Fumatul și interacțiunea sa

cu răspunsul imun la vaccinarea anti

Hepatită B

Șișman Anamaria
An VI

Grupa 9

Universitatea „Transilvania” Brașov

Imunitatea celulara specifica
Memoria imunologică, netransmisibilă ereditar, determină un răspuns imun mai rapid, mai intens, mai
durabil, la a doua întâlnire şi urmatoarele, cu acelaşi antigen = răspuns anamnestic sau fără uitare (gr.
ana-mnesis = amintirea celor din trecut sau an-a-mnesis=nene-uitare) (fig. 3), pe această proprietate
bazându-se procedeul imunoprofilaxiei prin vaccinare.

LT recunosc Ag expuse pe suprafaţa celulelor, produc limfokine (IL, IFN, factori de creştere şi de
diferenţiere a diferitelor celule imunitare), induc sinteza şi exprimarea receptorilor pentru limfokine,
dezvoltă funcţii citotoxice. LT mature au o importanţă fundamentală: activitate antivirală, antifungică,
antitumorală şi de respingere a grefelor– reacţii ale imunităţii mediate celular.

Limfocitele B îşi au originea în celulele stem din măduva osoasă. Etapa iniţială de diferenţiere,
independentă de Ag trece prin stadiile de celule B medulare, celule pre-B, celule B mature
imunocompetente. În etapa a II-a, ca urmare a întâlnirii cu Ag, LB mature sunt activate şi suferă un
proces de proliferare intensă, de expansiune clonală, proces asociat cu o diferenţiere dependentă de Ag
(stimulată de Th şi reglată de Ts), la celule terminale = plasmocite secretoare de Ac, şi LB de
memorie, cu viaţă lungă. Fiecare LB matur, în repaus (înainte de întâlnirea cu Ag) sintetizează
cantităţi mici dintr-un tip de Ig caracteristice, care rămân legate de membrana LB (Ig M, IgD), ca
molecule-receptor pentru Ag (BCR), asemănătoare unor antene de detectare a Ag-lor. Fiecare clona de
LB este programată genetic să producă un anumit tip de Ig şi capabile să recunoască un anumit Ag. În
repaus, LB au receptori de mică afinitate pentru IL-2, dar după stimulare exprimă receptori de mare
afinitate pentru IL-2 care determină proliferarea LB şi secreţia de IgM. Etapa de diferenţiere
independentă de Ag. La nivelul măduvei, din celulele stem derivă precursorii LB, dintre care
supravieţuiesc numai cei care îşi rearanjează eficient linia germinală şi care se acumulează în spaţiile
sinusoidale, aproape de sinusul central, de unde trec în circulaţie ca celule mature, virgine. Majoritatea
mor în măduvă

Celulele care rezistă ajung în ariile B-dependente din ganglioni şi splină unde trăiesc 6-8 săptămăni.
Dacă nu întâlnesc Ag corespunzător mor, fiind înlocuite cu altele. Dacă întâlnesc Ag-ul urmează a III-
a selecţie, şi etapa de diferenţiere dependentă de Ag în care au loc hipermutaţii somatice, cu evoluţie
spre plasmocite şi LB de memorie. 29 29

Plasmocitele secretă Ac liberi în circulaţie, solubili, identici ca specificitate cu IgM (BCR=receptorul

pentru Ag) (teoretic, pentru că practic afinitatea Ac secretaţi pentru Ag corespunzător este mai mare).
Plasmocitele au o durată de viaţă de 2-3 zile. Celulele care evoluează spre plasmocit încep să-şi
dezvolte maşinăria de sinteză a Ac-lor: îşi pierd receptorii de membrană, se dezvoltă reticulul
endoplasmic, aparatul Golgi, creşte numărul poliribosomilor, ceea ce demonstrează că funcţia
esenţială a LB este cea de sinteză şi secreţie de Ig. La început sintetizează IgM, apoi se comută clasa la
IgG. Capacitatea de sinteză este foarte mare: 10.000 molecule de Ig/sec. După formare, au loc reacţii
Ag-Ac, care conduc la neutralizarea şi eliminarea Ag-lor şi a celulelor care le poartă (prin fagocitoză
opsonică sau activarea SC). Au fost evidenţiate şi LB prezentatoare de Ag (CPA) şi LB supresoare,
ceea ce înseamnă că LB intervin în procese de cooperare şi reglare ale răspunsului imun. Distribuţia
LB în organele limfoide este diferită şi opusă celei LT. Antigenele care stimulează LB sunt
reprezentate de diferite molecule din alimente, de MO ale microbiotei normale sau invadante
De ce fumatul induce un raspuns scazut in vaccinarea anti Hepatita B
comparativ cu ne-fumatorii?
Fumatul are multe efecte daunatoare sanatatii,deja bine documentate in literatura de specialitate.

Un efect mai putin discutat,dar la fel de alarmant este si scaderea raspunsului imun dupa administrarea
vaccinului anti hepatita B.

Conform mai multor studii atat pe celule umane,cat si pe animale de laborataor s-a dovedit faptul ca
fumatul are un impact major pe imunitatea innascuta cat si pe cea dobandita prin vaccinare. In studiile
de specialitate s-au urmarit titrurile de anticorpi anti HBs comparativ intre fumatori si non-fumatori ca
marker de seroconversie.S-au urmarit,de asemenea,tritrurile de limfocite T helper si Limfocite B si a
celulelor dendritice,celule specializate in prezentarea de antigen catre limfocitele T naive,celule care
practic,activeaza cascada raspunsului mediat celular.

Este de mentionat ca fumatul acut(mai putin de 2 saptamani) a fost exclus din cauza lipsei studiilor in
acest sens.

S-au observat clar urmatoarele modificari la fumatorii cronici

Atunci când 115 lucrători din domeniul sănătății au participat la un studiu care le-a monitorizat
răspunsurile serologice la vaccinul împotriva hepatitei B la intervale regulate, s-a constatat că fumatul
a afectat în mod semnificativ reacțiile de titru ale anticorpului. Grupul de studiu a fost repartizat la
întâmplare în două grupuri comparabile care au primit vaccinul împotriva hepatitei B fie într-un
program rapid (vaccinare la 0, 1, 2 și 12 luni), fie într-un program standard - cel mai frecvent utilizat la
nivel mondial - (vaccinare la 0, 1 și 6 luni). O proporție semnificativ mai mare de fumători, în ambele
scheme, nu a reușit seroconversia și atingerea niveluri mai mari de anticorpi la luna 3 (p = 0,01) și la
luna 13 (p = 0,0003).

Iimunoglobulinele sunt mai scăzute la fumători decât la nefumători.Fumatul afecteaza funcționarea

celulelor dendritice. Nicotina a fost descoperită că reduce absorbția de antigen de către celulele
dendritice și reduce și capacitatea celulor T naive pentru a se diferenția în celule Th1(T helper 1).
Proliferarea celulelor T după stimularea nespecifică este afectată la fumători. Cu toate acestea,
răspunsul imun afectat la vaccinul împotriva hepatitei B la fumători poate să nu facă parte dintr-un
răspuns general slab la vaccinuri, deoarece alte vaccinuri produc aceleași răspunsuri și la fumători si
la nefumători. Vaccinarea împotriva gripei a fost, de asemenea, studiată intens și nu se observă nicio
diferență în răspunsul la anticorpi la fumători și la nefumători

Fumatul a fost implicat în producerea multor mediatori imuni sau inflamatori, incluzând atât
citokine pro-inflamatorii cât și antiinflamatorii . Recent, multe studii au demonstrat că
fumatul de țigară are efecte de anvergură asupra inflamației cronice și autoimunității la nivel
sistemic , inclusiv artrita reumatoidă (RA), psoriazisul, boala pulmonară obstructivă cronică
(BPOC) și lupus eritematos sistemic (SLE).

Fumatul de țigări modifică dezvoltarea, producția de citokine și funcția efectivă a ambelor celule
imune înnăscute, inclusiv DC, macrofage și celule NK, și celule imune adaptive, cum ar fi celulele T
CD8 + citotoxice, celulele CD4 + Th, celulele T regulatoare și celulele B, conducând la răspunsurile
pro-inflamatorii și / sau disfuncția celulelor imune.
Atât experimentele murine, cât și studiile umane sugerează creșterile subseturilor de celule
Th1 și Th17 sunt asociate cu inflamația pulmonară ca urmare a expunerii la fum de țigară

Majoritatea covârșitoare a studiilor la oameni au arătat că fumatul crește numărul de celule T

CD8 + și activarea și funcția acestora. Datele contradictorii din studiile inițiale care arată o
reducere a numărului de celule T CD8 + uman în condiții de fumat ar putea fi atribuite
genului și fondului genetic sau diferenței rasiale. Cu toate acestea, studiile efectuate atât la
oameni cât și la animale indică faptul că fumul de țigară nu doar modifică numărul total de
celule T CD8 +, ci și induce sau îmbunătățește răspunsurile lor funcționale. Între timp, aceste
descoperiri sugerează că influențele fumatului de țigară asupra celulelor T CD8 + pot varia, în
funcție de microenvironamentul țesutului diferențial și de condițiile patologice.
Studiile efectuate pe oameni au generat din nou date contradictorii care arată că fumatul de
țigară crește frecvența celulelor B de memorie și producția de IgE, scade numărul reglator de
celule B, dar scade producția de IgA, IgG și IgM la fumători,
În rezumat, fumatul îmbunătățește memoria celulelor T la adulți, reducând-o la copii. La
șoareci, fumatul reduce și celulele T de memorie. Aceste rezultate indică faptul că fumatul de
țigară exercită influențe în contradictoriu asupra generarii de celule T de memorie, probabil în
funcție de fondul genetic și mediul înconjurător al individului
Fumatul atenuează funcția antivirală a DC si poate agrava inflamația căilor respiratorii prin
creșterea atât a numărului și a funcției de DC la om, cât și la șoareci.
Fumatul exercită încă efecte duale asupra frecvenței și funcției celulelor NK, atât la șoareci,
cât și la oameni. Influențele reale ale fumatului de țigară asupra celulelor NK pot varia, în
funcție de condițiile patologice diferențiale sau setările bolii și subseturile de celule NK cu
markeri de suprafață diferiți. Diferite subseturi de celule NK pot să răspundă paradoxal la
fumul de țigară într-un anumit cadru la un moment dat
Fumul de tigara stimulează macrofagele umane să elibereze IL-8, facilitând inflamația, în loc
să-și îmbunătățească direct funcția, în timp ce fumatul de țigară suprimă fagocitoza
macrofagelor murine.
Fumul de țigară este o sursă importantă de substanțe chimice periculoase, inclusiv nicotină,
specii reactive de azot (RNS), specii reactive de oxigen (ROS), radicali liberi, nicotină și
hidrocarburi aromatice policiclice. Ele provoacă stres oxidativ, leziuni ale ADN-ului,
inflamații și diverse tipuri de cancer Mecanismele moleculare din spatele efectelor induse de
fumat asupra celulelor imune sunt încă puțin înțelese.
Activarea NFκB(cale de semnalizare intercelulara) cu stresul oxidativ joacă un rol cheie în
inflamație. S-a raportat că fumul de țigară a indus activarea factorului nuclear-kappa B
(NFκB) în limfocite și alte tipuri de celule, ceea ce a dus la o exprimare crescută a
ciclooxigenazei-2
Modificările induse de fum în modificarea histonelor ar putea duce la transcripții abenerante
ale genelor în diferite celule imune. Luate împreună, fumatul modifică cromatina celulară a
macrofagelor murine și umane prin modificarea histonei
Probe ample au arătat că atât imunitatea înnăscută, cât și imunitatea adaptativă sunt
susceptibile la fumul de țigară, care întrerupe homeostazia imunologică, provoacă diverse boli
și exercită efecte paradoxale asupra celulelor imunitare și tisulare prin reglarea semnalizării
NFκB și MAPK, precum și modificarea histonei. În special, fumul de țigară acționează ca o
sabie cu două tăișuri care agravează răspunsurile imune patologice sau atenuează funcția
defensivă normală a sistemului imunitar, posibil datorită complexităților și diversităților
funcționale ale componentelor fumului de țigară și ale stării medicale a persoanelor. Cu toate
acestea, fumatul joacă un rol nociv și nu benefic în ambele cazuri. Poate că fumul de tutun
fabricat din diferite părți al țării poate diferi în funcție de componentele chimice reale. Nu se
știe de ce fumatul este întotdeauna mai periculos decât benefic, chiar dacă exercită efecte
duale asupra răspunsurilor imune. De exemplu, fumul de țigară slăbește, în general,
imunitatea împotriva infecțiilor, dar, în mod paradoxal, promovează autoimunitatea.
Speculăm că imunitatea slăbită cu o infecție cronică prelungită duce la autoimunitate reactivă
încrucișată atât împotriva unui patogen, cât și a unui țesut de sine reactiv încrucișat. Este, de
asemenea, posibil ca fumul de țigară să exercite efecte diferențiate asupra imunității în
contextul diferitelor imunopatologii și boli regionale. Deși studiile anterioare au relevat unele
dintre mecanismele celulare și moleculare responsabile de imunoreglarea indusă de fumul de
țigară, mecanismele exacte care stau la baza imunopatologiei asociate fumatului rămân în
mare parte neclare, ceea ce necesită investigații suplimentare.
Fumul de țigară cronică duce la o depresie severă în imunitatea umorală și în imunitatea mediată de
celule, atât în interiorul tractului respirator, cât și distal de aceasta inclusiv limfocite timus
dependente,manifestă invariabil leucocitoză caracterizată printr-un număr crescut de leucocite
periferice
In ceea ce priveste fumatorii de marijuana si nu de tutun,rezultatele au fost contradictorii

Spre deosebire de așteptările studiului și ipoteza de bază pentru acest studiu, nu au fost
observate diferențe majore între grupurile MS(fumatori) și NS(nefumatori|) în ceea ce privește
frecvența respondenților HBsAb, amploarea titrului HBsAb, numărul de „respondenți buni”
sau frecvența a răspunsurilor celulare HBsAg specifice sau a producției de citokine Th1.

În concluzie, această analiză prospectivă a răspunsurilor imune la vaccinarea împotriva VHB

la NS și MS naive sănătoase nu a reușit să identifice o diferență semnificativă în ceea ce
privește frecvența sau natura răspunsului la vaccin

CONCLUZIE
Probe ample au arătat că atât imunitatea înnăscută, cât și imunitatea adaptativă sunt
susceptibile la fumul de țigară, care întrerupe homeostazia imunologică, provoacă diverse boli
și exercită efecte paradoxale asupra celulelor imunitare și tisulare prin reglarea semnalizării
NFκB și MAPK, precum și modificarea histonei. În special, fumul de țigară acționează ca o
sabie cu două tăișuri care agravează răspunsurile imune patologice sau atenuează funcția
defensivă normală a sistemului imunitar, posibil datorită complexităților și diversităților
funcționale ale componentelor fumului de țigară și ale stării medicale a persoanelor. Cu toate
acestea, fumatul joacă un rol nociv și nu benefic în ambele cazuri. Poate că fumul de tutun
fabricat din diferite părți al țării poate diferi în funcție de componentele chimice reale. Nu se
știe de ce fumatul este întotdeauna mai periculos decât benefic, chiar dacă exercită efecte
duale asupra răspunsurilor imune. De exemplu, fumul de țigară slăbește, în general,
imunitatea împotriva infecțiilor, dar, în mod paradoxal, promovează autoimunitatea.
Speculăm că imunitatea slăbită cu o infecție cronică prelungită duce la autoimunitate reactivă
încrucișată atât împotriva unui patogen, cât și a unui țesut de sine reactiv încrucișat. Este, de
asemenea, posibil ca fumul de țigară să exercite efecte diferențiate asupra imunității în
contextul diferitelor imunopatologii și boli regionale. Deși studiile anterioare au relevat unele
dintre mecanismele celulare și moleculare responsabile de imunoreglarea indusă de fumul de
țigară, mecanismele exacte care stau la baza imunopatologiei asociate fumatului rămân în
mare parte neclare, ceea ce necesită investigații suplimentare
Bibliografie

1.Studies on Hepatitis B Vaccination and Factors Associated with

the Vaccine Response

Kristina Cardell

Division of Infectious Diseases, Department of Clinical and Experimental Medicine, Faculty of Health
Sciences,Linköping University,Sweden

2.A prospective study of humoral and cellular immune responses to hepatitis B vaccination in habitual
marijuana smokers

Sylvia M. Kiertscher,1 Pallavi R. Gangalum,1 Grace Ibrahim,1 Donald P. Tashkin,1 and Michael D.
Roth1

3.Immunomodulatory effects of cigarette smoke

4.Impacts of cigarette smoking on immune responsiveness: Up and down or upside down?

Feifei Qiu,1 Chun-Ling Liang,1 Huazhen Liu,1 Yu-Qun Zeng,2 Shaozhen Hou,3 Song Huang,3
Xiaoping Lai,3 and Zhenhua Dai1

5. Influența fumatului asupra răspunsurilor imunologice la vaccinul împotriva hepatitei B

P.Winter ∗ Edward A.C.Follett † JennyMcIntyre ‡ JohnStewart † Ian S.Symington ∗

6. The effect of cigarette smoking on susceptibility to epidemic influenza and on serological responses
to live attenuated and killed subunit influenza vaccines BY J. S. MACKENZIE, I. H. MACKENZIE
AND P. G. HOLT

University Department of Microbiology, Perth Medical Centre, Nedlands WA 6009

7. Factors influencing immunologic response to hepatitis B vaccine in adults

Shigui Yang1,*, Guo Tian1,*, Yuanxia Cui1, Cheng Ding1, Min Deng1, Chengbo Yu1, Kaijin Xu1,

Jingjing Ren1, Jun Yao2, Yiping Li3, Qing Cao1, Ping Chen1, Tiansheng Xie1, Chencheng Wang1,

Bing Wang1, Chen Mao4,5, Bing Ruan1, Tian’an Jiang6 & Lanjuan Li1