Curs 5

Hipnotice. Sedative. Tranchilizante

Medicaia antiepileptic
Medicaia miorelaxant
Medicaia antiparkinsonian
Medicaia antipsihotic
Antidepresive
Stimulante psiho-motorii
Anestezice locale. Anestezice generale

-Hipnotice. Sedative. TranchilizanteEfect hipnotic =>inducere, producere, sau prelungire a somnului

Efect sedativ => deprimare psihomotorie cu linistire, micsorarea performantelor,
uneori somnolenta
Efect tranchilizant (anxiolitic) atenuare a starii de anxietate

Barbiturice
-derivati ai acidului barbituric
-introduse n 190

-Clasificare actiune de foarte scurta durata

- ex. TIOPENTAL
-intra in actiune in 10-20 secunde, efectul dureaza 20-30 minute
-utilizate in anesteziologie
durata scurta de actiune (aproximativ 2 ore)
- ex: PENTOBARBITAL
- hipnotice pentru inducerea somnului
durata intermediara de actiune (3-5 ore)
-AMOBARBITAL
-utilizate ca hipnotice
durata lunga de actiune (mai mare de 6 ore)
- FENOBARBITAL

-utilizate ca hipnotice, sedative, sau antiepileptice

COMPUS BARBITURIC
(DCI)
-fenobarbital
-amobarbital
- ciclobarbital
-tiopental

DURATA SOMNULUI
(ORE)
>8
3-6
< 2
15-20 de minute

-Efecte farmacologice-deprimarea SNC - nespecific

-in functie de doza:
sedativ, hipnotic sau anestezic general
-modifica stadiile somnului fiziologic
-NU au actiune analgezica
-unele barbiturice (ex. fenobarbital) - proprietati anticonvulsivante
-la doze terapeutice, in conditii fiziologice, respiratia si circulatia nu sunt influentate
semnificativ
-depresia respiratorie sau circulatorie:
in boli pulmonare obstructive
in boli cardio-vasculare
la administrarea intravenoasa
-majoritatea - inductoare asupra enzimelor microzomiale si a altor enzime hepatice
consecinte:
Autoinductie toleranta
Sporesc metabolizarea altor medicamente
Glucuronil-transferaza ictere cu bilirubina neconjugata
ALA-sintetaza contraindicate in porfirie

-Mecanism de aciune-deprimare SNC nespecifica

-faciliteaza si prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA
-GABA, benzodiazepinele si barbituricele - locusuri diferite de legare pe rec. GABA
-modificari conformationale favorizeaza starea deschisa a canalelor de Cl
hiperpolarizare inhibitie
-scad efectele depolarizante ale glutamatului

-La doze mari:

activeaza direct canalele de clor
actiune GABA ergica directa

-Farmacocinetica-Absorbie bun dupa administrare orala

-Cele cu durata foarte scurta de actiune: foarte liposolubile
incetarea efectului - redistributie tisulara
-Epurare prin metabolizare in ficat, in proportii variabile
-Barbituricele sau metaboliii lor sunt eliminate renal
IR: risc de depresie severa SNC si cardio-vasculara
-Alcalinizarea urinii grbete eliminarea renala a barbituricelor (ex: fenobarbital)
-Trec uor n sngele fetal i n laptele matern

-Indicaii terapeuticeCa sedative sau hipnotice dezavantaje:

-Modificare marcata a somnului fiziologic sedare reziduala, tulburari de somn
dupa administrare indelungata
-Toleran
-Dependen fizic sindrom de abstinenta
-Cauza de interactiuni medicamentoase datorita actiunii inductoare enzimatic
-Ca anticonvulsivante
in epilepsie sau in alte stari convulsivante
coma barbituric indus - stri convulsivante care nu pot fi controlate
-Tiobarbituricele cu durata foarte scurta de actiuni utile in inducerea anesteziei
generale
-In hiperbilirubinemii cu bilirubina neconjugata (fenobarbital)
-Reactii adverseSNC
-sedare reziduala
-scurtarea fazelor de somn rapid la intreruperea medicatie:
insomnie, somn neodihnitor cu cosmaruri
tulburari psihice
incapacitate de a se adapta stressului cotidian
-ameeal, depresie, letargie, com
-ataxie

-Reactii adverse-agitatie psihomotorie (la batrani)

-reactii alergice cutanate, mai rar hepatice
-declansare crize severe la pacienti cu porfirie contraindicatie absoluta
-potenteaza efectul altor deprimante centrale NU se asociaza cu alcool
-toleranta dupa 1-2 saptamani de administrare
-dependenta fizica si psihica
-Sindrom de abstinen barbiturice-tremor sever, agitatie, insomnie
-in cazuri severe: convulsii, delir, halucinatii

-Toxicitatea acut barbiturice-de obicei la doze de aproximativ 20 de ori mai mari decat cele terapeutice
-somn anestezic superficial coma cu deprimare respiratorie si circulatorie, insuficienta
renala
-tratamentul intoxicatiei acute:
spalatura gastrica
manitol, alcalinizante (perfuzie i.v.)
respiratie asistata.

-Interaciuni medicamentoase -prin efect aditiv

cu alte deprimante SNC
-inducie enzimatic
scad efectul anticoagulantelor orale

-Contraindicaii-alergii specifice
-insuficien hepatic sau renal avansate
-porfirie hepatic

Benzodiazepine
-profil favorabil eficacitate-siguran
-categoria cea mai frecvent prescris de hipnotice-sedative
-principala clasa de anxiolitice
slide 27, 28.

-majoritatea sunt larg utilizate ca tranchilizante

-cateva sunt folosite ca hipnotice, in functie de

raportul intre intensitatea efectului antianxios si a celui sedativ-hipnotic
(subunitar)
durata actiunii (mai scurt)
ex: nitrazepam, flunitrazepam, triazolam
slide 30

-Efecte farmacologice-raport tranchilizant/sedativ hipnotic supraunitar pentru majoritatea membrilor

-relaxare musculara si deprimarea transmisiei neuromusculare la doze mari
-anticonvulsivant
ex. diazepam, clonazepam
-potenteaza efectul altor deprimante centrale
-NU sunt inductoare enzimatice mai puine interaciuni cu alte medicamente,
comparativ cu barbituricele

-Mecanism de actiune-se leaga specific de receptori membranari GABAA pe subunitatea alfa modificari
conformationale faciliteaza deschidere canale Cl (cresc frecventa deschiderii)
hiperpolarizare inhibiie
-deprimare SNC mai selectiv decat cea a barbituricelor
-NU scurteaz durata fazei de somn rapid (REM) n aceeai msur ca barbituricele

Liganzi pe locusul de legare al BZD de pe receptorii GABA

-Agoniti
benzodiazepine
-Antagonists
derivati de benzodiazepine FLUMAZEMIL
-Agonsti inversi
b-carboline

-Farmacocinetica-absorbtie buna - orala

-difuzeaza bine in creier, incheierea efectului se face prin redistributie tisulara
-trec bariera placentara si in laptele matern
-metabolizare hepatic
initial: oxidare microzomiala cu formare de metaboliti activi
apoi: glucuronoconjugare cu formare de compusi inactivi

 unele (oxazepam, lorazepam) sunt metabolizate direct prin glucuronoconjugare

de preferat la varstnici si in afectiuni hepatice
Farmacocinetica
-durata mare a efectului explicat prin:
metaboliii activi
intrarea in circuitul entero-hepatic
slide 39.

-Indicaii terapeutice-ca anxiolitice

-ca sedative-hipnotice
Avantaje:
efect anxiolitic la doze la care sedarea este minima
indice terapeutic relativ mare
efect durabil
lipsa interactiunilor medicamentoase semnificative prin inductie enzimatica
scderea mai redus a duratei REM
-indicaii terapeutice
-in pregatire preanestezica
-in stari convulsive
-tratamentul sindromului de abstinen la alcool

-Efecte adverse-sedare
-amnezie anterograda dificultati la invatare
-toleranta si dependenta dupa administrare indelungata
-depresia respiratorie redus comparativ cu barbiturice
-intoxicatia acuta rar, deprimare centrala moderata, mai putin severa decat in cazul
barbituricelor, cu amnezie

-Contraindicaii-Miastenia gravis (efect miorelaxant)

-Asocierea cu alcool

-Alte hipnotice- (nonbarbiturice, nonbenzodiazepinice)

ZOLPIDEM (Stilnox)
-FARA efecte: anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant
-Mecanism GABA, mai selectiv

-Risc de dependenta mai mic

ZOPICLONA (Imovane)
-efecte asemanatoare BZD
-efecte: hipnotic, sedativ, anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant
-mecanism GABA, mai selectiv
-risc de dependenta mai mic
-gust amar, metalic

-Alte anxiolitice BUSPIRONA

-Mecanism complet diferit de BZD
-Blocheaza rec Ser 5HT1A
-NU are efecte anticonvulsivante
-Nu produce dependenta
-Slab sedativ
-Efectul se instaleaza dupa aprox 1 sapt.
-NU are efect aditiv cu sedativele

-Medicaia SNC-Hipnotice. Sedative. Tranchilizante

-Medicaia antiepileptic
-Medicaia miorelaxant
-Medicaia antiparkinsonian
-Medicaia antipsihotic
-Antidepresive

-ANTIEPILEPTICE-substante anticonvulsivante capabile sa impiedice specific crizele de epilepsie

in doze terapeutice
-pot fi eficace si fa de alte tipuri de convulsii
-antiepileptic anticonvulsivant ?
exist convulsii nafara epilepsiei i crize epileptice fr convulsii

-Epilepsie entiti clinice-Crize partiale

-Crize generalizate
Crize majore tipice
o generalizate tonico-clonice, grand-mal, marele rau epileptic

 Crize minore
o petit- mal, micul rau epileptic, absente generalizate
-Crize mioclonice
-Crize akinetice (atonii)
-Starea de rau epileptic (status epilepticus)
-Crize generalizate
-Starea de rau epileptic (status epilepticus)
episoade subintrante de mare rau
lipsa de oxigen poate produce leziuni cerebrale i deces

-Medicaia antiepileptic-actioneaza simptomatic

-impiedica descarcarea neuronilor patologici din focarul epileptogen si difuzarea
excitatiei inafara acestuia

-Obiectivul medicaiei antiepileptice-mpiedicarea apariiei crizelor

-Oprirea crizei
-Scderea frecvenei crizelor
-mpiedicarea extinderii excitaiei de la focarul epileptogen ctre restul creierului

-Mecanisme de aciune-Blocare transmitere impuls nervos

-Favorizarea fenomenelor de inhibiie - GABA
-Diminuarea fenomenelor de excitaie scderea activitii aminoacizilor excitatori (acid
glutamic)/transmiterii glutamatergice
-Blocare transmitere impuls nervos
-Blocare canale de sodiu
fenitoina, carbamazepina
-Blocare canale de calciu de tip T
etosuximida
-Favorizarea fenomenelor de inhibiie - GABA
Barbiturice
Benzodiazepine
Vigabatrina
Gabapentina
Pregabalin

-Diminuarea fenomenelor de excitaie scderea activitii aminoacizilor excitatori

(acid glutamic)/transmiterii glutamatergice
Lamotrigina

-Grupe terapeutice antiepileptice-Eficace in crize majore tipice si majoritatea celorlalte forme, cu exceptia crizelor minore
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona
-Eficace indeosebi in crizele minore (dependente de canalele de calciu de tip T din
talamus), dar uneori si in crizele mioclonice:
Etosuximida
-Eficace indeosebi in crizele minore, dar si in majoritatea celorlalte forme:
acid valproic, lamotrigin
-Eficace indeosebi in crizele mioclonice, dar activ si in alte forme:
clonazepam
Eficace in special in starea de rau epileptic:
diazepam, clonazepam
-Convulsii nafara epilepsiei:
fenobarbital
-Reacii adverse antiepileptice-Sedarea mai important pentru barbiturice i benzodiazepine, uneori cu afectarea
funciilor cognitive
-Nistagmus, diplopie, ataxie
-Digestive
-Cutanate
-Teratogene
-Prin efectul inductor enzimatic (barbiturice, fenitoine), n tratament cronic:
Anemie megaloblastic prin deficit de acid folic
Osteoporoz prin deficit de vitamina D
Fenomene hemoragice prin deficit de vitamina K

-Fenitoin (difenilhidantoina)Mecanism
inactivarea canalelor de sodiu
-Fcinetica: metabolizare dupa cinetica intermediar!
Efecte farmacologice:
inductor enzimatic
anticonvulsivant

 antiaritmic

Fenitoin
-Indicaii ca antiepileptic
Criza de mare rau epileptic, convulsii tonico-clonice
Crizele focale, in special cele jacksoniene
-poate fi eficace n tratamentul unor dureri nevralgice

-Reacii adverse fenitoin-comune antiepilepticelor:

greata, voma, ameteli, ataxie,
nistagmus, vertij, diplopie, micri involuntare (coreiforme)
nevrite
dupa administrare indelungata hipovitaminoza datorita cresterii metabolizarii unor
vitamine prin inductie enzimatica
-specific:
-hipertrofie gingivala, eruptii cutanate, acnee, hirsutism
-Fenobarbital -principalul barbituric utilizat ca antiepileptic, deoarece are proprietati
antiepileptice si anticonvulsivante la doze relativ mici, care nu deprima marcat SNC
-Indicatii ca anticonvulsivant spectru larg de aciune, dar este utilizat limitat n
tratamentul pe termen lung ca urmare a efectelor adverse
Eficace n:
-Criza de mare rau epileptic, convulsii tonico-clonice
-Crizele focale
-Alte forme de epilepsie posibil si in crize minore (care pot fi agravate de fenitoina)
-Convulsii neepileptice
n timp se dezvolt tolerana fa de efectul sedativ, dar nu i fa de cel anticonvulsivant

Primidona
-analog al fenobarbitalului
-se transform n fenobarbital prin metabolizare
-eficace in toate formele de epilepsie, cu exceptia crizelor minore
-efecte farmacologice similare fenobarbitalului + blocare canale de sodiu

Carbamazepina
-inactivare a canalelor de sodiu
Indicatii:

 ca anticonvulsivant:
o crize majore (convulsii tonico-clonice i marele ru epileptic) si in cele
partiale
o NU este eficace, chiar poate agrava micul ru epileptic!
posibil eficace in nevralgiile de trigemen si glosofaringian, sau n durerile tabetice
(tabes afectare neurologic n sifilisul tardiv)
ca timostabilizator (stabilizator al dispozitiei)

Reactii adverse
-deprimare psiho-motorie, potentarea bauturilor alcoolice
-iritatie gastrica
-actiuni de tip anticolinergic (uscaciunea gurii, tulburari de vedere)
-anemie aplastic, agranulocitoz
-reacii alergice cutanate
-inductor enzimatic

Contraindicatii
-bloc atrio-ventricular
-afectiuni hepatice severe
-primele trei luni de sarcina
Tratamentul se face cu monitorizare sangvin

Acidul valproic
-mecanism:
blocheaza canalele de calciu de tip T
inactiveza canalele de sodiu
in doze mari, creste cantitatea de GABA la nivelul SNC
-eficace in toate tipurile de epilepsie, prima alegere la pacientii care asociaza crize minore
si majore
-timostabilizator (stabilizator al dispozitiei) n tulburrile afective
-Reactii adverse
nespecifice: greata, voma, ameteli
specifice: hepatotoxicitate, tremor, alopecie
toxicitatea hepatic poate duce la insuficien hepatic i pancreatit acut
Tratamentul se face cu monitorizarea funciei hepatice, la 6 luni

Acid valproic, divalproat (Depakine)

-Se ia cu ap, NU cu buturi carbo-gazoase
-Aspirina administrat concomitent poate creste concentratia de acid valproic in snge

Topiramat
-Asociat cu deficite cognitive
-Se recomand consumul de lichide pentru scderea riscului de litiaz renal

Gabapentin
-de rezerv ca antiepileptic
-n durerile neuropatice
-ca miorelaxant n situaii asociate cu spasm al musculaturii striate
-absorbia dup administrare oral proces saturabil risc redus de supradozare

Medicatia SNC
-Hipnotice. Sedative. Tranchilizante
-Medicaia antiepileptic
-Medicaia miorelaxant
-Medicaia antiparkinsonian
-Medicaia antipsihotic
-Antidepresive

-Medicaia miorelaxant-Relaxeaz musculatura scheletic contractat spastic

-Amelioreaz durerea rezultat prin spasm al musculaturii scheletice
-Utilizate pentru tratarea
afeciunilor musculo-scheletice acute dureroase
spasticitii musculare asociate sclerozei multiple, paraliziei cerebrale, AVC,
leziunilor mduvei spinrii, sau altor afeciuni neurologice
-de obicei utilizate asociat fizioterapiei
-cu mecanism central - majoritatea
-cu aciune direct
pe musculatura striat
similare GABA
-Efecte secundare legate de accentarea efectelor deprimante la nivel SNC sau la nivelul
musculaturii striate:

Euforie
Ameeli
Stare de somnolen
Fatigabilitate
Slbiciune muscular

Miorelaxante cu mecanism central

-majoritatea medicamentelelor sedativ-hipnotice i anxiolitice au efect miorelaxant
-benzodiazepine: ex. Diazepam
efect miorelaxant la doze mai mici dect cele necesare pentru efect sedativ
nespecific pe toate tipurile de receptori benzodiazepinici (GABA)
sedarea poate constitui un dezavantaj
Clonazepam - indicat n spasme nocturne
BACLOFEN
-Agonist selectiv pe receptorii GABA-B
-Miorelaxant intens
-Efect analgezic prin substana P util n leziunile de cauz vertebral
-Util n spasticitatea din scleroza multipl
-Efecte adverse: deprimare SRAA
sedare, somnolen, confuzie, slbiciune
-Tratamentul nu se ntrerupe brusc
TIZANIDINA
-Miorelaxant prin mecanism central
-Agonist pe receptorii alfa2 adrenergici
-Eficacitate similar cu diazepamul i baclofenul, dar mai bine suportat
-Efecte adverse: ameeal, uscciunea gurii
-Necesar monitorizare a funciilor hepatice
GABAPENTINA
-poteneaz efectul GABA
-utilizat i n durerile neuropatice
-efecte secundare: fatigabilitate, capacitate redus de concentrare, somnolen i afectarea
echilibrului
TOLPERISONA (Mydocalm)
CLORZOXAZONA

-Miorelaxante prin mecanism periferic DANTROLEN

-impiedic eliberarea Ca din depozite intracelulare la nivelul f.m.s i cuplarea excitaiei
cu contracia
-efect miorelaxant foarte intens, nu depinde de mecanismul de producere a contracturii
-util:
contracturi ale m.s. de cauz vertebral, dar i n cele de cauz cerebral
hipertermie malign
-indus de suxametoniu, anestezice generale, implic eliberare de Ca n exces din fibra
muscular
-medicament de rezerv