CURS TOXICOLOGIE 5 SI 6

1. Intoxicaia acut cu beta-blocante adrenergice

De la introducerea beta-blocantelor n practica terapeutic curent utilizarea lor s-a extins
cuprinznd noi indicaii terapeutice -alturi de utilizarea ca antiaritmice, antianginoase,
antihipertensive i n cardiomiopatia hipertrofic reinem pe cea n tireotoxicoz, sindromul
hiperkinetic cardiac, tremorul esenial, migren, sindrom de ntrerupere, glaucom , de unde
disponibilitatea lor i, implicit, incidena relativ mare a intoxicaiilor acute cu acest tip de
compui.
Dei grupul este definit de proprietile beta-blocante adrenergice, n interiorul grupului se
constat remarcabile diferene farmacologice i farmacocinetice.
Prima generaie de beta-blocante, reprezentat de compui de tipul propranololului, blocheaz
neselectiv ambele subtipuri de receptori (beta 1 i beta 2).
Generaia a doua, tip metoprolol i atenolol, sunt relativ selectivi blocani pentru receptorii
beta 1.
Generaia a treia au proprieti vasodilatatoare, n special consecutiv activitii intrinsece de
tip beta 2 adrenergice (activitate agonist parial). Proprietile farmacocinetice le
difereniaz semnificativ, aa cum rezult din Tabelul 1.
Compuii hidrosolubili sunt excretai nemodificai pe cale renal, n timp ce compuii
liposolubili sunt metabolizai i eliminai hepatic.
O proprietate farmacodinamic puin relevant, pentru dozele terapeutice, este stabilizarea de
membran (efect chinidinic), care poate fi ns periculoas n supradozare (cazul
propranololului).
Toxicitatea acut a beta-blocantelor este relativ redus, datorit indexului terapeutic mare al
acestui grup farmacoterapeutic.
Din datele de literatur rezult o serie de informaii estimative cu privire la dozele toxice:
acebutolol, doz letal njur de 9 g;
alprenolol, doz letal njur de 12,8 g;
metoprolol, la doze de 7,5 g efecte fatale, dar i supravieuire la 50g,
oxprenolol, doz letal njur de 4,5 g, asocierea cu etanolul, chiar la doze mici de
oxprenolol, genereaz un risc vital deosebit.

Efecte si mecanisme toxodinamice

Tabel 1Beta-blocante caracteristici
Denumirea comun Activitate
internaional
agonist parial

Timp de njumatatire
Eliminare
(ore)

1. NESELECTIVI
Propranolol
1-6
Oxprenolol
++
2
Timolol
4-5
Nadolol
16-24
Sotalol
15-17
2. CARDIOSELECTIVI
Acebutolol
++
8-12
Atenolol
6-9
Metoprolol
3
1.VASODILATATORI
NESELECTIVI
Labetalol
3-4
Pindolol
+++
4
1
(Beta 1, beta 2)
VASODILATATORI SELECTIVI
Celiprolol
+
6-8
(Beta 2)

Ficat
Ficat
Ficat, rinichi
Rinichi
Rinichi
Ficat, rinichi
Rinichi
Ficat

Ficat
Ficat, rinichi

Ficat

Efecte si mecanisme toxodinamice

Blocarea receptorilor beta-adrenergici postsinaptici, ca urmare a ocuprii lor competitive,
mpiedic realizarea efectelor catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular, respirator,
renal, SNC.
La nivel miocardic blocarea receptorilor beta-adrenergici postsinaptici scade net
activarea adenilatciclazei membranare, cu diminuarea consecutiv a adenilatului ciclic.
Ca urmare scade capacitatea de fosforilare a diferitelor proteine, n special la nivelul
canalelor de calciu voltaj-dependente, scznd astfel concentratia calciului n timpul sistolei
i ntrziind recaptarea cationului in diastol, cu alterarea consecutiv a contractilitii

miocardului. Acelasi tip de efecte negative se nregistreaz i la nivelul sistemului

excitoconductor, cu bradicardie i tulburri de conducere.
Scderea AMP ciclic la nivel vascular se soldeaz cu vasoconstricie ca urmare a
scderii activitii miozin-kinazei uoare (n forma nefosforilat activeaz contracia n
prezena calciului).
Aciunea unor beta-blocante cardioselective asupra receptorilor beta presinaptici
activeaz mecanismele de retroinhibiie (feed-back negativ) exercitate de noradrenalin
asupra propriei sale eliberri (asupra alfa 2 receptorilor presinaptici) din terminaiile
adrenergice. Aceasta poate s explice, mcar parial, colapsul circulator produs de aceti
compui.
Blocarea receptorilor beta 2 adrenergici se soldeaz cu bronhoconstricie i
hipoglicemie profund (blocarea lipolizei, glicogenolizei i gliconeogenezei). In plus,
consumul de oxigen diminueaz marcat, ca i termogeneza.
Consecutiv blocrii receptorilor beta 1 scade secreia de renin. O alt consecin poate fi
hiperpotasemia. O serie de simptome neurologice, inclusiv respiratorii centrale, pot fi induse
prin efectul stabilizant de membran.
Diagnostic clinic
In intoxicaia cu beta-blocante apar cel puin trei simptome n diferite asocieri, n raport
de gravitatea intoxicaiei, hipotensiune, bradicardie, tulburri de conducere -Tb 2).
Diagnosticul diferenial (cu alte
beta-blocante adrenergice-TABEL 2
BRADICARDIA
cu QT normal
cu QT scurtat
cu QT alungit
TOXIDROMUL
bradicardie
hipotensiune
bloc A-V
EDEM PULMONAR
(individ prealabil sntos)

intoxicaii)

intoxicaia

1.
2.
3.
1.
2.
1.
2.

Opiacee
Compui organofosforici
Hipotermie
Digitalice
Cianuri
Amiodaron
Bepridil

1.
2.
3.

Blocante de calciu
Clonidin
Clorochin

1.
2.
3.

Clorochin
Colchicin
Heroin (supradozare)

cu

In formele medii de intoxicaii presiunea sistolic are valoare n jur de 80 mm Hg i

bradicardie sub 60 bti/minut, care pot fi acompaniate cu tulburri de conducere
intrasinusal, de conducere atrio-ventricular cu simpl alungire a intervalului PR sau blocuri
de grad ridicat i blocuri intaventriculare cu prelungirea QRS (similar cu cel ntlnit la
antidepresivele triciclice).
In formele severe, care apar mai ales dup ingestia de propranolol, se produc tulburri
circulatorii n cteva ore, cu instalarea comei cu colaps i puls imperceptibil.
Pot aprea convulsii n interval de 12 ore de la ingestia propranololului sau a altor
beta-blocante. Tulburrile ECG descrise mai sus pot fi mai accentuate. Efectul stabilizant de
membran se manifest prin lrgirea complexului QRS i tulburri de repolarizare
ventricular (alungirea intervalului QT). Se admite c efectul stabilizant de membran este
semnificativ implicat n producerea mortalitii. Dintre simptomele extracardiace menionm:
coma, midriaza, deprimarea respiratorie, bronhospasmul, apneea, rar convulsii, care pot
reflecta scderea fluxului sanguin cerebral i efectele stabilizante de membran (pentru cele
care strbat bariera hematoencefalic).
Laboratorul poate evidenia hipoglicemie, hiperpotasemie, creterea creatininei sanguine, a
transaminazelor. Beta-blocantele pot fi dozate n snge, dar nu exist o corelaie clar ntre
concentraia lor sanguin i toxicitate.
Tratament
Decontaminarea se aplic n primele ore, dac pacientul are o simptomatologie redus, cu
bradicardie moderat, i poate debuta cu o spltur gastric.
Dup spltur gastric se administreaz crbune activat. In privina utilizrii siropului de
ipeca se pstreaz indicaia pentru intoxicaii cu simptomatologie redus, dar ipeca poate
declana convulsii la cei cu rapid deteriorare.
Tratamentul medicamentos vizeaz restaurarea parametrilor cardiocirculatori i a unei
perfuzii tisulare adecvate (Tabel 3).
Prin acesta se amelioreaz simptomele de insuficien coronarian, edemul pulmonar,
perfuzia renal cu meninerea consecutiv a fluxului urinar, insuficiena circulatorie cerebral,
disprnd tulburrile de cunotin i o serie de perturbri metabolice sistemice (acidoz,
hipoglicemie etc.). Bradicatdia (< 60 bti/minut) beneficiaz de tratament cu atropin i.v.
0,5-1 mg, doza total poate ajunge la 2-3 mg.

Schema de tratament corelat cu simptomatologia cardiovascular din intoxicaia cu

beta-blocante -tabel 3
SUSPICIUNE DE INTOXICAIE
(frecvena cardiac < 60 bti/minut, presiunea sistolic <100 mm Hg)
1. Atropin 0,5 mg i.v.
2. Fluide 500-1000 ml
INSUCCESUL TRATAMENTULUI SIMPTOMATIC (frecvena cardiac < 60 bti/minut,
presiunea sistolic < 100 mm Hg)
1. Glucagon -2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/or
2. Izoprenalin- 1-5 mg/or (seringa automat)
3.Adrenalin -0,5 mg/or, pn la 10 mg/or
plus
Inhibitor de fosfodiesteraz (amrinona)
N CAZ DE INEFICIEN
Pacemaker
Hipotensiunea (< 100 mm Hg) se corecteaz prin infuzia de 500- 1000 ml fluide.
Dintre antidoturi cel mai eficient (n mod constant) este glucagonul, pentru corectarea
deficitului de pomp miocardic, precum i izoproterenolul, pentru corectarea tulburrilor de
conducere, i adrenalina, pentru antagonizarea efectelor vasculare.
Glucagonul se administreaz n doz iniial de 2-5 mg (uneori 10 mg) i.v., urmat de
perfuzie continu, datorit timpului de njumtire redus (t1/2 = 20-30 minute). Viteza de
perfuzie uzual este de 2-5 mg/or.
Izoprenalina este considerat ca a doua opiune, n absena glucagonului, i se
administreaz n perfuzie 1-5 mg/or, doz care poate fi crescut, n raport de necesitile
clinice, la 5-20 mg n prima or de tra-tament.
Adrenalina, a treia linie de tratament, se utilizeaz dac glucagonul i izoprenalina nu
dau rezultatele scontate. Doza iniial de adrenalin este de 0,5 mg/or i poate fi crescut la
10-15 mg/or n cazurile severe.
Deprimarea respiratorie se corecteaz prin ventilaie mecanic, aspect de mare
importan, deoarece hipoxia accentuat prin insuficiena respiratorie agraveaz toxicitatea
beta-blocantelor.
Alungirea QRS peste 0,12 msec poate s precead declanarea convulsiilor i s impun
necesitatea administrrii diazepamului. In tabelul 3 sunt sugerate i alte mijloace de tratament,
inclusiv aplicarea pacemaker-ului pentru corectarea tulburrilor specifice induse de
beta-blocantele adrenergice.

 2. Intoxicaia acut cu blocante ale canalelor de calciu (calciu-blocante)

Calciu-blocantele acioneaz selectiv, blocnd influxul de calciu n majoritatea esuturilor
n care potenialul de aciune (sau, mai restrns, interaciunea agonitilor cu receptorii
specifici) este cuplat cu veriga efectoare, prin intermediul cationului respectiv. De altfel,
calciul are o poziie central n geneza i controlul funciilor electrofiziologice, i mai ales
mecanice, att la nivelul musculaturii netede vasculare i extravasculare, ct i a miocardului
i sistemului excitoconductor.
Calciul constituie principala verig de cuplaj stimul-efect, i de aici importantele
consecine farmacologice i toxicologice ale calciu-blocantelor.
Blocantele de calciu au fost preconizate iniial pentru terapia antianginoas i
antiaritmic, dar actualmente indicaiile acestora vizeaz reperfuzia cerebral, astmul bronic,
dismenoreea, cefaleea, reaciile alergice, hipertermia malign, agregarea plachetar etc.
(canalele de calciu se disting n trei tipuri, respectiv L, N i T, numai tipul L fiind sensibil la
compuii calciu-blocani.
Efecte toxodinamice
Calciu-blocantele fac parte din grupa IV de medicamente antiaritmice, fiind utilizate, de
asemenea, i ca antihipertensive i antianginoase. Principalii reprezentani sunt verapamilul,
un derivat de papaverin, diltiazemul, o benzotiazin, iar nifedipina, o dihidropiridin. De
fapt, aceti compui sunt reprezentanii primei generaii de calciu-blocante. Spectrul lor de
aciune este n bun msur diferit. A doua generaie de calciu-blocante sunt: amlodipina,
felodipina, isradipina, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina. Efectele
toxodinamice sunt consecutive exagerrii blocrii canalelor de calciu, n primul rnd, cu
consecine asupra conducerii n sistemul excitoconductor, asupra contractilitii miocardice i
a musculaturii netede.
Dozele toxice de verapamil, de peste 3 g, produc o marcat hipotensiune, bradicardie,
bloc A-V complet i deprimarea SNC.
Verapamilul la concentraii nalte afecteaz, pe lng canalele de calciu, i canalele de
sodiu (Tabel 4 i Fig. 1).
VERAPAMIL
1. -SCADE CONTRACTILITATEA ------ HIPOTENSIUNE
2. -VASODILATATIE EXCESIVA---------HIPOTENSIUNE
3. -BLOCAREA NODULUI SINUSAL----HIPOTENSIUNE
4. -BLOC A-V --------------------------------HIPOTENSIUNE
PERFUZIA CORONARIANA
STOP CARDIAC sau EDEM PULMONAR
HIPOTENSIUNE +
PRESIUNEA VENTRICOL STANG
Fig. 1 Mec. hipotensiunii, edemului pulmonar i morii subite produse de verapamil

Tabel 4 Diferene toxicodinamice ntre cei trei compui calciu-blocani reprezentativi

VERAPAMIL
Frecven cardiac
1
Presiune sanguin
1
Rezisten vascular 1
Contractilitate cardiac2
Conducere A-V
3

DILTIAZEM

NIFEDIPIN

1
1
2
1
2

0 sau 1
2
3
+ /+ /-

1 - efect uor deprimant; 2 = efect moderat deprimant; 3 = efect marcat deprimant.

Nifedipina este ceva mai selectiv dect verapamilul, n contrast cu verapamilul crete
conducerea A-V nodal i scurteaz perioada refractar. Problemele funcionale principale n
intoxicaie sunt generate de vasodilataie i hipotensiune, care se pot complica cu oc
cardiogenic, ritm idioventricular etc.
Diltiazemul are o poziie intermediar din punct de vedere al proprietilor, scznd
conducerea A-V nodal asemntor cu verapamilul, dar alungind mai puin perioada
refractar.
Diagnostic clinic i de laborator
Efectele toxice apar uzual dup 1 or, fiind caracterizate prin tulburri de conducere (bloc
sinusal, bloc A-V fr alungire QRS, bradicardie, hipotensiune). Simptomele se inrutesc n
6 ore, mai ales cele de conducere, i dureaz peste 24 de ore.
La verapamil se pot constata hiperglicemie i acidoz metabolic, iar ECG prezint alungirea
intervalelor QRS, PR i QT, diferite grade de bloc A-V i asistolie.
Diagnosticul diferenial se efectueaz cu intoxicaiile cu beta-blocante i simpatolitice.
Tratament
Stabilizare
Aspectele clinice grave cu care se confrunt medicul n aceast intoxicaie sunt: bradicardia,
tulburrile marcate de conducere i hipotensiunea (Tabel 5).
Intoxicatului i se administreaz oxigen, fluide sau vasopresoare (dopamin, noradrenalin, iar
dup unele rezultate clinice, adrenalina ar fi mai eficient dect dopamina n combaterea
hipotensiunii).
Antidotul n aceast intoxicaie este calciul sub form de clorur de calciu sau gluconat de
calciu administrat i.v. Calciul combate hipotensiunea, adesea amelioreaz conducerea A-V i
crete frecvena sinusal. Unii pacieni cu intoxicaie sever nu rspund la calciu. Totui,
administrarea de clorur de calciu sau gluconat de calciu constituie o prim opiune
terapeutic: clorur de calciu 10%, 10 ml i.v., ntr-un interval de 5 minute, doz care se poate
repeta la 10-20 minute de 2-3 ori, pn la obinerea rspunsului terapeutic; gluconatul de
calciu 10%, 10-30 ml i.v., tot ntr-un interval de 5 minute, repetabil la 10-15 minute de cteva

ori, pn la redresarea hipotensiunii. Bradiaritmia nu poate fi uzual corectat numai cu calciu,

de aceea se utilizeaz atropin, isoproterenol sau pacing", n asociere cu administrarea de
calciu. Un nou compus care faciliteaz influxul i.c. al calciului este 4-aminopiridina, care
blocheaz influxul potasiului, facilitnd influxul de calciu.
Terapia de susinere se desfoar n continuare dup acelai principiu, sub controlul
monitorizat al funciilor vitale.
Tabel 5
Tratamentul intoxicaiei cu calciu-blocante
STABILIZARE, DECONTAMINARE

Convulsii: diazepam 5-10 mg i.v., fenitoin 1-5 mg/kg i.v. (viteza < 40 mg/min.)

Spltur gastric, crbune activat

ARITMII

Bradicardie sinusal sau joncional

atropin, izoproterenol, pacemaker cardiac

Ritm idioventricular, asistolie

izoproterenol, pacemaker cardiac
HIPOTENSIUNE

Tratamentul bradiaritmiei
clorur de calciu lg (10 ml, 10%) i.v. sau
gluconat de calciu 2-3 g (30 ml 10%) i.v. lent (5 min)
soluie salin izoton: 200 ml la 10 minute pn la 1 000-2 000 ml

Dac hipotensiunea persist: dopamin, NA

Debit cardiac sczut: amrinon, izoproterenol, glucagon, dobutamin

3.Intoxicatia cu tonicardiace
TONICARDIACELE -Sunt substante care maresc forta de contractie a inimii,
cresc
randamentul inimii, compenseaza insuficienta cardiaca.
Toxicitate:
Este mare: valoarea indicelui terapeutic = 2 3.
Doza terapeutica maxima se situeaza in apropierea dozei toxice minime:
-curba relatiilor doza efect terapeutic si doza efect toxic orala:
DE50 = DT10
DE99 = DT50.
-asa se explica incidenta mare a reactiilor adverse la bolnavii cu Te digitalic: 10 20% in
spital si peste 20% in ambulator.
Efectele toxice:
I.Tulburari cardiace:

1.Produce aritmii prin actiune directa pe miocard, modificare de tonus simpatic si vagal,
influentarea potentialului membranar, tulburari de automatism, depolarizare trecatoare,
post-potentiale oscilatorii.
2.Diminuarea automatismului nodului sinusal, da bradicardie excesiva (semn de
supradozare);
3Creste automatismul extrasinusal;
4Scaderea perioadei refractare a miocardului contractil cu aritmii ectopice consecutive.
Aritmiile ectopice digitalice sunt greu de deosebit de cele date de o afectiune cardiaca;
5.Deprimarea conducerii in tesutul secializat si cresterea perioadei refractare a nodului
atrioventricular, care poate fi cauza unui bloc;
6.Intoxicatia digitalica tulburari de ritm cardiac:
Bradicardie sinusala;
Bloc sinoatrial;
Extrasistole atriale;
Tahicardie atriala;
Bloc atrioventricular de diferite grade;
Tahicardie jonctionala;
Extrasistole ventriculare (cu ritm frecvent, bigeminat);
Tahicardie ventriculara;
Rar fibrilatie ventriculara.
NB. Aparitia focarelor de automatism ectopic la dozele toxice se datoreste influentarii
echilibrului ionic al fibrei miocardice, prin inhibarea ATP-azei membranare.
II. Tulburari digestive: prin efect central - stimularea zonei chemoreceptoare declansatoare a
venei din bulb si mai putin prin iritarea mucoasei direct.
-anorexie; /-greata; /-voma; /-dureri abdominale; /-diaree.
III. Tulburari neurologice si psihoze:
-cefalee;/ oboseala si somnolenta;/dureri cu caracter de nevralgie si parestezii; /confuzie, stare
depresiva;
-tulburari de vedere: scotoame, imagini colorate galben, imagini colorate albastru, alterarea
perceptiei culorilor; -halucinatii; /tulburari psihotice..
NB. Simptomele intoxicatiei nu apar intr-o anumita ordine. Ele depind de: concentratia de
glicozide, viteza de crestere a acestora, starea functionala a inimii, dezechilibrul de electroliti.
Simptomele intoxicatiei se mentin 2 zile de la oprirea tratamentului.
Cauzele intoxicatiei:
1.supradozare cronica, favorizata de tendinta de acumulare a unei glicozide;
2.digitalizare prea rapida si administrare brutala la injectarea intravenoasa (mai ales la
strofantina);
3.filtrare renala necorespunzatoare;

4.lipsa de raspuns a inimii la medicamente;

5.hipokaliemie la tratamentul diuretic intensiv;
6.ionii de Ca maresc automatismul, cresterea calcemiei prin injectii intravenoase de Ca
declanseaza aritmii grave;
7.miocard hiperexcitabil;
8. asocierea substantelor simpatomimetice este foarte periculoasa: adrenalina, efedrina si
izoprenalina.
Tratamentul intoxicatiei:
1.oprirea medicatiei dispar fenomenele toxice;
2.se adm. K pentru suprimarea aritmiilor periculoase. K se da sub forma de KCl (pentru
mentinerea K cel putin 4 mEq/l):
-perfuzie intravenoasa 50 100 mEq/l la o solutie salina/glucoza izotona in ritm de 0.5
mEq/minut;
-oral = 50 mEq/ora pana la un total de 100 200 mEq.
ci ale K: insuficienta renala si bloc atrioventricular.
4.In ci K se da: FENITOINA/LIDOCAINA, care se dau in bloc atrioventricular pentru ca nu
modifica sau cresc conducerea.
FENITOINA:
Intravenos lent 5 mg/kg;
Oral 100 mg x 3ori/zi.
LIDOCAINA:
Intravenos injectabil initial 1 mg/kg, apoi 3 mg/minut.
PROPRANOLOLUL se da in aritmii ventriculare:
Intravenos 0.5 mg repetat la 1 2 ore;
Oral 20 60 mg/zi.
Reactii adverse: 1. deprima functia contractila miocardica;
2. inhiba conducerea atrioventriculara.
Supravegherea magnezemiei + echilibrul acidobazic.
Compensarea insuficientei cardiace.
Combaterea ischemiei miocardice.
Folosirea antiaritmicelor sau a fenitoinei nu deprima conducerea atrioventriculara.
Intoxicatia grava se poate trata prin inactivarea moleculelor glicozidice folosind Ac specifici
care se comporta ca un antidot care actioneaza rapid si foarte eficace.
4.Intoxicatia cu anticoagulante (dicumarol, etil-biscumacetat, heparin, fenindion,
warfarin, difenadion, acenocumarol etc.)
Sunt compui utilizai n terapeutic n general ca anticoagulante.
O parte dintre aceste substane sunt folosite ca rodenticide (warfarina, clorofacinona,

10

cumaclorul etc.)
Anticoagulantele cumarinice i indandionice inhib formarea la nivelul ficatului a
factorilor de coagulare vitamino-K dependeni. Aceste substante cresc, de asemenea,
fragilitatea capilar. Efectele se instaleaz lent (zile) a dureaz mult timp (zile, sptmni).
Heparina acioneaz prin prevenirea conversiei protrombinei n trombin, precum i a
trombinei asupra fibrinogenului.
Simptomatologie
Principala manifestare clinic este reprezentat de sngerare sub diferite forme:
hemoptizie, hematemez, hematurie, scaune cu snge sau melen, hemoragii n diferite
organe, hemartroze, hematoame, elemente purpurice rspndite la nivelul tegumentelor;
uneori pot aprea necroze ale tegumentelor;
In plus fa de efectele hemoragice, fenindiona poate genera icter, mrirea de volum a
ficatului, miocardit, rush-uri tegumentare, agranulocitoz, vrsturi, conjunctivit, paralizia
acomodrii oculare, steatoree, culoare oranj a urinei, febr, afectare renal i hepatic grav.
Utilizarea prelungit a heparinei poate duce la osteoporoz.
Diagnostic de laborator
Concentraia de protrombin este sczut (implicit timpul de protrombin este prelungit)
dup anticoagulantele cumarinice i indandionice; timpul de coagulare este prelungit dup
heparin; putem evidenia hematurie micro- sau macroscopic; nivelul hemoglobinei i
hematocritul trebuie monitorizate, n caz de sngerri.
Msuri imediate
Oprirea tratamentului anticoagulant la primul semn de sngerare sau rush cutanat;
administrarea de transfuzii cu plasm proaspt sau snge proaspt, dac hemoragia este
sever.
Conduit si tratament
Antidot:
-pentru supradozajul de heparin se administreaz sulfat de protamin 1%, intravenos
lent, substan care va inactiva o cantitate egal de heparin (maximum 50 mg, intravenos
lent) - 1 mg neutralizeaz 100 u heparin;
-pentru anticoagulantele cumarinice se va administra vitamina K, fitomenadion
0,1 mg/kgc/zi, pn la normalizarea activitii protrombinice.
-n general, n intoxicaiile cu cumarinice, o terapie adecvat cu vitamina K normalizeaz
activitatea protrmbinic n 24-48 de ore.
!!Atenie la interaciunea cu alte medicamente care pot potena aciunea anticoagulantelor,
precum i la eventuale afeciuni preexistente (trebuie fcut un bilan biologic minuios nainte
de instituirea tratamentului anticoagulant).

11

CURS 6.
Intoxicaia acut cu salicilai
Derivaii acidului salicilic, n special acidul acetilsalicilic (aspirina), sunt larg utilizai n toat
lumea, ca atare sau n diferite asocieri medicamentoase (analgezice, antiinflamatoare,
antipiretice i, ca antiagregant plachetar). Dozele toxice la copii sunt n jur de 480 mg/kg. La
adult estimrile sunt asemntoare, doze de peste 500 mg/kg sunt potenial letale.
Efecte toxodinamice
Stimularea iniial a centrului respirator fie direct, fie consecutiv, probabil, creterii
sensibilitii la dioxidul de carbon determin la rndul su o cretere a produciei, dar i a
eliminrii de dioxid de carbon.
Salicilaii inhib schimburile anionice n eritrocit, afectnd i transportul dioxidului de
carbon (dependent de schimburile HCO-3). Creterea concentraiei de dioxid de carbon n
patul capilar la nivelul SNC (bulb n special) stimuleaz centrul respirator, determinnd
hiperventilaie. Consecinele sunt: alcaloz respiratorie, scderea calciului ionizat, excreia
compensatorie renal a potasiului, sodiului i bicarbonatului.
Deplasarea hidrogenului n spaiul extracelular va genera, finalmente, acidoz sistemic.
Edemul necardiogenic care apare se explic printr-o predominan adrenergic, cu creterea
volumului ventricular stng n diastol i creterea fluxului limfatic pulmonar, consecutiv
blocrii prostaglandinelor, i prin efectul toxic direct al salicilailor asupra endoteliului
pulmonar, cu extravazare de fluid.
Decuplarea fosforilrii oxidative determin creteri ale vitezei metabolismului, cu
intensificarea consumului de oxigen, a frecvenei cardiace, creterea produciei de C02, a
produciei de cldur, a utilizrii glucozei. Acidoza metabolic ulterioar rezult din formarea
i acumularea acizilor organici. Hiperglicemia este mai uzual, dect hipoglicemia, aceasta
din urm ns este mai frecvent ntlnit la copii.
Efectele hepatotoxice directe i inhibiia sintezei unor factori ai coagulrii dependeni de
vitamina K sunt, de asemenea, obinuite n aceast intoxicaie. Anatomopatologic s-a
constatat prezena edemului cerebral neinflamator.
Diagnostic clinic i de laborator -Toxidromul salicilic se caracterizeaz prin:

alcaloz respiratorie urmat de

acidoz metabolic

deshidratare

tahicardie

hipertermie

tulburri electrolitice: hiponatremie, hipopotasemie, hipocalcemie

modificri ale glicemiei

posibile aritmii (hipopotasemie)

12

A.Efecte asupra SNC

Creterea concentraiei n SNC

Stimularea centrului respirator

Hiperventilaie

C02

ALCALOZ RESPIRATORIE
B.Efecte metabolice
1. Decuplarea fosforilarii oxidative

ATP GlicolizaAcid lacticAcid piruvic

2. Necesar de glucoza periferic

Stimularea metabolismului lipidic

CORPI CETONICIACIDOZA METABOLICA

3. Inhibiia ciclului KrebsAcizi organici=alfacetoglutaric, oxalacetat
Inhibiia metabolismului aminoacizilorAminoaciziACIDOZA METABOLICA
4.ALCALOZ RESPIRATORIE Compensare renala cu a.cresterea excretiei de HCO3si b.retinerea H+ACIDOZA METABOLICA
Fig. 1. Efecte toxodinamice n intoxicaia acut cu salicilati
Tulburrile gastrointestinale de tipul durere epigastric, grea, vom, posibil
hematemez apar consecutiv proceselor iritative, la care se asociaz posibile tulburri de
coagulare. Apar o serie de tulburri nervoscentrale de tip letargie, halucinaii, convulsii i
com. Convulsiile constituie prin prezena lor un prognostic sever i pot fi generate prin
sumarea mai multor disfuncii: tulburrile electrolitice, acido-bazice, hipoglicemice, edemul
cerebral etc.
Laboratorul poate pune n eviden salicilaii prin testul cu clorur feric (soluie 10%);
se adaug cteva picturi la 1 ml urin, apariia unei culori purpurii indic prezena
salicilailor.
Nivelul toxic al salicilailor apare la peste 25 mg%, dar poate fi i mai sczut n condiiile

13

deshidratrii, febrei, disfunciei renale etc.

Nomograma Done permite definirea severitii unei intoxicaii printr-o unic ingestie, n
raport de nivelul plasmatic. Cea mai comun metod de determinare a salicilailor este cea
colorimetric bazat pe reactia ionului feric cu salicilatul- metoda Trinder. Mai specifice sunt
metoda spectrofotometrica , gaz cromatografica si lichid cromatografica.
Tratament
Stabilizarea
O prim urgen este rehidratarea intoxicatului acut cu salicilai, perfuzndu-se
glucoza i soluie salin, lundu-se drept criteriu al unei corecte rehidratri debitul urinar
(100-200 ml/or). De la internare se determin parametri uzuali ai funciilor renale (creatinina
i ureea sangui-n). Se corecteaz deficitul electrolitic, respectiv se corecteaz hipopotasemia
(se determin potasemia). Nu se administreaz mai mult de 10-20 mEq/or (cantitatea se
calculeaz astfel: greutatea corporal x 0,2 x nr. mEq/1 necesari), dect n situaii grave cu
hipopotasemie sub 2,5 mEq/1.
Acidoza necesit un tratament energic, deoarece favorizeaz penetrarea salicilailor i.c.
Se utilizeaz n acest scop 1-2 mEq/kg bicarbo-nat de sodiu.
Edemul pulmonar necardiogenic beneficiaz de o adecvat oxigenare, intubaie i
ventilaie cu presiune expiratorie pozitiv (PEEP).
Tetania consecutiv scderii calciului ionizat poate fi corectat cu gluconat de calciu
5-10 ml i.v. (dac nu se corecteaz concomitent cu corectarea acidozei).
Se consider oportun ca la toi pacienii deprimai s se adminis-treze 50 ml soluie
dextroz 50% sau 1 ml/kg, deoarece hipoglicemia cerebral poate s apar i n condiiile
unei glicemii sistemice normale. O posibil explicaie ar fi sugerat de deficitul transportului
glucozei prin bariera hematoencefalic, compromis n condiiile deteriorrii homeostaziei
organismului.
Convulsiile constituie semnul unui prognostic grav i sugereaz, n afara combaterii
simptomatice (diazepam 5-10 mg i.v.), necesitatea creterii eliminrii salicilailor prin
hemodializ.
Decontaminarea
Emeza este oportun n primele 4 ore, dac nu a fost declanat de nsi ingestia
derivailor salicilici, uzual la doze de peste 10-15 g.
Crbunele activat n doze de lg/kg adsoarbe eficient salicilaii. Administrarea repetat
(seriat) este de asemenea benefic.
Creterea eliminrii salicilailor se poate obine prin alcalinizarea plasmatic urinar
asociat cu diurez forat. Aceasta se obine prin perfuzia de bicarbonat de sodiu 1mEq/kg,
care se poate repeta dup 1-2 ore, dac nu s-a obinut o alcalinizare adecvat (pH-ul urinar
trebuie s ating valori de peste 7,5, optimal 8-8,5). Se monitorizeaz cu atenie n continuare

14

statusul hidroelectrolitic.
Hemodializa crete eficient eliminarea salicilailor, ameliornd i dezechilibrul
hidroelectrolitic.
Nivelul plasmatic de 100-120 mg% indic necesitatea hemodializei. Convulsiile ca atare,
chiar la niveluri plasmatice mai sczute, recomand hemodializa.
Hemoperfuzia produce, de asemenea, accelerarea eliminrii salicilailor, dar nu
corecteaz dezechilibrul hidroelectrolitic. Pentru tratamentul de susinere se menin aceleai
recomandri de baz, corelate cu monitorizarea funciilor perturbate.
In plus s-ar putea impune administrarea de vitamin K 2,5-5 mg i.v. zilnic i msuri de
combatere a hiperpirexiei prin mijloace fizice (ghea, temperatur ambiant sczut etc.).
Intoxicaia acut cu paracetamol
Paracetamolul (acetaminofen), compus analgezic nemorfinic, antipiretic i slab
antiinflamator, este de fapt produsul de metabolism al fenacetinei; paracetamolul este larg
utilizat, actualmente, n ntrega lume, pentru proprietile sale farmacoterapeutice i
toxicitatea sa foarte redus, fiind un medicament remarcabil de bine tolerat n doze
terapeutice.
Paracetamolul este unul din compuii a crui toxicitate consecutiv supradozrii este
direct corelat cu metabolizarea sa, cu apariia i acumularea unor metabolii cu nalt
toxicitate (Tabel 1 si 2).
Tabel 1
Doze toxice de paracetamol
Doz toxic minim la adult: 5-15 g
Doz letal: 13-25 g
Hepatotoxicitate la peste 50% dintre intoxicai: 250 mg/Kg
Hepatotoxicitate la 100% dintre intoxicai: 350 mg/Kg
Tabel 2 -Parametri farmacocinetici ai paracetamolului
Concentraii
terapeutice

Legarea de proteine

VD

Metabolism i eliminare T 1/2

5-20 mg/ml

25-50%

0,75-1l/kg

-90%-glucuronid
sulfat
-5% - nemodificat
-5%
oxidare-intermediar
toxic

VD = volum distribuie

15

i 2-3 ore

Particulariti ale metabolizrii paracetamolului

n intoxicaia acut
Paracetamolul, ca i produii si primari de metabolizare prin sulfoconjugare i
glucuronoconjugare, este practic netoxic.
O mic fraciune din cantitatea de paracetamol absorbit este convertit la nivel
microsomal n N-acetilbenzochinonimin, la rndul su inactivat, n condiii de posologie
normal, prin conjugare cu glutation, i excretat urinar ca metabolii mercapturici i cistein.
Geneza n exces a acestui metabolit va produce consumul i epui-zarea glutationului
redus, endogen, legndu-se suplimentar de o serie de enzime i alte proteine tiolice cu funcii
critice la nivel hepatic sau la alte niveluri. Mai mult, metabolitul rmas n exces dup
epuizarea glutationului va produce lipoperoxizi.
Un aspect controversat vizeaz producia de radicali liberi n etapa de conversie a
paracetamolului n N-acetilbenzochinonimin i n ce msur radicalii liberi iniiaz i
determin finalmente lezarea caracteristic hepatic. Actualmente, se consider c formarea
de radicali liberi consecutiv metabolizrii paracetamolului este improbabil.
Date experimentale i clinice evideniaz c pretratamentul cu inductori ai enzimelor
microsomale hepatice amplific formarea metabolitului intermediar toxic al paracetamolului.
O alimentaie deficitar, cu reducerea consecutiv a glutationului, crete toxicitatea
paracetamolului, dar, pe de alt parte, i activitatea enzimelor microsomale diminueaz, cu
scderea consecutiv a formrii de intermediar toxic.
In principiu, se admite c la scderea glutationului sub valoarea critic de 30%,
intermediarul se leag covalent de componentele celulei hepatice, producnd necroz tisular.
Exist, pe de alt parte, o sensibilitate individual la doze toxice de paracetamol, deoarece
peste 20% dintre cei cu concentraii plasmatice toxice nu dezvolt hepatotoxicitate. Mai mult,
numai jumtate din pacienii fr tratament antidotic, dar cu concentraii toxice de
paracetamol la nivel plasmatic, evideniaz leziuni hepatice grave, din care 1-2% dezvolt o
insuficien hepatic fatal. Astfel, susceptibilitatea hepatic individual este dependent de
modificrile enzimelor microsomale, la rndul lor corelate cu vrsta pacientului, dieta,
statusul su nutriional, cu particularitile metabolice i cu ingestia concomitent a altor
medicamente.
Pe baza datelor actuale nu se poate admite o relaie direct i determinant ntre formarea
de lipoperoxizi i necroza celulelor hepatice.
Mecanismul probabil al efectelor toxice ale paracetamolului
Se propune un mecanism alternativ al hepatotoxicitii metabolitului activ (toxic) al
paracetamolului i anume legarea covalent de proteinele i enzimele tiolice eseniale pentru
funcia i structura hepatocitului. Cu toate studiile experimentale numeroase dedicate

16

elucidrii mecanismului hepatotoxicitii paracetamolului nu se poate afirma cu certitudine

mecanismul exact al acestor efecte. Dup opinia noastr ns, protecia hepatic cu compui
tiolici, aa cum rezult n continuare, constituie un argument nendoielnic c o faz critic n
producerea lezrii hepatice este tocmai blocarea sau epuizarea compuilor endogeni cu
grupri funcionale tiolice (cum este, de exemplu, calciu-translocaza).
Simptomatologie, diagnostic
Paracetamolul se absoarbe din tubul digestiv, uzual rapid i complet, atingnd
concentraii plasmatice maxime n 1-4 ore.
In intoxicaia acut, paracetamolul produce, necroz centrolobular hepatic, zonele de
necroz fiind uneori confluente. O necroz de peste 60% din totalul hepatocitelor determin o
insuficiena hepatic terminal. Leziunile la alte niveluri vizeaz rinichiul, o posibil
insuficien renal, ca urmare a metabolizrii minore la acest nivel a paracetamolului, cu
geneza de intermediar toxic care acioneaz prin mecanismul descris.
La nivel miocardic sunt descrise, de asemenea, hemoragie subendocardiac i necroz
focal. Nu se poate nc preciza dac aceste leziuni sunt directe sau consecutive deteriorrii
sistemice a organismului n intoxicaia acut (insuficien hepatic, oc).
Tabloul clinic poate fi descris n 3-4 faze evolutive (Tabel 3).
Diagnosticul clinic se bazeaz pe elemente anamnestice, informaii din anturaj,
simptomatologie i determinri paraclinice. Pentru identificarea paracetamolului se pot utiliza
metode colorimetrice sau, mult mai specifice i mai exacte, metode gazcromatografice sau
lichidcromatografice de nalt presiune.
Proba de snge trebuie recoltat dup cel puin patru ore de la ingestie.
Nomograma Rumack-Matthew poate fi utilizat pentru predicia hepatotoxicitii, cnd
momentul ingestiei este cunoscut sau se face o determinare de referin pentru a permite
calculul timpului de njumtire a paracetamolului i, implicit, estimarea evoluiei
intoxicatului.
Monitorizarea funciei hepatice este obligatorie la interval de cel puin 24 ore, precum i
a altor parametri (transaminaze, bilirubin, t. de protrombina, glucoz, electrolii, creatinin,
hemogram complet). Dezvoltarea encefalopatiei hepatice este probabil dac t. de
protrombina depete 25 secunde la 48 ore postingestie sau 40 secunde la 72 ore.
Prim ajutor i tratament
In raport de momentul prezentrii intoxicatului se recomand:
1. Metode de prevenire a absorbiei din tubul digestiv:

decontaminarea digestiv (emez sau lavaj gastric)

administrarea de crbune activat

administrarea de purgative osmotic

17

Tabel 3
STADIU / SIMPTOMATOLOGIE
INIIAL
(0-24 ore)

INTERMEDIAR
(LATENT)
(24-48ore)

HEPATIC
zile)

Anorexie
Grea
Vom

Fals bunstare
Cresc valorile
GOT, GPT,
bilirubinemiei
i timpului
de protrombin

Encefalopatie
hepatic
Vom

Letargie
Diaforez

(34REFACERE 6 zile

Normalizarea testelor
funcionale hepatice
(dup 5 zile)

Icter
Refacerea arhitecturii
Sngerare
hepatice n cca. 3 luni
Confuzie
Letargie
Com
Posibil sindrom
hepato-renal,
moarte posibil n 4
-18 zile

Not: La concentraii peste 300 (g/ml la 4 ore, cca. 90% dintre intoxicai dezvolt
encefalopatie hepatic, n timp ce sub 120 g/ml la 4 ore nu se nregistreaz efecte toxice.
Nomograma permite calcularea timpului de njumtire a paracetamolului, dac se cunoate
timpul de ingestie sau se ia ca referin un alt nivel. Tl/2 n supradozare crete fa de normal,
valori peste 4 ore sugereaz toxicitate hepatic, iar peste 12 ore iminena comei hepatice.

2.Metode de cretere a eliminrii din snge:

hemodializ
hemoperfuzie
3.Administrarea de antidot
Emeza se recomand n primele 4-6 ore postingestie, prin administrarea de sirop de ipeca
(excepie starea de com). Dac emeza este contraindicat se recomand spltura gastric.
Crbunele activat este eficient, dar nu se recomand s fie administrat concomitent cu
antidotul, care este, de asemenea, adsorbit.
Ca purgativ osmotic se recomand, n acest caz, sulfatul de sodiu.
Metodele de eliminare a paracetamolului plasmatic de tipul hemodializei i hemoperfuziei
reduc timpul de njumtire, fiind benefice mai ales n formele grave de intoxicaii acute.
Antidotismul

18

N-acetilcisteina n proporie de 20% este precursor de glutation, prevenind acumularea de

intermediar toxic, prin facilitarea conjugrii acestuia cu glutationul resintetizat. Glutationul ca
atare nu poate fi utilizat, deoarece nu penetreaz cu uurin intracelular, dar compuii
sulfhidrici de tipul N-acetilcistein, metionin, cisteamin penetreaz uor, permind
refacerea depozitelor intracelulare de glutation redus.
Administrarea de N-acetilcistein nu trebuie s ntrzie peste 12 ore de la ingestie.
Continuarea tratamentului depinde de concentraia plasmatic de paracetamol, aa cum
rezult din nomogram.
Dozele orale de N-acetilcistein sunt prezentate n tabelul 4 .
Tabel 4
Posologia N-acetilcisteinei, p.o.
Doza de saturare

Doza de ntreinere

Doza total pe 72 ore

140 mg/kg

70 mg/kg la 4ore (17doze)

330 mg/kg

Dac tolerana pe cale digestiv nu permite administrarea oral (vom), se poate recurge la
administrarea i.v. (Tabel 5), n doz total de 300 mg/kg n 20 ore:
Tabel 5
Doza de
N-acetilcistein
(mg/kg)

Volumul de glucoza 5% (ml)

Durata
perfuziei

150
50
50
50

20
500
500
500

15 min.
4 ore
8 ore
8 ore

Administrarea i.v. a N-acetilcisteinei se poate, rareori, asocia cu reacii de tip anafilactoid

-trombocitopenie, hipotensiune, bronhospasm, edeme, probabil prin eliberare de histamin.
Tratamentul de susinere, concomitent cu monitorizarea funciilor hepatice i renale,
vizeaz meninearea echilibrului hidroelecrolitic, administrarea de vitamin K1, plasm
proaspt, ranitidin, pentru prevenirea ulceraiei gastrice.
Apariia edemului cerebral poate fi cauza de deces n contextul encefalopatiei, necesitnd
tratament cu manitol, restricie de fluide, furosemid, oxigenoterapie, corticoizi..

19