ACTUALITĂŢI ÎN BOALA

KAWASAKI

PROF.DR.NICOLAE MIU
Release by MedTorrents.com
 Boala Kawasaki (BK) este boala cardiovasculară
pediatrică dobândită cea mai frecventă, în ţările
dezvoltate, observată cel mai des la copilul sub vârsta
de 5 ani.
 BK este o vascularită acută de etiologie necunoscută,
spontan rezolutivă, afectând însă arterele de calibru
mediu, în special arterele coronare.
 BK este caracterizată din păcate de absenţa testului
diagnostic fiabil şi prin marea eficienţă a tratamentului
cu Imunglobuline i.v. dacă acestea sunt administrate
precoce.
 Boala trebuie recunoscută în primele zile de evoluţie,
ceea ce este foarte dificil în formele azi, acceptate,
etichetate ca “incomplete”.
Diagnosticul bolii Kawasaki se bazează clasic pe existenţa a 5
din cele 6 criterii majore:
Nr. Criterii majore Frecvenţa Cronologie
1 Febră > 5 zile 95% Săptămâna 1
2 Conjunctivită bilaterală 88% Săptămâna 1
3 Interesarea buzelor şi a cavităţii bucale: 90% Săptămâna 1
• cheilită
• limbă zmeurie
• roşeaţă difuză buco-faringiană
4 Interesarea extremităţilor membrelor: 75-88%
• roşeată palmo-plantară Săptămâna 2
• edem indurat Săptămâna 2
• descuamaţie care începe la extremităţi Săptămâna 3
5 Exantem polimorf al trunchiului 92% Săptămâna 2
6 Adenopatii cervicale cu diametru > 1,5 cm 75% Săptămâna 1
 Epidemiologie
 Peste 85% din totalul BK survin între 6 luni şi 5 ani şi peste
jumătate la copii mai mici de 2 ani.
 Incidenţa bolii creşte global în toată lumea.
 Prevalenţa este net mai crescută în Japonia şi la copiii de origine
japoneză, la care, incidenţa anuală este de 120-150 la 100.000
copii mai mici de 5 ani.
 În SUA, incidenţa anuală la 100.000 mai mici de 5 ani, variază
între 9,1 şi 32,5 după etnie.
 BK este mai frecventă la băieţi (sex ratio ~ 1,6:1)
 Nivelul de recurenţă, de aproximativ 4% este mult mai crescut la
copiii sub 3 ani şi la cei care au sechele coronariene după primul
episod.
 În sfârşit, variaţiile sezoniere ale incidenţei BK sunt bine descrise,
mai puţin marcate în Japonia.
 Etiologia
 Există încă o mare incertitudine în ce priveşte etiologia.
 În favoarea unei origini infecţioase se pot cita un mare
număr de argumente epidemiologice:
 recrudescenţa sezonieră (iarna, primăvara);
 existenţa de epidemii care se propagă prin contiguitate;
 focare endemice;
 vârsta de predilecţie a bolii;
 caracteristicile clinice ale bolii sunt apropiate de cele ale altor
patologii infecţioase, cum ar fi scarlatină sau infecţia cu
adenovirus.
 Diferitele bacterii: Streptococul piogen, Stafilococul
aureu, Mycoplasma, Chlamydia, au fost izolate sporadic
în BK.
 Recent, rolul superantigenelor a fost mult dezbătut,
aceasta fiind o familie de toxine bacteriene (de ex.
toxina stafilococului, responsabilă de toxic-shock
syndrome), care se leagă direct de unele limfocite T
purtătoare ale receptorului TCR, conţinând un lanţ
variabil V.
 Responsabilitatea superatigenelor a fost iniţial sugerată
de observaţii care susţineau o expansiune selectivă
policlonală a limfocitelor T care exprimă receptorii
TCR cu lanţ variabil V2 şi V8.
 Cu toate acestea, un studiu recent prospectiv
multicentric nu a demonstrat diferenţă în prevalenţa
suşelor producătoare de superantigene între pacienţii cu
BK şi un grup de pacienţi febrili (control).
 Teoria superantigenului este deci azi,
controversată şi se orientează mai mult spre un
antigen clasic, cu atât mai mult cu cât răspunsul
imunitar în BK este de tip oligoclonal.
 Punerea în evidenţă a plasmocitelor
producătoare de IgA oligoclonale în bronşii şi
ţesuturile inflamate sugerează pe de o parte o
poartă de intrare respiratorie şi pe de altă parte
rolul primordial al acestor celule în patogenia
bolii.
 Numeroase virusuri au fost de asemenea suspectate:
- adenovirus - para-influenzae
- EBV - HIV
- parvovirus - v. rujeolei
- herpes-virus - v. varicelei şi mult mai recent:
- un virus limfotrop, apropiat de virusul febrei porcine;
- un coronavirus (New Haven coronavirus HC0V-NH).
 Nu există nici o dovadă în favoarea unui virus unic.
 Toate acestea au condus la ipoteza că boala este în
primul rând o dezordine imunologică, declanşată de mai
mulţi agenţi infecţioşi, la o gazdă cu predispoziţie
genetică.
 Patogenie
 Vascularitele afectează arterele musculare
extraparenchimatoase de calibru mediu, în special
arterele coronare.
 În faza acută în patogenia BK apar perturbaţii majore:
 creşterea nivelului plasmatic al citokinelor, cum ar fi TNFα ,
interleukinele IL-1, IL-6 şi IL-8 şi
 activarea LyT, a monocitelor – macrofagelor şi a celulelor
endoteliale.
 Celulele endoteliale produc NO şi VEGF (Vascular
endothelial growth factor) care cresc permeabilitatea
vasculară şi care exprimă moleculele de adeziune
(ICAM-1 şi VCAM-1, E-selectiv, P-selectiv, CD40L).
 Ansamblul acestor factori favorizează edemul şi
infiltraţia cu celule inflamatorii în peretele
vascular.
 Prima modificare inflamatorie observată în
peretele vascular este acumularea sub-endotelială
de celule mononucleate (iniţial limfocite T
CD8+, monocite şi macrofage).
 Inflamaţia devine transmurală după 7-9 zile de
evoluţie, când infiltratele de provenienţă lumenul
vascular pe de o parte şi adventice pe de altă
parte, se întâlnesc la nivelul mediei.
 Plasmocitele IgA oligoclonale infiltrează de asemenea
media, pe măsura progresiunii inflamaţiei.
 Faza următoare este distrucţia mediei conducând la
formarea anevrismului.
 Această fază de liză a matricei extracelulare şi a
limitantei elastice interne se face prin intervenţia
diverselor enzime cum ar fi metaloproteinazele (MMP9
şi MMP2) şi elastaza, ca şi a citokinelor citate.
 În sfârşit, în săptămânile care urmează, remodelarea
vaselor (vasului) constă în proliferarea intimală a
celulelor musculare netede, rezultând o îngroşare a
intimei, însoţită de o “subţiere” şi o fibroză a mediei.
 În patogenie, se discută şi despre valoarea modelului
animal al bolii. Astfel, un model murin de vascularită
coronariană, foarte asemănătoare cu cea din BK, indusă
de Lactobacillus casei, a fost descrisă de Duong şi
colab. în 2003, autorii subliniind caracteristicile
histologice în favoarea unui răspuns mediat de un
superantigen. Aceeaşi autori au demonstrat necesitatea
prezenţei TNFα pentru inducerea coronaritei.
 Genetică
 Numeroase argumente pledează în favoarea unei
predispoziţii genetice confirmând o susceptibilitate
crescută la BK.
 Primul argument este incidenţa BK mai crescută în
Japonia, precum şi la copiii de origine japoneză din
SUA şi Anglia.
 Al 2-lea argument în favoarea unei predispoziţii
genetice este observaţia cazurilor familiale, cu o
incidenţă de 10-15 ori mai ridicată în fratria pacienţilor
cu BK decât în populaţia generală din Japonia. În plus,
se cunoaşte şi transmisia verticală a susceptibilităţii
crescute a BK, pentru că antecedentele acestei boli la
părinţii copiilor suferind de BK sunt semnificativ mai
frecvente.
 Au fost descrise multiple polimorfisme genetice, în
populaţii diferite, fiind vorba de gene care “codează”
proteine cunoscute sau nu cu implicaţii posibile în
patogenia bolii:
 enzima de conversie a angiotensinei,
 VEGF,
 TNFα,
 CD40L,
 regiunea reglatoare a monocit chemoatractant proteina 1,
 metilen-tetra-hidro-folat reductaza
 Predispoziţie pentru BK are HLA:
 HLA-BW22
 HLA-BW51 (cele mai frecvente)
 Aspecte clinice
 Forme incomplete
 Acest termen ar trebui să fie utilizat la pacienţii având o febră
de cel puţin 5 zile şi cel puţin două criterii clinice ale BK, fără
cauză evidentă + criterii biologice în favoarea unei inflamaţii
sistemice.
 Termenul de formă “incompletă” trebuie să fie preferat celui
de formă “atipică”
 Defapt, aceşti pacienţi nu prezintă simptome atipice propriu-
zis, ci le lipsesc unul sau mai multe dintre 5 criterii diagnostice
aşa cum au fost iniţial descrise pentru BK:
 conjunctivită bilaterală non-purulentă,
 modificarea mucoasei oro-faringiene,
 rash cutanat polimorf,
 modificarea extremităţilor,
 adenopatie cervicală.
 Formele incomplete sunt mai frecvente la copiii mai mici,
care au un risc particular la anomalie coronariană, la care un
diagnostic precoce şi un tratament adaptat sunt într-adevăr de
importanţă crucială.
 Anumite elemente paraclinice, deşi nu fac parte din criteriile
diagnostice clasice, pot fi utile în faţa unei forme incomplete
de BK pentru a orienta suspiciunea.
 Criterii biologice: numărul de globule albe, numărul de plachete,
nivelul CRP, nivelul albuminei, nivelul hematocritului;
 Criterii ecocardiografice: aspect hiperecogen “strălucitor” în jurul
coronarelor, pierderea aspectului normal efilat al coronarelor, un
diametru coronarian superior la 2,5 DS faţă de media normală pentru
suprafaţa corporală, disfuncţie mitrală, disfuncţie ventriculară stângă
sau o lamă de lichid pericardic
 Anevrismele sunt rareori prezente înainte de 10 zile de
evoluţie.
 În măsura în care unii sugari cu BK pot să se prezinte doar
pentru o febră quazi izolată, iar criteriile clinice clasice pot fi
chiar absente, o ecocardiografie ar putea fi efectuată la orice
sugar sub vârsta de 6 luni, în faţa unei febre evoluând de 7
zile (sau peste), însoţită de semne biologice de inflamaţie fără
o altă cauză evidentă.
 O diagramă decizională a fost recent propusă de Academia
Americană de Pediatrie cu scopul de a ajuta clinicianul să
decidă care sunt pacienţii febrili care prezintă mai puţin de 4
criterii diagnostice clasice trebuie să efectueze o
ecocardiografie şi/sau să primească imunglobuline.
 Această atitudine nu se bazează neapărat pe dovezi ştiinţifice,
ci reprezintă o părere a unui comitet de experţi care poate
ghida clinicianul în “aşteptarea” punerii la punct al unui test
diagnostic fiabil.
 Terapia
 Tratamentul iniţial
 Tratamentul convenţional se bazează pe Imunglobuline i.v. în doză
unică de 2 g/kg, administrate în 10-12 ore, ideal în primele 7 zile de
boală.
 Imunglobulinele trebuie asociate cu aspirină în doză anti-inflamatoare
(80-100 mg/kg în 4 prize) în faza acută a bolii, urmată apoi de dozele
de antiagregare plachetară (3-5 mg/kg/zi într-o singură priză),
susţinută 6-8 săptămâni după debutul bolii, până la stabilirea cu
certitudine a absenţei interesării coronariene.
 Acest tratament, administrat precoce, este foarte eficient, diminuând
incidenţa anevrismelor coronariene de la 20-25%, la cel puţin 5% şi la
mai puţin de 1% a anevrismelor mari.
 Utilitatea corticoizilor asociată imunglobulinelor în tratament de
primă intenţie este foarte controversată: în timp ce toate încercările
clinice au demonstrat că această asociaţie permite să se obţină o
apirexie şi să controleze sindromul inflamator mai rapid decât
imunglobulinele singure, o singură încercare japoneză a arătat un efect
semnificativ asupra incidenţei anomaliilor coronare (Ivone Y.O. şi
colab. 2006).
 Conduită în faţa unei febre persistente după
imunglobuline.
 În jur de 10% dintre bolnavii cu BK rămân febrili sau
febra reapare în  36 ore după perfuzarea
imunglobulinelor.
 Acest răspuns nesatisfăcător la tratamentul iniţial este
asociat unui risc mult mai ridicat de interesare
coronariană.
 Cei mai mulţi autori recomandată în cazuri de a administra
a 2-a doză de 2 g/kg de imunglobuline.
 A fost propusă de asemenea o pulsterapie cortizonică ca a
2-a intenţie, în caz de persistenţă sau recidivă a febrei.
 În stadiul actual al cunoştiinţelor, recomandările
comitetului de experţi al Academiei Americane de
Pediatrie sunt de a rezerva corticoterapie pacienţilor care
rămân febrili după 2 perfuzii a 2 g/kg de imunglobuline.
 Alte tratamente:
 Plasmafereza s-a încercat la bolnavii care nu au răspuns la
imunglobuline, dar într-un studiu nerandomizat. Din
cauza riscului potenţial al acestui tratament, plasmafereza
nu se recomandă.
 Agenţii citotoxici, cum ar fi ciclofosfamida şi ciclosporina,
au fost utilizaţi, în asociere cu o corticoterapie orală, în
formele rebele, dar toţi autorii au rezerve faţă de marea
toxicitate a acestor medicamente, comparativ cu
beneficiile.
 Un inhibitor al receptorului plachetar glicoproteic
IIb/IIIa, abciximab, a fost testat la bolnavii în fază acută
sau subacută, având anevrisme coronare de talie mare
(efect benefic asupra remodelajului vascular).
 Infliximab este un anticorp monoclonal murin umanizat
anti TNFα, ar avea efect asupra reducerii sindromului
inflamator, recomandarea fiind de mare perspectivă, în
formele rezistente.
 Viitorul şi evoluţia pe termen lung.
 Angiografiile de control la 1-2 ani după episodul acut arată o
regresiune spontană de 50-67% a anevrismelor coronare.
 Factorii predictivi asociaţi unei regresii spontane a unui
anevrism sunt:
 talie mică,
 vârstă sub 1 an în momentul episodului iniţial,
 morfologie fuziformă (şi mai rar saculară),
 localizare distală (a anevrismelor coronariene).
 În absenţa normalizării, evoluţia poate fi spre persistenţa unei
dilataţii anevrismale sau spre o stenoză.
 Rupturile anevrismale sunt excepţionale şi survin în general în
primele luni.
 Cooperarea cu cardiologii şi chirurgii pe cord este obligatorie,
trecând prin toate procedurile de imagerie coronariană,
atitudinea terapeutică luându-se în echipă.