipuri i este important
a fi cunoscut att pentru terapeutic ct i pentru antidotism.
Agoniti pariali
Agonitii pariali blocheaz situsul de legare al agonistului, dar produc un
rspuns mai redus comparativ cu un agonist complet. Un agonist parial poate avea
afinitate crescut pentru receptor, redus sau echivalent cu cea a unui agonist.
Antagoniti ireversibili
Acetia antagonizeaz timp mai ndelungat efectul agonitilor. Aceste
substane se combin ireversibil cu receptorii.
3.10. RELAII NTRE STRUCTURA CHIMIC I ACIUNEA
MEDICAMENTELOR
n funcie de structura lor chimic, de aciunea farmacodinamic,
medicamentele se mpart n 3 grupe:
a ) Medicamente cu structur chimic i efecte asemntoare. Pe acest
principiu se bazeaz chimia farmaceutic pentru sintetizarea de produse noi. Se obin
astfel grupe mari de medicamente , n cadrul crora componentele au efect
asemntor. Un exemplu n acest sens l reprezint grupa sulfamidelor care cuprinde
peste 30 de substane care au aciune antibacterian (sulfatiazol, neoxazol, sulfametin,
sulfadimidin, sulfadiazin etc).
b) Medicamente cu structur chimic asemntoare, dar cu efecte diferite. n
astfel de situaii aciunea farmacologic a unor substane se poate schimba foarte mult,
datorit unor grupri chimice care substituie un anumit atom ntr-o structur de baz.
Un exemplu n acest sens l reprezint sulfamidele care se aseamn structural cu
procaina dar ele posed aciune antibacterian n timp ce procaina este anestezic
local.
Un alt exemplu l constituie tetraclorura de carbon (CCl4) - cu aciune
antihelmintic i cloroformul (CHCl3) - cu aciune narcotic.
c ) Medicamente cu structuri diferite, dar cu efecte asemntoare. Aceste
situaii sunt destul de frecvente, un exemplu n acest sens reprezentndu-l vasoperiful
i pilocarpina, ambele avnd aciune parasimpaticomimetic, cu toate c vasoperiful
este esterul carbamic al colinei, iar pilocarpina este un derivat imidazolic.
Cu toate acestea, ntre structura chimic i aciunea unui medicament exist o
78

corelaie foarte strns. Astfel o molecul dintr-un medicament se compune dintr-un

nucleu i una sau mai multe grupri funcionale. Nucleul confer medicamentului o
aciune specific, ca de exemplu: nucleul steroidic confer aciune antiinflamatoare,
nucleul fenotiazinic - aciune antihelmintic sau tranchilizant, n timp ce gruprile
funcionale pot avea urmtoarele roluri :
- confer o aciune specific suplimentar;
- accentueaz sau reduc efectul nucleului;
- influeneaz etapele farmacocinetice (fixarea, distribuia, eliminarea);
- produc efecte secundare .
Astfel se poate explica de ce unele medicamente foarte asemntoare ca
structur, posed efecte total diferite.

79