UNIVERSITATEA TEFAN CEL MARE DIN SUCEAVA

FACULTATEA DE INGINERIE ALIMENTAR

PROTECTIA CONSUMATORULUI SI A MEDIULUI

Depistarea si analiza drogurilor

Benzodiazepinele:istoric, principalii reprezentanti, caracteristici

Cadru didactic: Nechifor Bogdan

s.l. dr. ing. Rusu Micunica PCM 2A, anul 4

Suceava, 2017
 1.Istoric

n 1959, i face apariia clordiazepoxida (Librium) i lanseaz o nou clas puternic

de ageni antianxietate, benzodiazepinele. Benzodiazepinele i derivatele acestora au nlocuit
rapid barbituricele i meprobamatul, un agent anxiolitic anterior, cu un succes mai redus,
descoperit n 1950.

Astzi, benzodiazepinele sunt considerate ca fiind unul dintre medicamentele cele mai
de succes care trateaz problemele sistemului central nervos. Benzodiazepinele, care sunt
foarte bine tolerate i sigure, se dovedesc a aciona cu succes i ca ageni hipnotici, ca
miorelaxani i n tratarea epilepsiei.

Tulburrile de anxietate includ o mare varietate de fobii, care sunt frici iraionale,
intense i persistente, de anumite situaii, activiti, lucruri, animale sau oameni. Cele mai
frecvente forme sunt agorafobia (teama de spaii deschise), claustrofobia (teama de spaii
nchise mici) i acrofobia (frica de nlime) .

Benzodiazepinele reprezint o familie de substane chimice care posed, n grade

diferite, proprieti anxiolitice, sedative, miorelaxante, anticonvulsivante, i hipnotice.

Din numrul mare n care au fost sintetizate singurele substane care au avut o
activitate farmacologic i clinic au fost derivaii de 1, 4 benzodiazepina.
Prima benzodiazepina clordiazepoxida a fost sintetizat n 1959, urmat de diazepam.
epan, flunitrazepam, nimetazepam, clonazepam

d ) Grupul 4 derivai 1,2 inelati de 1,4; benzodiazepine, inelul fiind imidazolic

(midazolam, loprazolam) sau tiazolic ( estazolam, alprazolam, triazolam)

e ) Grupul 5 derivai 4,5 inelati oxazolo-1,4- benzodiazepina: oxalolam,

cloxazolam, haloxazolam, ketazolam.

2.Derivai de 1,5- benzodiazepina ( grupul 6): clobazam, triflubazam,

3. Derivai de 2,3- benzodiazepina ( grupul 7): tofisopam.

4. Derivai de tieno-1,4-diazepina:

a) Grupul 8 sau de tip clotiazepam: clotiazepam, bentazepam.

b) Grupul 9 derivai de tieno-triazolo-1,4-diazepina:brotizolam, etizolam.

Farmacologia benzodiazepinelor

Benzodiazepinele au aciune:

Anxiolitic
Sedativ hipnotic
Miorelaxant
uronal este impermeabil pentru ionii de Cl. Aceti ioni pot intra n celul numai prin
canale speciale. Deschiderea acestor canale este favorizat de legarea GABA la receptorii
specifici din vecintatea canalelor. Intrarea ionilor de Cl n celul o face mai puin excitabil.
n acest fel, GABA acioneaz ca un mediator inhibitor.

Aciune sedativ-hipnotic
Tranchilizantele au i efect sedativ, care poate contribui la beneficiul terapeutic, dar
care apare deseori ca nedorit. Sedarea este greu de deosebit de efectul anxiolitic. Ea poate fi
decelat la doze mici, prin teste psihologice de finee, devenind relevant clinic, n mod
direct, la dozele mari.
 Efectul sedativ de deprimare psihomotorie cu caracter general, este caracteristic pentru
benzodiazepinele hipnotice, fiind evident la doze mici. n cazul tranchilizantelor, sedarea este
relevant la doze mai mari dect cele uzuale.

Tranchilizantele favorizeaz instalarea somnului i sunt capabile s rezolve strile de

insomnie, mai ales cele determinate de anxietate excesiv. Ele au avantajul c deregleaz mai
puin dect hipnoticele modelul fiziologic de somn.

Majoritatea benzodiazepinelor scad durata de inducere a somnului (n special cnd

sunt administrate prima dat), diminueaz numrul trezirilor i timpul petrecut n stadiul 0 (un
stadiu de somnolen). Stadiul 1 de instalare a somnului este scurtat i exist o reducere
semnificativ a timpului din stadiile 3 i 4 (somn cu unde lente). Majoritatea
benzodiazepinelor cresc intervalul de la instalarea somnului la apariia perioadelor REM
(micri oculare rapide), iar perioadele REM sunt scurtate.

Aciune miorelaxant
Benzodiazepinele sunt capabile s relaxeze musculatura striat. Fenomenul este mai
evident n condiii de tensiune psihic, care de multe ori este nsoit de tensiune muscular.
Efectul miorelaxant este mai puin relevant clinic pentru dozele obinuite n strile de
hipertonie muscular de alte cauze. n condiii clinice, relaxarea muscular apare numai la
dozele mari care provoac n oarecare msur i ataxie. Clonazepamul ar face o excepie,
permind relaxarea la doze care nu provoac sedare.

Miorelaxarea se datoreaz probabil deprimrii controlului facilitator al sistemului

reticular asupra mduvei motorii.

Ataxia a fost pus pe seama interesrii cerebelului.

Aciune anticonvulsivant
Benzodiazepinele au aciune inductoare enzimatic slab. Aceasta este puin relevant
la om i nu este relevant clinic n interaciuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine,
aciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin favorizarea propriei metabolizri.
Aceasta explic scderea timpului de njumtire i a concentraiilor plasmatice n condiiile
administrrii repetate de clordiazepoxid, diazepam, medazepam.

Principalii reprezentanti
1.Diazepam
 P.F.: Diazepam, Valium, Seduxen

Farmacocinetica:

Diazepamul este foarte liposolubil. Se absoarbe

digestiv repede i aproape complet, realiznd nivel
plasmatic maxim la o or de la administrarea oral. Se
leag n proporie de 98,7% de proteinele plasmatice.
Se distribuie repede la creier, apoi se redistribuie la alte
esuturi. Este practic metabolizat n totalitate n ficat, prin intervenia sistemului oxidazic cu
funcie complex, se transform n N-desmetildiazepam sau nordazepam (pp. Metabolit), apoi
n oxazepam, ambii activi biologic. Timpul de njumtire prin distribuire este de 2,5 ore,
prin

. Rezultate bune se obin n anxietatea cu insomnie, unde linitete bolnavul,

favoriznd n acelai timp somnul. Este indicat n pavor nocturn i somnambulism. Efecte
bune n cura de dezintoxicare a alcoolicilor.
Efect miorelaxant
n contracturi musculare i stri spastice, spasme musculare n boli reumatice,
traumatism, fracturi.
Efect anticonvulsivant
Util n stri convulsive, tetanos, stare de ru epileptic, iminen de avort, natere
prematur.
Folosit n chirurgie pentru pregatire preanestezic i ngrijire postoperatorie.

Prezentare farmaceutic
Diazepam comprimate:
2 mg
10 mg
Diazepam fiole:
Absorbia este complet dar lent. Timpul de njumtire este mai scurt dect pentru
Diazepam; n medie 10 ore, dar o parte din metabolii pstreaz activitatea biologic i au
timp de njumtire lung pn la 90 de ore, ceea ce explic fenomenele de cumulare posibile
n cursul tratamentelor cronice.
Aciune terapeutic:
 Tranchilizant minor cu aciune asupra anxietii i manifestrilor ei
somatice: diminueaz iritabilitatea i agresivitatea, nu provoac obnubilare psihic i nu
determin modificri vegetative. Uureaz instalarea somnului fr a fi hipnotic i nu
diminueaz activitatea intelectual.
Deprima veriga central a activitii motorii cu, efecte miorelaxante
Activ in disfunciile scheletale asociate cu tulburri afective. Nu influeneaz spasmele
musculare care au ca substrat o leziune organic.
Indicaii:

Stri de anxietate i tensiune psihic, psihonevroze, stri fobice, insomnie, tulburri de

comportament la copii;
Tulburri funcionale digestive i circulatorii, sindroame ginecologice, dermatoze asociate cu
o stare de ncordare psihic sau avnd mecanism psihogen;
Torticolis, lumbago, sindroame radiculare, contracturi fr substrat organic;
Anxiolitic benzodiazepinic, sedativ i anticonvulsivant.
Indicaii:

Tratamentul anxietii i a manifestrilor neplcute ce o nsoesc.

Prezentare farmaceutic:
Tranxene capsule:

5 mg
10 mg

4.Medazepam

P.F.: Medazepam, Eurozepam, Ansilan, Rudotel,

Rusedal

Farmacocinetic:

Are un timp de njumtire scurt dar formeaz n organism

metabolii cu timp de njumtire lung.
Aciune terapeutic:
 tranchilizant n stri de agitaie, agresiune i anxietate, fric i team;
echilibrant neuro-vegetativ n reacii fizice declanate de tensiuni
psihice (tulburri psihosomatice i psihovegetative ca insomnie, cefalee, dureri stomacale,
tulburri cardiace);
aciune sedativ central minim. Efecte miorelaxante nensemnate.
Este util pentru tratament ambulator, fiind caracterizat ca tranchilizant diurn
Indicaii:

sindroame psihice care implic tulburri neuro-vegetative primare de

tip cardiac (tahicardie, angoasa precordial), respirator (sindrom de hiperventilaie, compresie
toracic, crize dispneiforme) sau digestiv (inapeten, senzaie de nod n gt, spasme, colon
iritabil);
simptome psihotice din diferite boli: stri nevrotice anxioase cu
iritabilitate, nelinite psihomotorie, agitaie, tulburarea concentrrii, stri de ncordare psihic,
senzaie de suprancrcare, nesiguran, incapacitate, fric, team.
Prezentare farmaceutic:

i sub form de glucuronoconjugai.

Aciune terapeutic:

Tranchilizant, sedativ, hipnotic, relaxant muscular, anticonvulsivant.

Indicaii:

anxietate, stare tensionat i agitaie, isterie, ipohondrie, fobie;

controlul spasmului muscular;
sindrom de abstinen la alcoolici;
naintea procedurilor chirurgicale minore;
insomnie datorat anxietii;
tulburri funcionale ale aparatului cardio-vascular: pseudoangina pectoral, anxietate
precordial, tahicardia i hipertensiunea datorat unui status emotiv;
tulburri funcionale ale aparatului respirator: dispnee i hiperventilaie
tulburri funcionale gastro-intestinale: dureri epigastrice, sindrom de colon iritabil, colita
ulcerativ;
neurodermite i eczeme pe fond psihic.
Prezentare farmaceutic:
Bromazepam comprimate
1,5 mg
3 mg
Calmepam comprimate

1,5 mg
3 mg

6.Oxazepam

P.F.: Oxazepam, Serox, Praxiten

Farmacocinetica:

Efect rapid i de scurt durat; timpul de njumtire este scurt n medie 7 ore.
Calea metabolic principal este glucuronoconjugare. Metaboliii sunt inactivi. Procesul de
epurare este nemodificat la btrni i la hepatici, care suport bine medicamentul.
Aciune terapeutic:

Metabolit al Diazepamului, cu aciune tranchilizant, hipnotic, moderat miorelaxant

i anticonvulsivant.
Indicaii:

7.Lorazepam

P.F.: Lorans, Lorivan, Merlit

 Farmacocinetic:

Are proprieti asemntoare oxazepamului. Este

metabolizat n principal prin glucuronoconjugare,
rezultnd metabolii inactivi. Timpul de njumtire este
scurt i nemodificat de vrst.
Aciune terapeutic:

Tranchilizant, caracteristic fiind potena mare.

Indicaii:

Nevroze anxioase, stri reactive, tulburri psihice n boli somatice i psihosomatice.

Prezentare farmaceutic:

Lorans capsule
1 mg
2,5 mg

8.Alprazolam

P.F.: Alprazolam, Helex, Xanax, Frontin, Alprox

Farmacocinetica:

Dup administrare oral nivelul maxim de concentraie plasmatic este atins la 1-2 ore
de la administrare. Timpul de njumtire este de 12-15 ore. Alprazolamul este n mare parte
oxidat. Metaboliii principali au timpul de njumtire de acelai ordin cu alprazolamul.

Aciune terapeutic:

Anxiolitic, sedativ, antidepresiv, antipanic. Efectul anxiolitic este realizat prin legarea
de receptori benzodiazepinici, iar cel antidepresiv prin normalizarea activitii beta-adreno-
receptorilor.
Indicaii:

stri anxioase (nevroza anxioas) simptomele care apar la aceti pacieni sunt: anxietate,
stri de tensiune, agitaie, insomnie, iritabilitate, hiperactivitate vegetativ, determinnd o
varietate de simptome de tip somatic;
depresie anxioas la aceti pacieni apar simultan simptome de anxietate i depresie;
 depresie nevrotic sau reactiv aceti pacieni prezint n primul rnd o stare depresiv, lipsa
total de interes i plcere. Sunt prezente i simptome de anxietate, agitaie psihomotorie i
insomnie. Alte caracteristici includ modificri ale apetitului, ale greutii corporale, tulburri
somatice, cognitive, scderea energiei, sentimente de inutilitate, vinovie sau idei de suicid;
stri de anxietate, depresie anxioas sau depresie asociat cu alte boli ca faza cronic a
sindromului de abstinen la alcool sau afeciuni organice i funcionale, n special anumite
boli gastrointestinale, cardiovasculare sau dermatologice;
0,5 mg
1 mg
Helex comprimate.

0,25 mg
0,5 mg
1 mg

9.Tofisopam

P.F.: Grandaxin

Aciune terapeutic:

Tofisopamul este un derivat de benzodiazepina care difer de

grupul benzodiazepinelor din punct de vedere al structurii chimice i al
proprietilor farmacologice.

Agent anxiolitic eficace, care nu posed efectul sedativ al benzodiazepinelor.

Absena aciunii musculo-relaxante utilizare la pacienii cu afeciuni neuromusculare.

Nu poteneaz efectul alcoolului n doze terapeutice.

Nu prezint efect cardiodepresiv.

 Nu s-a nregistrat dependen nici mcar n terapia de lung durat. Datorit proprietilor
non-sedative,

, apatie, nevroz, depresie reactiv, neurastenie sexual;

medicin intern ameliorarea simptomelor nevrotice secundare care nsoesc boli primare de
diverse etiologii (angin pectoral, pseudoangina);
ginecologie pentru ameliorarea simptomelor produse de tulburrile de
az cu sigurana n cazul efectelor sedative. Muli pacieni i medicii lor susin ca
efectele antianxioase se manifest o perioad ndelungat dup instalarea toleranei la efectele
sedative.

Mai mult, aceti pacieni continuu s ia medicamentele ani de zile fr s-i mreasc
doza.

Pe de alta parte, sunt pacieni care, fie nu scad doza atunci cnd stresul dispare, fie
cresc progresiv doza fr un motiv aparent.

Asociaia Psihiatrilor Americani a studiat problema i a publicat ghiduri de utilizare

corect a benzodiazepinelor. Folosirea intermitent la apariia simptomelor impiedic apariia
toleraei i este de aceea preferabil consumului zilnic.

Pacienii care au n antecedente abuzuri de alcool sau droguri sunt tentai sa foloseasc
benzodiazepinele incorect i abuzul de benzodiazepine urmeaz modelul celorlalte.

Consumul nesupravegheat poate duce la administrarea unor cantiti uriae i la

apariia toleranei pentru efectele sedative. S-au raportat cazuri de pacieni care consum peste
100 mg/zi Diazepam, fr a prea a fi sedai.

Gradul de dezvoltare a toleranei la efectele anxiolitice rmne un subiect

controversat.

Dependena la benzodiazepine

ntrebuinarea abuziv a benzodiazepinelor se face n scopul realizrii strii

eufomanice, a strii de beie benzodiazepinic prin consumul abuziv al substanei care
depete obinuit 20-50 ori doza terapeutic. Treptat se va dezvolta tolerana n organismul
narcomanului. Ceea ce se constat, n sindromul de dependen, este creterea tendinei
patologice la narcotizare, care atest nevoia de euforizare, dar i creterea toleranei fa de
substana ingerat.
 La narcomani care iau anxioliticul att seara, ct i ziua, treptat scade tolerana fa de
substan, se epuizeaz capacitile de aprare ale organismului fa de dozele toxice i atunci
apare greaa, voma, senzaiile de vertij.
Pe msura ce reactivitatea scade, se constat i o modificare calitativ a reactivitii
psihice, n sensul c toxicomanul devine irascibil, iritabil, apare fenomenul de oboseal
muscular, tulburri motorii i de memorie.

Dependena fizic apare la doze i intervale de timp diferite, n funcie de

medicamentul de care se abuzeaz, n raport cu doza terapeutic.

Astfel, la ingestia de Librium n doza de 300-600 mg (doza terapeutic 5-25 mg),

dependena survine n decurs de 60-180 de zile, Valium n doza de 80-120 mg (doza
terapeutic 2-10 mg), n decurs de 42 de zile.

Dependena fizic apare, s-ar prea, cel mai rapid, la ntrebuinarea abuziv de Valium
(Diazepam).

Pe msur ce se agraveaz dependena, reactivitatea neuropsihic a toxicomanului se

exprim prin lentoarea micrii globilor oculari. Apare n locul hipotoniei iniiale, hipertonie,
instabilitate, disforie, agresivitate, se adncesc nu numai tulburrile memoriei de fixare, dar
apar i tulburri ale memoriei de evocare.

n stadiile mai avansate ale dependenei benzodiazepinice, se accentueaz caracterul

compulsiv al cutrii i obinerii substanei toxicomanagene, apar stri de agitaie
psihomotorie, midriaz, tremor fin, stare tensional ale diferitelor sisteme i aparate.

Farmacocinetica benzodiazepinelor

Proprietile fizico-chimice i farmacocinetice ale benzodiazepinelor influeneaz

ntr-o mare msur utilitatea lor clinic. Toate au n forma neionizat un coeficient de
distribuie lipide-apa nalt. Liposolubilitatea variaz cu polaritatea i electronegativitatea
diferiilor compui.

DENUMIRE FORMULA MASA METABOLISM EXCREIA CALE

BENZODIAZEPINE MOLECULAR
CHIMIC ADMINISTRARE

DIAZEPAM C16H13ClN2O 284,7 g/mol HEPATIC RENAL ORAL, IM,IV,IR.

 CLORDIAZEPOXID C16H14C1N3O 299,8 g/mol HEPATIC RENAL ORAL, IM

CLORAZEPAT C16H11ClN2O 408,9 g/mol HEPATIC RENAL ORAL

DISODIC

MEDAZEPAM C16H15ClN2 270,8 g/mol HEPATIC RENAL ORAL

BROMAZEPAM C16H10BrN3O 326,2 g/mol HEPATIC RENAL ORAL

OXAZEPAM C15H11ClN2O2 286,71 g/mol HEPATIC RENAL ORAL

LORAZEPAM C15H10Cl2N2O2 321,2 g/mol HEPATIC RENAL ORAL, IM,IV,IR,ID

ALPRAZOLAN C17H13ClN4 308,765 g/mol HEPATIC RENAL ORAL

TOFISOPAM C22H26N2O4 382,5g/mol HEPATIC RENAL ORAL

Toate benzodiazepinele sunt absorbite complet, cu excepia clorazepatului; acesta este

rapid decarboxilat n sucul gastric la N-desmetildiazepam (nordazepam) care ulterior e
absorbit n totalitate. Viteza absorbiei difer de la o substan la alta. Diazepamul,
medazepamul, triazolamul i altele se absorb n timp scurt, realiznd concentraie plasmatic
maxim la 1-2 ore de la administrare oral, efectul lor apare rapid, ceea ce este avantajos n
stri de anxietate acut sau pentru inducerea somnului, dar vrful plasmatic poate fi cauza de
somnolen (nedorit, cnd se urmrete tranchilizarea).

Pentru clordiazepoxid i prazepam absorbia este lent, concentraia plasmatic se

obine dup circa 4 ore, ceea ce face ca efectul (dup o singur doz) s se instaleze lent.
Oxazepamul, lorazepamul i alte benzodiazepine se comport intermediar.

CONCLUZII

1. Benzodiazepinele sunt astzi printre cele mai utilizate medicamente. Consumul uria se
explic n primul rnd prin stresul care caracterizeaz viaa contemporan, care depete cu
mult limitele anxietii fiziologice. Putem afirma c trim ntr-o epoc a anxietii.
2. Aceste substane au o larg utilizare terapeutic, fiind folosite n diferite afeciuni
neuropsihice nsoite de anxietate. Sunt de elecie n tulburarea anxioas generalizat, n
reacii acute la stres, tulburarea de stres posttraumatic, tulburri de adaptare.
 Mai puin folosite n atacul de panic, fobii, tulburrile obsesiv-compulsive. De
asemenea pot fi eficace n tratamentul insomniei, pavor nocturn, afeciuni medicale cu o
component psihosomatic sau vegetativ: boal ulceroas, colopatii, astm bronic, sindrom
premenstrual.
Sunt indicate n pregtirea preanestezic i postoperatorie, delirium tremens, stri
convulsivante.

3. Tolerana i dependena la benzodiazepine constituie motive intemeiate pentru limitarea

utilizrii acestor substane prin eliberarea lor pe baza prescripiei medicale.
Cinetica benzodiazepinelor are o importan major n apariia toleranei i
dependenei.

Astfel, viteza absorbiei are importan prin faptul c o absorbie rapid duce la un
efect rapid.

Astfel, Diazepamul, Medazapamul, Triazolamul, Alprazolamul, se absorb n timp

scurt, realiznd concentraii plasmatice maxime la 1-2 ore, cu efect rapid. Aceste
benzodiazepine cu efect rapid sunt folosite pentru realizarea beiei benzodiazepinice, fiind
folosite adesea cu alcoolul, pentru a obine starea de high. Toxicomanii benzodiazepinici
realizeaz episodic starea de beie, fenomen care atest deja dependena psihic.

Timpul de njumtire este deosebit de important. Benzodiazepinele cu timp de

njumtire lung ca Medazepamul, Clordiazepoxid, Diazepamul, produc cumularea n
organism i aceasta poate duce la creterea dozei i toleranei fa de anxiolitic.

Astfel, tolerana poate duce la o depire a dozelor terapeutice de 20-50 de ori.

Dependena fizic se evideniaz la oprirea brusc a tratamentului, cu apariia

sindromului de abstinen. Sindromul de abstinen apare mai repede la benzodiazepinele cu
durata scurt de aciune: Triazolam, Midazolam, Flurazepam, Oxazepam. Se manifest prin
insomnie, agitaie, vrsturi, depresie.

4. n baza celor expuse privind dependena, tolerana, sevrajul determinate de folosirea cronic
i abuziv a benzodiazepinelor, se impun msuri stricte pentru limitarea consumului.
5. Refugiul n dependena toxicomanic, indiferent de motivaiile subiective i de tipul de
personalitate, realizeaz un cerc vicios, cu caracter critic, n cursul cruia are loc degradarea
personalitii, ceea ce duce la perturbarea relaiilor familiale, profesionale i sociale.
 Bibliografie

1. Cristea Aurelia Nicoleta Farmacologie general, Editura Didactic i

Pedagogic Bucureti, 1998, pp. 258-263
2. http://www.scribd.com/doc/31570779/4/EFECTELE-BENZODIAZEPINELOR
3. http://www.scribd.com/doc/49632049/19/Benzodiazepine-Derivatives