• B.G.

, sex masculin
• G a fost sanatos pe parcursul primelor 10 luni din viata.
In al doilea an de viata a suferit doua episoade de
pneumonie, cateva episoade de otita medie (inflamatie a
urechii mijlocii) si un episod de erizipel (infectie
streptococcica a pielii) la nivelul obrazului drept. Toate
aceste infectii au fost tratate cu succes cu antibiotice.
Mama copilului (asistenta medicala) sesizeaza ca
antibioterapia, datorita episoadelor infectioase, era
cvasipermanenta.
• Mama copilului a avut 2 frati care au decedat cu 30 de
ani in urma, ca urmare a unor pneumonii, in al doilea lor
an de viata (intr-o epoca in care antibioticele nu erau
disponibile pe scara larga). Are de asemenea doua surori
care sunt sanatoase. Una dintre ele are un baiat si o fata
iar cealalta sora are o fata. Toti copiii sunt sanatosi.
• G este un copil inteligent si activ, care a castigat in
greutate, a crescut si s-a dezvoltat normal.
• La varsta de 2 ani si 3 luni, pediatrul ii face cateva
analize care releva ca imunoglobulinele serice prezinta
valori scazute: 80 mg % IgG (N = 600 – 1500 mg%), IgA
nedecelabil (N = 50-125 mg%) si doar 10 mg% IgM (N =
75 – 150 mg%).
• Ca urmare, G incepe un tratament lunar cu gamma
globuline injectabile i.m. Ca o consecinta a acestui
tratament, nivelul IgG seric a ajuns si s-a mentinut la 200
mg%.
• G a inceput scoala la varsta normala si, in ciuda
repetatelor absente, datorate pneumoniilor recurente si a
altor infectii, avut rezultate foarte bune la invatatura.
• La varsta de 9 ani a fost internat la Spitalul de Pediatrie
ca urmarea a aparitiei atelectaziei (colapsul unei portiuni
a plamanului) si a tusei cronice. Examenul fizic a relevat
dezvoltarea normala, fizica si psihica. Greutatea = 33,5
kg; Inaltimea = 146 cm (normale pentru varsta lui). Se
remarca absenta amigdalelor, chiar daca pacientul nu a
suferit o interventie de amigdalectomie. Auscultatia
pulmonara a relevat prezenta ralurilor la nivelul ambelor
baze pulmonare.
• Antecedentele heredo-colaterale au scos la iveala ca G
are un frate mai mic, I, in varsta de 7 ani, care a suferit si
el, de cel putin 3 ori pana in prezent, pneumonii
pulmonare, iar nivelul seric al IgG este de 150 mg%.
• Investigatiile paraclinice ale lui G au aratat ca
numarul leucocitelor era de 5100/l (Normal),
din care 45% erau neutrofile (Normal), 43% erau
limfocite (Normal), 10% monocite (Crescut) si
2% eosinofile (Normal).
• Citometria de flux demonstreaza ca 85% dintre
limfocite au legat anticorpul anti CD3, un marker
al limfocitelor T; 55% dintre acestea erau
limfocite T helper (CD4+); 29% erau limfocite T
citotoxice (CD8+). In schimb, nici unul dintre
limfocitele periferice nu a legat anticorpul anti-
CD19, un marker al limfocitelor B.
• Indicii de proliferare ai limfocitelor T ca raspuns la PHA,
concanavalina A, toxoid tetanic si toxoid difteric au fost de 162, 104,
10 si respectiv 8 (Valori Normale). IgG serica a ramas la o valoare
scazuta de 155 mg%, in timp ce IgA si IgM serice au ramas
nedetectabile.
• G a inceput un tratament cu gamma globuline adecvate pentru
injectarea i.v. I s-a administrat o doza de gamma globulina intra
venoasa astfel incat nivelul de IgG seric sa fie mentinut la 600 mg%.
Evolutia pacientului s-a imbunatatit in mod spectaculos si ralurile au
disparut.
• Evolutia sa ulterioara a fost foarte buna, cu exceptia unor episoade
de conjunctivita si sinuzita, care au raspuns foarte bine la
tratamentul cu antibiotic oral.
• A fost admis la Facultatea de Medicina si a devenit foarte priceput in
a-si administra singur peparatul i.v. (10 g gamma globulina in
fiecare weekend).
 Agammaglobulinemia X-inlantuita
• Cazul clinic descris se refera la o persoana
tanara de sex masculin care a mostenit o
incapacitate de a produce anticorpi. Istoricul
familial releva faptul ca aceasta afectiune este
mostenita, intr-o maniera X-inlantuita. Acest
aspect genetic ridica insa o intrebare, dat fiind
faptul ca genele responsabile pentru sinteza Ig-
nelor si Ac-ilor sunt plasate pe cromosomi
autosomali (CRS 14, 2, 22) si nu pe CRS X.
• Persoanele de sex masculin cu o inabilitate ereditara de
a produce anticorpi sunt subiectul unor infectii recurente.
Cu toate acestea, infectiile se datoreaza aproape
exclusiv bacteriilor obisnuite extracelulare: Haemphilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pneumoniae si Staphylococcus aureus. Examinarea
retrospectiva a infectiilor suferite de astfel de pacienti
arata ca ei nu au probleme in cazul infectiilor cu patogeni
intracelulari, asa cum ar fi cele cauzate de bolile virale
uzuale ale copilariei. Numarul si functia celulelor T sunt
normale, astfel incat prezinta raspunsuri mediate celular
normale, capabile sa rezolve infectiile cu bacterii
intracelulare sum ar fi cele care produc tuberculoza.
• Bacteriile care reprezinta cauza majora a infectiilor in
agammaglobulinemia X-inlantuita sunt asa numitele bacterii
piogenice. Piogenic inseamna formator de puroi, iar puroiul este
format in mod predominant din neutrofile. Raspunsul normal al unei
gazde fata de o infectie piogenica este reprezentat de productia de
anticorpi care acopera bacteria si fixeaza complementul, facilitand
astfel preluarea rapida a bacteriilor in compartimentul fagocitic al
unor celule precum neutrofilele si macrofagele si distrugerea
bacteriilor. De la intrarea in uz a antibioticelor a devenit posibila
tratarea cu succes a infectiilor cu piogeni. Cu toate acestea, in cazul
infectiilor frecvent recurente, eliberarea excesiva a enzimelor
proteolitice (de exemplu elastaza) din bacterii si din fagocite conduc
la modificari anatomice, in special ale cailor respiratorii. Bronchiile
isi pierd elasticitatea si devin locul unor inflamatii cronice
(bronchiectazie). Daca masculii afectati nu primesc terapie
substitutiva – gamma globuline – pentru prevenirea infectiilor
piogenice, vor deceda si ca urmare a afectiunii pulmonare cronice.
• Gamma globulina este preparata din plasma umana. Plasma
este adunata de la cel putin 1000 de donatori si este fractionata
la temperatura scazuta (50 C) prin adaugarea unei cantitati
progresiv crescande de etanol. Aceasta metoda a fost pusa la
punct de Profesorul Edwin J. Cohn de la Harvard Medical
School, in timpul celui de-al Doilea Razboi Mondial. Cele 5
fractii sunt in continuare denumite fractii Cohn I, II, III, IV si V.
Fractia Cohn I este compusa in principal din fibrinogen. Fractia
Cohn II contine aproape in exclusivitate IgG si este denumita
gamma globulina. Fractia Cohn III contine beta globulinele,
incluzand IgA si IgM. Fractia IV contine alpha globulinele, iar
Fractia Cohn V contine albuminele. Fractia Cohn II se gaseste
disponibila comercial ca o solutie 16% de IgG. In timpul
procesarii plasmei, o parte dintre gamma globuline agrega si,
din acest motiv, solutia 16% nu poate fi administrata i.v.
Gamma globulina agregata actioneaza ca niste complexe
imune si va conduce la manifestari clinice de tipul frison, febra,
scaderea tensiunii arteriale. Gamma globulina poate fi insa
dezagregata la un pH scazut sau cu enzime proteolitice
insolubile si poate fi astfel administrata in conditii de securitate
ca o solutie 5%.
• Defectul genetic din agammaglobulinemia X-
inlantuita a fost identificat atunci cand gena a
fost cartata la nivelul bratului lung al
cromosomului X (Xq22) si a fost ulterior clonata.
Gena codeaza pentru o tirozin kinaza gasita in
precursorii celulelor B (pre-B), celulele B mature
si neutrofile. Aceasta kinaza a fost denumita btk
(Bruton’s tyrosine kinase). Btk nu este necesara
pentru dezvoltarea neutrofilelor si nu se
cunoaste precis care este rolul ei in maturizarea
limfocitelor B.
• Celulele sanguine proaspat diferentiate intra in torentul
circulator din situsurile lor de productie: eritrocitele,
monocitele, granulocitele si limfocitele B din maduva
osoasa, iar limfocitele T din timus. In conditii obisnuite,
eritrocitele isi petrec intreaga lor viata de aproximativ
120 de zile in torentul circulator. In schimb, leucocitele
trebuie sa iasa din vasele de sange pentru a-si putea
exercita functia. Limfocitele sunt recirculate prin organele
limfoide secundare; aici sunt retinute daca se intalnesc
cu antigenul fata de care trebuie sa raspunda.
Monocitele migreaza in tesuturi si se diferentiaza in
macrofage. Limfocitele T efectorii si un numar mare de
granulocite sunt recrutate in situsuri extravasculare ca
raspuns la infectie sau agresiune. Se estimeaza astfel ca
in fiecare zi, in cavitatea bucala – cel mai contaminat loc
din organism, intra aproximativ 3 miliarde de neutrofile.
Procesul prin care leucocitele migreaza din torentul
circulator la nivelul situsurilor de infectie este destul de
bine inteles.
Microscopie electronica: un neutrofil care tocmai a inceput procesul de diapedeza
printre doua celule endoteliale (vezi pseudopodul inserat intre doua celule
endoteliale adjacente) Masa intunecata din dreapta jos este un eritrocit prins
dedesubtul neutrofilului.
• In primul rand, deplasarea lor in fluxul sanguin este
intarziata de interactiunea dintre selectine, a caror
expresie este indusa pe endoteliul activat si anumite
glicoproteine fucozilate de pe suprafata leucocitelor (de
ex. Sialyl-Lewisx). Urmeaza apoi, legarea ferma a
leucocitelor la suprafata endoteliala, determinata de
citokine cum ar fi IL-8, care fac ca molecule de adeziune
cum ar fi LFA-1 si Mac-1 sa adere mai bine la receptorii
lor. Traversarea peretelui endotelial implica de
asemenea interactiuni dintre integrinele leucocitare si
receptorii lor, in timp ce etapa ulterioara de migrare se
face in mod directionat, urmarind un gradient de
concentratie al unor citokine (IL-8 este una dintre ele)
produse de catre celule care se afla deja la situsul de
infectie.
• Procesul prin care limfocitele ajung in
organele limfoide secundare este foarte
similar, cu exceptia faptului ca este initiat de
catre adresine mucin-like de pe suprafata
HEV (High Endothelial Venules) care se leaga
la selectine-L de pe suprafata limfocitelor
naive.
• Selectina-L este exprimata pe suprafata limfocitelor T naive care se
leaga la adresinele vasculare CD34 si GlyCAM-1 de pe HEV din
ganglionii limfatici. GlyCAM-1 este exprimat exclusiv pe HEV dar nu
are domeniu transmembranar si nu este clar cum este atasata de
membrana. CD34 are o ancora transmembranara si este exprimata
pe celulele endoteliale. Adresina MadCAM-1 este exprimata pe
suprafata endoteliului mucos si ghideaza intrarea in tesutul limfoid
asociat mucoaselor. Selectina-L recunoaste carbohidratii
adresinelor vasculare.
• O ocazie excelenta de studiu a rolului integrinelor este
furnizata de defectul genetic al CD18, lantul  comun al
2 integrinelor: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1
(CD11b/CD18, cunoscut si sub numele de CR3) si p150,
95 (CD11c/CD18, cunoscut si sub numele de CR4).
Copiii cu acest defect sufera de un deficit de adeziune a
lecucocitelor. Ei prezinta infectii recurente piogenice,
probleme de vindecare a ranilor si, daca supravietuiesc
suficient de mult, dezvolta inflamatii severe ale gingiilor
(gingivita). Surprinzator, copiii cu deficienta de adeziune
a leucocitelor nu sunt susceptibili in mod exagerat la
infectii cu oportunisti. Aceasta dovedeste ca, in ciuda
absentei LFA-1, despre care s-a crezut ca este important
in adeziunea limfocitelor T la celulele prezentatoare de
antigen, celulele T functioneaza normal. Capacitatea de
formare a anticorpilor este, de asemenea, neafectata,
demonstrand ca o colaborare adecvata intre limfocitele T
si B poate apare si in absenta LFA-1.
 • L.O., sex feminin
• Nascuta la termen, 3,7 kg, al doilea copil al familiei.
• La 4 luni: ombilicul umflat si rosu (onfalita) si temperatura 390C
• Leucocite: 71 000/l (N=5 000 – 10 000/l).
• Este tratata in spital cu antibiotice administrate i.v. timp de 12 zile si
externata cu indicatia de a continua antibioterapia pe cale orala. La
momentul externarii, leucocitele au ajuns la valoarea de 20 000/l.
Culturile de la nivelul pielii ombilicului au evidentiat Escherichia coli
si Staphylococcus aureus.
• Primul copil al familiei a prezentat simptome asemanatoare.
Separarea cordonului ombilical a fost mult intarziata. La varsta de 2
saptamani, a dezvoltat o infectie severa a intestinului gros
(enterocolita necrozanta). Ulterior, a suferit multiple infectii dermice
si a murit la varsta de 1 an ca urmare a unei pneumonii
stafilococice. Chiar inainte de deces, numarul leucocitelor din sange
atingea o valoare de 75 000/l.
• Ca urmare a unei astfel de istorii familiale, copilul este trimis intr-un
serviciu de specialitate. La momentul internarii, aspectul fizic parea
normal; Radiografiile toracice si abdominale – normale.
• Culturile din urina, lichid cefalo-rahidian au fost negative.
• Leucocitele: 68 000/l.
• 73% - neutrofile
• 22% - limfocite
• 5% - eozinofile
• *Distributie procentuala normala, dar tinand cont de numarul total de
leucocite, numarul absolut al fiecarei populatii este foarte mare.
• IgG seric: 613 mg/dl
• IgM seric: 89 mg/dl
• IgA seric: 7 mg/dl
• C3 seric 185 mg/dl
• C4 seric: 28 mg/dl
• *Normale
• Test Rebuck: pielea de pe antebrat este
zgariata usor cu o lama de bisturiu si pe
aceasta regiune gratata este plasata o
lamela. Dupa 2 ore, lamela este inlocuita
cu alta, acoperindu-se o perioada de 8
ore. In acest fel poate fi monitorizata
migratia celulelor imune la nivelul pielii.
• In acest caz, nu s-au acumulat celule la
nivelul lamelelor.
• Testul de proliferare a limfocitelor T la mitogeni (ConA,
PHA) – usor scazut.
• Flow citometrie:
• Limfocite T: 53% din totalul limfocitelor
• CD4+: 36%
• CD8+: 16%
• CD19+: 25%
• CD16+: 14%
• CD3+, CD18+: 5% (fata de 65%)
• Stimulare cu PHA a mononuclearelor  examinare dupa
3 zile cu anticorpi anti CD11a: expresia LFA-1 absenta.
• Pacienta este tratata cu busulfan, ciclofosfamida
si ser anti-timocite timp de 10 zile.
• Dupa acest tratament, i se face un transplant de
maduva osoasa de la mama; 500x106 celule/kg
corp si din nou tratament imunosupresor.
Maduva osoasa materna a fost depletata in
prealabil de limfocite T. La 28 de zile post
transplant, maduva osoasa a pacientei prezenta
himerism complet. Evolutia clinica a fost
favorabila si numarul de leucocite s-a stabilizat
la 7 800/l.
 LAD – Leukocyte Adhesion Deficiency
(Sindromul Leucocitelor Lenese)
• Copii cu LAD sunt subiectii unor infectii bacteriene
recurente, severe, care se pot dovedi fatale. La acesti
pacienti, bacteriile incapsulate sunt acoperite cu anticorpi
si fragmente ale complementului. Cu toate acestea,
neutrofilele si monocitele care in mod normal ar fi
recrutate la locul infectiei sunt retinute in torentul
circulator si nu pot migra in tesuturi ca urmare a lipsei
de LFA-1 si Mac-1. Intr-un individ normal, testul Rebuck
(prin care ar fi demonstrata mobilitatea celulelor) ar arata
pe prima lamela o multime de neutrofile. Dupa un
interval de 4 – 8 ore lamela ar contine predominant
monocite si foarte putine neutrofile. La un pacient cu
LAD, pe lamela nu ar fi decelate nici unele nici altele. Din
acest motiv, numarul de leucocite din sange este foarte
crescut.
• Capacitatea de a face fata infectiilor bacteriene este si
mai mult compromisa de rolul vital al moleculei CR3 in
preluarea bacteriilor opsonizate de catre neutrofile. Rolul
CR4 , al treilea membru al familiei 2 integrinelor este
mai putin bine cunoscut, dar, ca si CR3, leaga fragmente
ale complementului si se crede ca ar avea un rol in
preluarea bacteriilor de catre macrofage.
• Importanta migrarii masive zilnice a neutrofilelor in
cavitatea orala este demonstrata de pacientii cu LAD,
care, in mod invariabil, dezvolta gingivite severe (atunci
cand supravietuiesc pana la o varsta mai avansata).
• O alta consecinta a deficientei de adeziune a
lecuocitelor, mai putin bine inteleasa, este esecul
vindecarii ranilor. Prima manifestare a acestui
fenomen este reprezentata de desprinderea
tardiva a cordonului ombilical. Acesti copii
dezvolta ulterior fistule intestinale consecutiv
infectiilor bacteriene de la acest nivel.
• Transplantul de maduva osoasa s-a dovedit pana
acum un tratament de succes in salvarea copiilor
afectati in mod sever.
 Boala celiaca (enteropatie glutenica)

Biopsia jejunala  atrofie viloasa subtotala, cripte elongate, si

infiltrat inflamator dens (sugestiv pentru boala celiaca). Depletie in
enterocite a marginii in perie, cu o multiplicare a celulelor
epiteliale din cripte. Acestea din urma conduc la hiperplazia
criptelor si elongatie. Pierderea arhitecturii mucoasei este
responsabila pentru fenomele de malabsorbtie. Modificarile sunt
initiate de un infiltrat celular inflamator cu limfocite T si B,
plasmocite si macrofage

Diagnostic confirmat prin ELISA pentru prezenta de IgA anti-

endomisium, gliadina si reticulina.

Boala celiaca reprezinta o afectiune a intestinului subtire

caracterizata prin atrofie a vililor si malabsorbtie, cauzate de o
reactie adversa la gluten (component din faina de grau insolubil in
apa).
Componentul toxic este -gliadina din gluten.

*Control la intervale regulate de timp  risc crescut de malignizare

 Boala Celiaca
• Definitie : intoleranta permanenta la
glutenul din grau si la proteinele inrudite
ce apare la indivizii susceptibili genetic
• Leziunile mucoasei intestinale sunt
reversibile dupa excluderea glutenului –
mediate imun
• = Enteropatie glutenica, Enteropatie prin
sensibilizare la gluten, Sprue celiac
 Boala Celiaca
• Frecventa : greu de apreciat din cauza formelor
de boala cu simptome atipice sau absente; studii
recente: 1/100 - 1/300
• Etiologie : Factorul declansant - ingestia de
grau, secara, orz, ovaz
• Glutenul - fractiune proteica a fainei cerealelor
mentionate; format din glutenine si gliadine
• Gliadina - responsabila de malabsorbtia din
boala celiaca
 Patogenie
Boala celiaca rezulta din interactiunea:
• gluten
• predispozitia genetica (prezenta anumitor
antigene HLA)
• factori de mediu
• raspuns imun anormal (umoral si celular)
la ingestia de gluten si consecutiv leziuni
histologice cu spectru larg
 Patogenie
• Boala celiaca –intoleranta permanenta la
gluten
• La indivizi predispusi genetic, ingestia
glutenului provoaca reactii imune
complexe, ce au ca rezultat lezarea
mucoasei intestinale
Mucoasa Intestinala
 Patogenie
• La nivelul mucoasei intestinale se produce
atat digestia (prin enzimele secretate la
acest nivel), cat si absorbtia nutrientilor
• Distrugerea mucoasei intestinale duce la
aparitia unui sindrom de malabsorbtie
global (implica in principal absorbtia
lipidelor, dar si a glucidelor si proteinelor)
Mucoasa Intestinala
Determinanti majori in boala celiaca

• Peptide imunogenice de gluten

• Antigene HLA DQ ( DQ2 / DQ8 )
• Transglutaminaza tisulara
 Genetica

• Susceptibilitatea fata de boala celiaca este

conferita de anumite alele HLA de clasa 2
din regiunea HLA-DQ ( antigene codificate
de gene situate pe cromozomul 6 )
• Cei mai multi pacienti (90-95%) prezinta
heterodimerul HLA-DQ2
• ~5% prezinta heterodimerul HLA-DQ8
Susceptibilitatea
Genetica
 Genetica
• Susceptibilitatea fata de boala legata de
genotipul HLA-DQ2 este transmisa
autozomal dominant sau autozomal
recesiv in functie de genotipurile HLA
predispozante ale parintilor
• Susceptibilitatea fata de boala legata de
genotipul HLA-DQ8 este transmisa
autozomal dominant
Susceptibilitatea
Genetica
 Transglutaminaza tisulara
• AutoAg tinta recunoscut de IgA
• Enzima de transamidare Ca-dependenta
• Modifica gliadina prin dezamidarea glutaminei
• Alpha trasnglutaminaza: gluten →ac. glutamic
• Poate dezamida peptidele glutenului – incarcare
negativa- necesara legarii de molecula de DQ2
• Prezenta la toata tipurile de celule
• Enzima intestinala normala, eliberata in cursul
agresiunilor lezionale
Transglutaminaza tisulara
 Rolul citokinelor

Primele 2 ore dupa expunerea la gluten:

• Productie crescuta moleculara – enterocite, macrofage
molecule de adeziune ICAM1
• Creste activarea celulara T ( CD4+, IEL-CD8+)
• Expresie crescuta IFNγ, citokina Th1
• Expresie crescuta celule pozitive pentru:
- IL 2
- IFNγ
- IL10-citokina contrareglatoare, supresor celule tip Th1
- IL 18
- IL 15- chemokina
 Rolul citokinelor
IL15

• Actioneaza ca o chemokina
• Stimuleaza cresterea LyT activate
• Stimuleaza celulele efectoare citotoxice
• Induce proliferarea enterocitara
• Creste apoptoza celulelor in faza activa a bolii
 Citokinele

Forte pricipale la originea remodelarii

tisulare intestinale:

• ATROFIE VILOZITARA
• HIPERPLAZIA CRIPTELOR
 Este sigur ca :

• Peptidele imunodominante de gluten sunt

implicate in patogenie
• Unele peptide sunt rezistente la degradare
prin peptidaze → contact mucoasa
intestinala → recrutare LyT
• Eliberare citokine Th1 de catre LyT
activate specific la gluten sau prin IEL
→provoaca leziuni tipice ale mucoasei
Mecanism de actiune-zonulina
 Patogenie

• Boala celiaca este determinata de un raspuns

imunologic mediat celular anormal la glutenul din
dieta, intalnit la persoanele cu susceptibilitate
genetica
• Proteinele din structura glutenului se
caracterizeaza printr-un continut crescut de
prolina si glutamina care le confera o rezistenta
relativa fata de degradarea enzimatica si le
permite astfel sa se mentina la dimensiunea
necesara pentru se lega de moleculele DQ2 sau
DQ8 de pe suprafata macrofagelor si de a
stimula celulele T CD4+
 Imuno-patogenie
• Au fost izolate din mucoasa pacientilor cu boala
celiaca celule T ce reactioneaza cu peptidele
glutenului in prezenta moleculelor DQ2 sau DQ8
• Pe de alta parte celulele T izolate din mucoasa
normala nu sunt reactive fata de gluten chiar la
persoanele DQ2+
• Exista argumente foarte convingatoare cu privire
la rolul important al celulelor T CD4+ din lamina
propria in patogenia bolii celiace
• Deoarece celulele T sunt separate de peptidele
de gluten prin stratul epitelial, peptidele trebuie
sa traverseze mucoasa, iar mecanismul acestei
translocatii este neclar
 Imuno-patogenie
• In lamina proprie transglutaminazele tisulare
actioneaza asupra peptidelor glutenului pentru a
le deamida, transformand glutaminele selectate
in acid glutamic incarcat negativ
• S-a demonstrat ca peptidele de gliadin
deamidate au capacitatea de a se lega mai bine
de “santul” moleculei HLA de tip DQ2 sau DQ8
care prezinta “buzunare” incarcate pozitiv
• Celulele T CD4+ din lamina propria a mucoasei
afectate recunosc in principal peptide de gliadin
deamidate
 Imuno-patogenie
• Desi exista o mare variabilitate a secventelor peptidice
specifice care activeaza celulele T izolate de la persoane
diferite, a fost identificat un “motiv“ peptidic care poate
activa un numar mare de clone de celule T izolate din
mucoasa celiaca
• Acest “motiv“  poate fi relationat cu “santul” DQ2 de
legare a antigenului, a carui structura cristalina este
cunoscuta
• S-a estimat ca numarul proteinelor din grau, orz, secara
care prezinta “motive“ corecte de legare DQ2 sau DQ8
reprezinta doar o mica fractiune din totalul secventelor
potential prezente in aceste cereale
• Celulele T CD4+ gliadin-specifice din lamina proprie a
pacientilor cu celiachie secreta INFγ, ceea ce sugereaza
ca acestea sunt polarizate catre un fenotip efector Th1
 Imuno-patogenie
• Aceste celule genereaza o varietate de citokine
inflamatorii + metaloproteinazele tisulare care se
presupune ca genereaza leziunile
histopatologice locale
• INFγ creste permeabilitatea intestinala si
faciliteaza translocatia unui numar si mai mare
de peptide, intretinand astfel un cerc vicios
• Evenimentul care declanseaza intreaga cascada
nu este inca precizat, dar infectiile
gastrointestinale cu virusuri enterice au fost de
mult suspectate ca fiind un trigger crucial
• Lamina proprie contine celule T reglatoare
(Treg) dar rolul acestora in boala celiaca este
putin cunoscut
Imuno-patogenie
 Imuno-patogenie
• Transglutaminaza tisulara (tTG) a fost
identificata ca fiind autoantigenul major in boala
celiaca
• In conditii patologice transglutaminaza eliberata
extracelular poate forma complexe cu proteine
(sau cu peptide rezultate din hidroliza lor) cu un
continut crescut in glutamina, ca cele din grau
• Aceste complexe reprezinta neoantigene ce pot
stimula de asemenea productia de autoanticorpi
specifici
• Din punct de vedere diagnostic, anticorpii anti-
tTG au o sensibilitate si specificitate de peste
95% pentru boala celiaca
 Raspunsul imun umoral
• In serul si fluidul intestinal al pacientilor cu boala celiaca
se detecteaza anticorpi anti –gliadina tip IgA si IgG
• Ac antigliadina nu sunt specifici, apar si in alte boli
intestinale, glomerulo-nefrita mezangiala cu IgA, artrita
reumatoida, sarcoidoza
• In serul pacientilor celiaci s-au identificat anticorpi IgA
anti-reticulina, anti-endomisium, anti-jejun, anti-cordon
ombilical cu specificitate 100%
• S-a identificat si autoantigenul tinta al raspunsului imun –
transglutaminaza tisulara o enzima ce intervine in
apoptoza, crestere si diferentiere celulara, repararea
mucoasei intestinale si cicatrizare
 Raspunsul imun celular

• Numarul limfocitelor intraepiteliale cu receptori gama

/delta este crescut in boala celiaca simptomatica,
asimptomatica tratata si latenta , fiind singurul marker
subclinic de boala celiaca latenta
• Limfocitele intraepiteliale sunt implicate in alterarea
permeabilitatii mucoasei intestinale
• In prezenta gliadinei in lamina propria s-au identificat
limfocite activate CD4 alfa/beta+, care elibereaza
citokine proinflamatorii ce determina leziunea epiteliala
• IL-2, TNF alfa, IFN produse de mononucleare si limfocite
T din mucoasa intestinala sunt efectorii acestui raspuns
imun
 Tablou clinic
• Debutul clasic la 6-18-24 luni
• Alimentatia naturala intarzie debutul, dar
nu modifica frecventa bolii
• Crestere si dezvoltare normala pana la
introducerea glutenului in alimentatie
• Se poate declansa in urma unui stress
(infectie, interventie chirurgicala)
Forma clasica(cu manifestari
digestive)
• Triada clasica : diaree cronica, marire de volum
a abdomenului, denutritie
• Stagnare/scadere ponderala
• Diaree : scaune voluminoase, pastoase,
lucioase (3-8/zi)
• Anorexie
• Varsaturi
• Membre subtiri contrastand cu abdomenul
• Paloare, edeme
• Iritabilitate
• Forma clasica este mai frecventa la copilul mic
• Grav, dar rar : criza celiaca
 Forma atipica
• Hipotrofie staturala
• Constipatie
• Pubertate intarziata
• Anemie feripriva rezistenta la tratament
• Dermatita herpetiforma
• Osteoporoza
• Defecte de smalt dentar
• Stomatita recurenta
• Forma atipica este mai frecventa la copilul mare
 Investigatii
• 1. Etapele diagnostice ale sindromului de
malabsorbtie
• 2. Serologie specifica :
- Ac anti-gliadina
- Ac anti-transglutaminaza
- Ac anti-endomisium
• 3. Biopsia intestinala- obligatorie pentru
diagnostic!!!
• 4. Genetica : HLA DQ2/DQ8
 Microscopie optica
Leziuni specifice (dar nu caracteristice) cu
spectru larg ce contureaza stadiile
histologice Marsh :
• infiltrat limfocitar intraepitelial
• infiltrat limfo-plasmocitar in corion
• hiperplazia criptelor
• atrofie vilozitara de diferite grade
 Biopsia intestinala-
protocol clasic
• B.I.1 - pentru demonstrarea leziunilor
specifice
• B.I.2 - la 2 ani pentru demonstrarea
remisiei histologice
• B.I.3 - la 6 luni pentru demonstrarea
recaderii histologice (varsta<2 ani)
 Diagnostic pozitiv
• Anamneza
• Examen Clinic
• Investigatii de laborator:
- comune oricarui sindrom de malabsorbtie
- specifice bolii celiace
- serologie specifica
• Histologie
• Proba terapeutica
 Tratament

• REGIM FARA GLUTEN!!

• Corectarea deficitelor nutritionale generate
de malabsorbtie
• Suport psihologic adecvat varstei