Hipersensibilitatea de tip III

Mediata de complexe imune

 • G. B. sex masculin, 10 ani

Este adus de catre parinti la spital  de 2 zile:

• tuse,
• dispnee,
• temperatura > 39.50C
Debut brusc, in plina sanatate aparenta

Examen fizic:
• tegumente palide, deshidratate
• ritm rapid al respiratiei, cu miscari ample, inclusiv la nivelul aripilor nazale
• ritm respirator 62/min (N= 20/min)
• puls: 120 batai/min (N= 60-80/min)
Auscultatie: cracmente la nivelul lobului inferior al plamanului stang

Rx: arie opaca la nivelul intregului lob inferior stang

 • Diagnostic: Pneumonie Lobara

• Leucocite: 19 000/l (N = 4 000 – 7 000/l)

• PMN-N = 87% (N = 60%)
• prezenta anormala a unor forme imature de neutrofile
• Analiza sputei: cultura pozitiva pentru cocci Gram +
• Cultura din sputa si sange: Streptococcus pneumoniae

• Internare in spital
• Tratament cu ampicilina i.v (1g/6 ore)
• *Nu exista nici un istoric de alergie la penicilina  ampicilina a fost aleasa
pentru a acoperi atat bacteriile Gram – cat si cele Gram +

• Dupa a 4-a zi de tratament  imbunatatire semnificativa a starii generale:

• ritm respirator: 40/min
• temperatura: 37.50C
• leucocite: 9 000/l
• Deoarece S. pneumoniae era sensibil la penicilina  ampicilina este
inlocuita de penicilina
Dupa a 9-a zi:
• absenta febrei
• leucocite: 7 000/l
• Rx: aspect aproape normal
Se decide externarea a 2-a zi

A 2-a zi dimineata:
• zona perioculara edematiata
• petesii (welts) cu aspect asemanator eruptiei urticariene
Penicilina este intrerupta imediat
Se administreaza Benadryl (hidroclorid de difenhidramina) anti-histaminic
2 ore mai tarziu  senzatie de constrictie in gat, edem facial, extinderea eruptiei,
wheezing pe ambele arii pulmonare.
Simptomatologia pulmonara raspunde la administrarea de agent  adrenergic
(salbutamol)
Seara: febra 390C, glezne umflate si dureroase, rash cu aspect de urticarie –
generalizat de-a lungul trunchiului, gatului, fatei si, in unele localizari, petele
devin confluente
• Ganglionii cervicali, axilari, inghinali devin palpabili, cu dimensiuni intre 1-2 cm
• Splina: palpabila la 3 cm sub rebordul costal
• Articulatiile gleznelor si genunchilor – edematiate si moi la palpare; senzatie de
durere care impiedica deplasarea.
• Examenul neurologic – normal
• Leucocite: 19 800/l
• Limfocite: 72% (N= 30%)
• Frotiu: prezenta plasmocitelor (in mod normal, plasmocitele nu sunt prezente
in sange)
• VSH: 30 mm/h (N <20 mm/h)
• Complement total si fractiile C3 si C1q – scazute
 Diagnostic: boala serului

Tratament:
• anti-histaminic: Benadryl
• anti-inflamator ne-steroidic

A 2-a zi:
• rash-ul si edemul articulatiilor – mai severe
• apar, in plus, durerile abdominale
• apar leziuni purpurice – produse de hemoragia vaselor mici de la nivelul
pielii.
• scaunele nu prezinta hemoragii
• In cursul zilei, pacientul devine agitat, are perioade de dezorientare –
vorbirea devine ne-inteligibila si nu isi mai recunoaste parintii
• Computer tomografie – negativa
• Examen al lichidului cefalo-rahidian: nu exista celule inflamatorii, nu
prezinta o concentratie proteica crescuta, nu prezinta o descrestere a
glucidelor (semne de infectie si inflamatie)
• EKG: circulatie diminuata la nivelul partii posterioare a creierului
• Leucocitele: 23 700 /l
• VSH: 54 mm/h
• Eritrocite si proteine: prezente in urina
• Biopsie din una din ariile purpurice de pe picior: edem moderat, in jurul
capilarelor, infiltrat perivascular cu limfocite in dermul profund
• Imunofluorescenta: depozite de IgG si C3 in ariile perivasculare

Se instituie tratament cu prednison

• Edemul articular si splenomegalia se remit pe parcursul urmatoarelor zile
• Este externat dupa 7 zile – poate merge fara probleme
• Se recomanda scaderea treptata a dozei de Prednison

Re-examinare dupa 2 saptamani:

• Nu apar IgE fata de penicilina sau ampicilina (test i.d si RAST)

*Nu se va mai administra niciodata penicilina, derivati de penicilina sau

cefalosporine
 • Care este mecanismul cel mai probabil?

Simptome ca: artralgia, rash-ul, cefaleea – patognomonice pentru un raspuns alergic la

medicamente
Totusi: instalarea simptomelor s-a facut dupa ce medicamentul a fost intrerupt (ridica
semne de intrebare asupra relatiei cauzale dintre medicament si efect)
Sindromul “post-infectie”
Instalarea tardiva a simptomelor reflecta necesitatea ca antigenul sa ramana in
circulatie pentru o perioada mai lunga de timp, astfel incat sa existe un interval
suficient pentru sinteza anticorpilor. Cand s-a produs o cantitate suficienta de
anticorp, se formeaza complexe imune circulante care “precipita” la nivelul unor
variate tinte tisulare.
Oriunde se depun aceste complexe, are loc activarea (fixarea) complementului si
lezarea tesutului.
*Pacientul a prezentat proteinurie  afectarea membranei bazale glomerulare;
Edematierea articulatiilor si artralgii  afectare articulara
Petesii  afectare dermica
Scaderea fractiilor complementului C3 si C1q complementul este consumat; crestere
a produsilor de scindare: C3a, C5a (anafilatoxine)  pot activa mastocitul in mod
direct  eliberare de mediatori.
Rezulta un tablou complex, care poate fi confundat dpdv clinic cu socul anafilactic
 Poate o alergie pre-existenta la un medicament sa faca pacientul
respectiv mai susceptibil sa reactioneze si la alte medicamente in
viitor?

• Daca un pacient a prezentat o reactie alergica la penicilina, exista de 10 ori

mai multe sanse sa reactioneze anormal si la alte antibiotice.
• Daca un pacient a prezentat o reactie alergica la un agent antimicrobian,
exista mult mai multe sanse sa dezvolte o reactie anormala la penicilina.

Exista o serie de factori de risc cunoscuti:

• genotipul,
• statusul metabolic,
• terapii concomitente cu alte medicamente,
• chiar rolul bolii in alterarea prelucrarii medicamentului (infectie cu HIV, boli
autoimune).
Exemplu: pacienti astmatici prezentand o infectie virala  teofilina
(aminofilina): virusul reduce degradarea aminofilinei de catre sistemul
enzimatic al citocromului P450, creste perioada de injumatatire si produce
toxicitate
Care este ratiunea de a cere un screening pentru autoanticorpi

Pacientul a prezentat un rash, articulatii dureroase, leziuni renale  se impune

un diagnostic diferential cu LED (printre altele)
S-ar fi putut ca simptomele sa fi fost induse de catre anticorpi anti-nucleari.
O serie intreaga de medicamente: hidralazina si procainamida de ex. sunt
capabile sa induca anticorpi antinucleari intr-o proportie semnificativa de
pacienti (aprox. 60%). La majoritatea pacientilor, anticorpii se dovedesc ne-
patogenici si pot ramane la titruri crescute chiar si dupa ce administrarea
lor a fost stopata timp de ani de zile.
La un procent mic de pacienti, se dezvolta un sindrom clinic asemanator cu
LED. Simptomele principale sunt pulmonare si poliserozita, dar lipseste
afectarea rinichilor si a sistemului nervos.
Mecanismul exact prin care aceste medicamente produc anticorpi anti-
nucleari este necunoscut.
Medicamentele inducand lupus pot fi administrate la pacienti cu lupus pre-
existent fara ca afectiunea sa devina mai severa.
 Ce factori ne-imunologici pot conduce la reactii la
medicamente?

O multime de medicamente pot produce reactii adverse datorita activarii unor

cai efectorii prin mijloace ne-imunologice.

• Opiaceele  pot induce eliberarea de mediatori din mastocit prin actiune

directa asupra celulei, fara implicarea IgE.
• Substantele de contrast din radiologie (administrate i.v.) pot activa direct
calea alternativa a complementului si genera anafilatoxine  actiune
asupra mastocitului  soc anafilactic.
• Aspirina si NSAID afecteaza caile de metabolism ale acidului arahidonic 
pot conduce la soc anafilactic.

*Exista triada: astm, polipi nazali si sensibilitate la aspirina (Vidal-Samter):

daca unui astfel de pacient i se administreaza aspirina sau alt NSAID 
risc de “status astmaticus”
• Supradoza  simptomele sunt predictibile si cauzate de actiunea
principala a medicamentului respectiv. De cele mai multe ori, actiunea
apare ca urmare a excretiei intarziate, dificile sau ca urmare a metabolizarii
prea incete.

• Efecte secundare: actiuni ale medicamentelor, altele decat cele pentru care
este administrat. De ex., medicamentele imunosupresive pot da alopecie,
afectare intestinala, toxicitate la nivelul maduvei osoase.

• Locul de actiune al medicamentului: antibioticele cu spectru larg modifica

flora bacteriana intestinala  dezvoltarea infectiilor cu Candida la nivelul
tractului gastrointestinal (vagin).
 • M.F., sex masculin, fermier, 46 de ani

In ultimele 18 luni:
• alterarea starii generale,
• incapacitatea de a efectua o serie de munci grele in ferma
• apetit pastrat
• tuse
• pierderea in greutate

Nefumator convins (spre deosebire de fratele sau, un pachet pe zi)

• dificultate la respiratie, progresiva
• La debutul primavarii: sputa sanguinolenta

Nu a avut concediu (parasirea fermei) de foarte multi ani

De Pasti si-a vizitat niste rude – s-a simtit mult mai bine
La reintoarcerea la ferma  “gripa”
Nici un episod in antecedente de afectare pulmonara sau cardiaca
Lucreaza in aceeasi ferma de la varsta de 10 ani

Antecedente heredo-colaterale: nu exista nici un episod de alergie (febra

fanului, astm, eczema)
Nici unul dintre cei 4 copii nu este atopic

Examen fizic:
Expansiune toracica  redusa simetric
Cracmente fine la sfarsitul expirului, la bazele ambilor plamani
Nu are unghii in cioc de papagal
Sistem-limfoganglionar: nepalpabil
Sistem cardio-vascular: normal

Testul Mantoux la tuberculina: negativ

Rx pulmonar: umbre retico-nodulare bilaterale in zonele mijlocii si inferioare.
Teste functionale pulmonare: FEV1 redusa – defect restrictiv
Diagnostic preliminar de fibroza pulmonara  teste suplimentare

Diagnostic de alveolita alergica extrinseca (EAA)

Pacientul a inhalat Actynomycetes – gasita pe furajele din ferma

Prevalent mai ales primavara, cand animalele primeau fanul stocat
peste iarna

Varianta a bolii numita “Plamanul Fermierului”

 Anticorpii precipitanti sunt caracteristici EAA?
Anticorpii precipitanti sunt considerati semnul distinctiv al EAA. Sugereaza un
mecanism de tipul Hipersensibilitate de tip III, ca urmare a prezentei de
complexe imune locale dupa inhalarea de Ag.
*Ac precipitanti sunt insa gasiti la 50% din fermierii expusi dar asimptomatici.
In modelele experimentale ale bolii pe animale, transferul serului de la un animal
afectat la unul sanatos nu determina aparitia bolii atunci cand animalul
recipient este expus la antigen!
Complementul seric nu scade dupa expunerea bronhica la Ag  mecanismul
hipersensibilitatii III nu este principalul in declansarea bolii.
Vasculita nu este intalnita in biopsiile pulmonare din ”plamanul fermierului”, asa
cum s-ar fi asteptat daca depunerea complexelor imune ar fi fost principalul
eveniment imunopatologic.
Se pare ca raspunsul imun celular reprezinta mecanismul principal de
distructie.
Pentru screening, este foarte importanta determinarea anticorpilor precipitanti la
un pacient suspect de EAA. Daca precipitinele sunt prezente, atunci extractul
de praf va contine si antigenul relevant la care fermierul este expus.
Testul dermic va putea releva o reactie imediata (Arthus), dar si una intarziata, la
24-72 de ore (ca si in cazul prezentei precipitinelor, reactia nu este diagnostica
 fermierii asimptomatici putand prezenta aceeasi reactivitate dermica)
 Care este mecanismul de afectare a tesutului?

Exista mai multe mecanisme de actiune incriminate pentru prafurile organice.

• sunt adjuvanti puternici care pot stimula macrofagele alveolare in mod direct.
• pot activa sistemul complement pe cale alternativa  producerea unei reactii
locale puternice, eliberarea de mediatori  cresterea permeabilitatii vasculare,
cresterea chemotaxiei pentru neutrofile si alte celule in parenchimul pulmonar
• contin substante toxice care pot actiona local

Exista dovezi experimentale pentru implicarea componentei celulare a raspunsului

imun!
• Animalele imunizate cu antigenul pot transfera aceasta hipersensibilitate prin
intermediul celulelor.
• Stimularea bronhica cu antigenul respectiv produce leziuni pulmonare
asemanatoare cu cele umane.
• Lavajul bronhoalveolar (BAL) al animalelor sensibilizate contine limfokine si
macrofage activate.
• In extrase de granuloame pulmonare se gasesc nivele crescute de IL-1,
sugerand ca macrofagele si limfocitele T din interiorul leziunilor sunt active si
produc citokine.
• In BAL au fost evidentiate nivele crescute de IL-6.

• Studii care implica modelul animal de EAA al iepurelui au aratat ca

administrarea de ciclosporina A inaintea stimularii bronhice, inhiba
aparitia leziunilor pulmonare.

• Raportul dintre celulele CD4+ si CD8+ din BAL de la fermierii afectati este
inversat (in mod persistent). Stoparea contactului cu antigenul conduce la
scaderea numarului celulelor CD8+ si revenirea CD4+ la normal.

• Aspectul histopatologic: alveolita limfocitica

 Instalarea fibrozei pulmonare va continua cand pacientul
nu mai ia contact cu antigenul?

Prezentara clasica a EAA este a unor simptome care apar la cateva ore de la
expunerea la antigen (fan mucegait). Totusi, unii fermieri pot prezenta, dupa
cativa ani, fibroza terminala. De-a lungul anilor se poate sa fi prezentat cateva
episoade de “febra” asociate cu lucrul la ferma, fara sa le dea importanta.
Teoriile actuale despre alveolita fibrozanta se bazeaza pe ideea ca afectarea
celulei endoteliale sau a celulei epiteliale este asociata cu acumularea de
celule inflamatorii in interstitiul plamanului si in spatiile alveolare. Aceasta
conduce la eliberarea de mediatori care vor stimula productia de colagen de
catre fibroblaste.
Depunerea de tesut fibros ar putea fi controlata prin (re) epitelizarea bronhiilor si
a traheei. Atunci cand re-epitelizarea este impiedicata (prin aparitia de
episoade inflamatorii repetate), tesutul fibros se depune (si se acumuleaza).
Celulele pulmonare epiteliale sunt de asemenea implicate in imunoreglare prin
suprimarea expansiunii clonale a limfocitelor in spatiul alveolar. Astfel,
afectarea celulelor epiteliale modifica micromediul imunologic si va permite
proliferarea limfocitelor (aspect caracteristic pentru EAA si alveolita
fibrozanta).
Macrofagele alveolare elibereaza in mod spontan factori mitotici pentru fibroblast
(in vitro) si reprezinta un alt potential stimul al fibrozei.
 • Fumatul influenteaza evolutia bolii?

• Exista dovezi clare ca anticorpii precipitanti din Plamanul Fermierului si

Boala crescatorilor de porumbei etc. sunt mai des intalniti la fumatori
decat la nefumatori. Ar putea reflecta o afectare generalizata a fagocitozei
si prezentarii antigenului de catre macrofagele alveolare.

• S-a demonstrat ca fumatul are o actiune bifazica asupra nivelului de IgE.

La nivele scazute ale fumatului, IgE este crescut, dar la nivele crescute
este suprimat. Unii pacienti reclama episoade de rinita alergica doar atunci
cand se lasa de fumat.
 • N.C., sex feminin, 16 ani

• Pacienta afirma ca s-a bucurat de o sanatate excelenta pana in

luna august.

• Isi petrece vacanta la mare si, dupa cateva zile de expunere

excesiva la soare, dezvolta un rash pe ambii obraji.

• Parintii o duc la medic, care recunoaste imediat pattern-ul in

“fluture” al rash-ului de pe obraji si deasupra nasului ca fiind tipic
pentru LED.

• Este internata la spital.

• Anamneza releva ca dimineata articulatiile degetelor si soldurilor

sunt usor intepenite, dar, pe masura ce face putina miscare,
lucrurile revin la normal. Simptomatologia este “simetrica”.
• Se prescrie Plaquenil (hidroxicloroquine) – antimalaric
• Se recomanda evitarea expunerii directe la soare.
• *I se atrage atentia sa consulte un oftalmolog dupa 6 luni, datorita
potentialelor efecte secundare ale cloroquinei.

• Pacienta se simte bine dupa inceperea tratamentului, dar, dupa o

luna, durerile revin la nivelul articulatiilor degetelor si simptomele
se inrautatesc. La un moment dat, apare febra, 390C, in fiecare
seara, insotita de frisoane.

• Se palpeaza ganglioni retro-auriculari si latero-cervicali. Pe

parcursul urmatoarelor 2 luni, pierde in greutate 4,6 kg.

• Controlul tensiunii arteriale.

• Este reinternata.
• Se constata disparitia rash-ului.
• Prezinta tumefierea difuza a articulatiilor proximale ale degetelor
de la maini si picioare.
• Analiza sangelui releva ca nivelul anticorpilor anti-ADN este
crescut; nivelul C3 este in continuare scazut (0,46 g/l).
• Functia renala: nivel crescut de creatinina, hematurie, proteinurie
 biopsie renala: nefrita lupica proliferativa difuza.

• Desi nu este in mod frecvent asociat cu LED, este diagnosticata

cu sindrom antifosfolipidic.

• Tratament:
• Corticosteroizi orali: 10 mg prednison de 2 ori pe zi
• NSAID:
• Imunosupresoare
• Controlul tensiunii arteriale.
• LED este afectiunea mediata de complexe imune cu cea mai mare
prevalenta.
• Pacientii cu LED prezinta anticorpi fata de multe autoantigene. Cel
mai comun astfel de antigen (la aprox. 60% din pacienti) este
dsADN. In fiecare zi, milioane de nuclei sunt expulzati din
eritroblasti la nivelul maduvei osoase pe masura ce se transforma
in celule mature (eritrocite). Acest eveniment, printre altele,
furnizeaza o sursa foarte bogata de ADN care se comporta ca un
antigen la acei indivizi predispusi sa produca un raspuns imun
impotriva ADN.
• Alti auto-anticorpi gasiti frecvent sunt directionati impotriva unor
ribonucleoproteine mici. Autoanticorpii anti-celule sanguine, cum
ar fi eritrocitele si trombocitele, ca si impotriva complexului
fosfolipidic care este format din activarea proteinelor din sistemul
de coagulare (anticorpi anti-fosfolipidici), sunt uzuali in LED, dar
mai putin intalniti decat cei anti-ADN.
• Majoritatea pacientilor prezinta o gama oarecare din acesti
autoanticorpi.
• Complexe imune din LED sunt mici si tind sa fie capturate sau
formate inauntrul tesuturilor, mai ales la nivelul rinichilor si, intr-o
masura mai mica, la nivelul sinovialelor articulatiilor. Din acest
motiv, glomerulonefrita si artrita sunt doua dintre cele mai
intalnite simptome ale LED.
• Complexele imune din LED fixeaza foarte eficient complementul.
Leziunile tisulare sunt mediate prin intermediul acestui mecanism.
• Cuvantul “lupus” este termenul latin pentru lup si este aplicat ca
urmare a semnului cel mai caracteristic din LED : rash-ul facial in
forma de fluture. In secolul XIX, acest rash producea teama si a
fost numit asa pentru ca ar fi semanat cu muscatura lupului.
• Nu exista posibilitatea distinctiei intre LED si lupus vulgaris, un
rash produs de tuberculoza.
• Din motive inca necunoscute, declansarea acestui rash se face
prin expunerea la raze ultraviolete si exista o variatie sezoniera de
declansare a simptomului, care este mai mare in emisfera nordica
intre martie si septembrie, cand cantitatea de raze UV care
patrunde este mai mare.