CURS 3 S

CONDENSRI ALE COMPUILOR CARBONILICI CU COMPUI AI AZOTULUI

Amoniacul i derivai ai amoniacului cu formula general NH2-R, cu caracter nucleofil, se

condenseaz cu compui carbonilici dnd produi de adiie- eliminare cu formula general C= N-R,
conform urmatoarelor reacii generale:

OH
C=O + H2N-X C C N X + H2O
NH X

Reaciile sunt reversibile. Produii de condensare dau la hidroliz compusul carbonilic iniial, de
aceea compuii formai sunt considerai derivai funcionali ai grupei carbonil.
Se folosesc:
NH3>>>>>>>> imin
R-NH2>>>>>> baz Schiff
NH2-NH2>>>>> hidrazone
C6H5-NH-NH2>>>>>> fenilhidrazone
NH2-OH>>>>>>>> oxime
H2N-NH-C(S)O-NH2>>>>>>>>(tio) semicarbazone

Sinteza bazelor Schiff se folosete pentru:

1. protejarea unei grupri carbonilice;

2. alchilarea unor amine.

Aplicaie: obinerea unor amine primare sau secundare prin reacia de AMINARE REDUCTIV.

Obinerea amfetaminei (variant) :

Obinerea efedrinei:
Aminarea reductiv a fenilpropanolonei, obinut anterior prin condensarea aciloinic dintre
benzaldehid i acetaldehid.
+ CH3-NH2
C6H5 CH=O + CH3 CH=O C6H5 CH CO CH3 C6H5 CH C CH3
- H2O
OH OH N CH3
fenilpropanolona
H2/Ni-R

C6H5 CH CH CH3
OH NH CH3
efedrina

1
Sinteza ambazonei: Se realizeaz n mai multe etape:
1. prepararea azotatului de aminoguanidin,
2. prepararea azotatului de benzochinon-guanil-hidrazon(ABGH), prin condensarea azotatului de
aminoguanidin cu p-benzochinona:

NH 2-C-NH-NH 2* HNO 3+ O O O N NH C NH2 *HNO 3

- H2O
NH
NH
azotat de aminoguanidina p-benzochinona azotat de benzochinon-guanil-hidrazona(ABGH)

3. prepararea benzochinon-guanil-hidrazon-tiosemicarbazonei(ambazona):

O N NH C NH2 *HNO 3 + H2N-NH-C-NH 2 NH 2-C-NH-N= = N-NH-C-NH 2

- H2O
NH - HNO 3
ABGH S S NH
tiosemicarbazida benzochinon-guanil-hidrazon-tiosemicarbazona(AMBAZONA)

Alte aplicaii:

Obinerea oximelor:
Pralidoxima- o substan folosit ca antidot n intoxicaii cu substane organo-fosforice se obine
conform reaciilor:

Obinerea clordiazepoxidului:

O
NH2 C-CH 2-Cl
+ NH2-OH NH2
Cl
CO - H2O C=N OH
Cl Cl
C6H5 C6H5
2-amino-5-clor-benzofenona

N CH2Cl NH CH3
N C
2 + CH3-NH2
6 5 CH2
- HCl 4 N T S.C.
Cl C N
Cl
- H2O
C6H5 O C6H5
O
clordiazepoxid

Sinteza hidralazinei:

2
 CH=O N
+ H2N N
- 2H2O NH N
C OH NH2

O O OH
acid ftaldehidic hidrazina

1.POCl3 N

2. NH2-NH2 N

NH NH2
hidralazina

Etap la clorchinaldol: obinerea 8-hidroxichinaldinei:

OHC
CH CH3
+ -H2O
NH H
NH2 CH CH3
OH
OH

+ H2O +
NH2
+ N CH3
OH
NO2
OH

REACIA MANNICH este o reacie care are multe aplicaii n sinteza de substane
medicamentoase. Este o reacie de condensare ntre aldehida formic, amine secundare i cetone
care conin n poziia fa de gruparea carbonilic o grupare CH3, CH2 sau CH. Reacia este
catalizat de HCl. Se obin -amino cetone (baze Mannich). Reacia decurge uor la nclzire
uoar. Se lucreaz n soluie apoas sau alcoolic.
Reacia general:
alfa alfa beta CH3
R-CO-CH 2 + CH2O + NH(CH3)2 R-CO-CH-CH 2-N
formaldehida amina secundara CH3
R R
cetona enolizabila beta amino cetona(baza Mannich)
Mecanism :

Aplicaii :

3
1. Obinerea trihexifenidilului: acetofenona+formaldehida+piperidina:

2. Sinteza tolperisonei: p-tolil-etil-cetona+formaldehida+dimetilamina:

4. Obinerea amitriptilinei (variant): dibenzosuberona+formaldehida+dimetilamina:

5. Obinerea clofedanolului: - etap: o-Cl-acetofenona+formaldehida+dimetilamina:

4
Clofedanolul este un antitusiv neopioid cu poten asemntoare codeinei.

6. Obinerea fluoxetinei: acetofenona+formaldehida+dimetilamina

Reacia Mannich modificat

Reacia Mannich poate fi realizat i n alte variante n care:
- aminele secundare sunt nlocuite cu amine primare sau amoniac;
- aldehida formic este nlocuit cu alte aldehide;
- cetonele sunt nlocuite cu aldehide, fenoli, esteri, compui heterociclici, compui aromatici.
Aplicaii :
1. Obinerea haloperidolului:
- substituirea cetonei cu un compus aromatic
- substituirea aminei secundare cu amoniac
CH2 1. HBr
Cl C + 2CH2O + NH3 Cl NH
2. NaOH
CH3
p-clor-metil-stiren
(c.aromatic)

OH OH
Cl NH Cl N CH2 CH2 CH2

CO

haloperidol

2. Obinerea -tocoferolului(vitamina E)- etap:

- policondensare:
- substituirea cetonei cu un fenol:

5
 CH2 N

3 CH2O OH
OH
+
3 HN CH2 OCH2 C6H5
O CH2 C6H5
N CH2

H2

CH3

OH

CH3 OH

CH3
2,3,5 trimetil-hidroxichinona
3. Obinerea tropinonei:
- nlocuirea formaldehidei cu alt aldehid
- nlocuirea aminei secundare cu o amin primar

CH 2-CH-CH-COOH CH2-CH-CH 2
H CH 2-COOH
CH 2-CH=O to
H3 C N C O H3 C N C O
+ N-CH3 + C=O - 2CO2
CH 2-CH=O CH2-CH-CH-COOH CH 2-CH-CH 2
H CH 2-COOH
tropinona
dialdehida succinica acid aceton dicarboxilic
metil amina

atropina

4. Sinteza triptofanului(AA esenial) :

- substituirea cetonei cu un compus heterociclic:

6
CONDENSRI ESTERICE
Parteneri de reacie:
COMPONENTA ESTERIC- un ESTER
COMPONENTA METILENIC- un compus care posed o grupare metilenic. Pot fi
componente metilenice substanele care conin n structura lor cel puin o grupare CH3, CH2 sau
CH, legat de o grupare atrgtoare de electroni: C=O, COOH, COOR, CN, NO2.(alt ester, compui
carbonilici, acizi carboxilici i derivaii lor funcionali, unele hidrocarburi care au hidrogen mobil.
Prin condensarea ntre doi esteri se obin esteri cetonici:

CH3 COOC2H5 + CH3 COOC2H5 CH3 CO CH2 COOC2H5 + C2H5OH

ester beta cetonic
componenta esterica componenta metilenica

Aplicaii :
Obinerea 4-hidroxi- cumarinei:

O OH
COOCH3
NaOH acenocumarol
- CH3OH O O
COOCH3 O O

Obinerea esterului malonic:

COOC2H5 -
CO CH2 COOC2H5
+ HCH2 COOC2H5 B H2C
COOC2H5
COOC2H5 - C2H5OH COOC H - CO
2 5 COOC2H5
ester etilic ester etilic ester etilic al ac. malonic
al ac.oxalic al ac.acetic

Obinerea esterului fenilmalonic:

COOC2H5 B
-
+ C6H5 CH2 COOC2H5 CH CH COOC2H5
COOC2H5 - C2H5OH 6 5
CO COOC2H5
ester etilic
al ac.oxalic - CO

C6H5 CH COOC2H5
COOC2H5
esterul etilic al ac. fenilmalonic
Aplicaii ale esterilor:
Obinerea derivailor barbiturici:
Condensarea esterului etilmalonic cu urea:

R COOC2H5 H2N R CO NH
C + C O C CO
R COOC2H5 H2N - C2H5OH R CO NH

7
Obinerea fenilbutazonei (variant):
Condensarea hidrazobenzenului cu esterul butilic al ac.malonic(ester butil malonic)
C6H5 NH NH C6H5 B
- C6H5 N N C6H5
+
EtOOC COOEt - EtOH CO CO
C CH
H C4H9 C4H9

Obinerea furazolidonei:
Condensarea esterului carbonic cu -hidroxi-etil-hidrazina 3-amino-oxazolidin-2-ona

OC2H5 CH2 -
H2N NH B H2N N
O C + + OCOCH3
OC2H5 CH2 -2C2H5OH CH
HO O O O2N O OCOCH3
acetalul 5-nitro-furfurolului

CH N N
O2N O
O O
furazolidona

CONDENSRI NITRILICE
Parteneri de reacie:
COMPONENTA NITRILIC - un NITRIL
COMPONENTA METILENIC- un compus care posed o grupare metilenic. Pot fi
componente metilenice substanele care conin n structura lor cel puin o grupare CH3, CH2 sau
CH, legat de o grupare atrgtoare de electroni: C=O, COOH, COOR, CN, NO2.(alt ester, compui
carbonilici, acizi carboxilici i derivaii lor funcionali, unele hidrocarburi care au hidrogen mobil,
compui cu azot).
Prin condensarea ntre dou molecule de nitrili se obin iminonitrili :

ADITIE
H3C C N + CH3 CN H3C C CH2 CN
componenta componenta NH
nitrilica metilenica beta imino nitril

Aplicaii :
Obinerea tolazolinei: condensarea bimolecular a nitrilului fenilacetic cu etilendiamina:
NH2
CH2 N CH2
C6H5 CH2 C N+ C6H5 CH2 C
CH2 - NH3
NH CH2
NH2

8
Obinerea nafazolinei: condensarea bimolecular ntre naftil acetonitril i etilendiamin:

N CH2
CH2 CN CH2 C
NH2
CH2 NH CH2
+
CH2 - NH
3
NH2

Obinerea dihidralazinei:

Dinitril ftalic+ hidrazina:

NH NH NH2
CN
NH2 NH + 2 NH2 NH2 N
+
NH2 NH - 2NH3 N
CN
NH NH NH2
dihidrazinoftalazina

Obinerea clorhexidinei: condensare trimolecular ntre 1,6 hexametilen diamin i dou molecule
de N1- cian-N2-p-clorfenil-guanidin:

Cl- NH C _ + H2N
NH CN (CH2)6 NH2 + NC
_ NH C NH Cl
NH NH

Cl- NH C NH C NH (CH2)6 NH C NH C NH Cl
NH NH NH NH

clorhexidina

NITRAREA

DEFINIIE
Nitrarea este procesul chimic prin care se introduc una sau mai multe grupri nitro NO 2 n molecula
unui compus organic.

9
Pentri industria farmaceutic un rol deosebit l au nitroderivaii aromatici care sunt intermediari
valoroi n industria de medicamente. Nitroderivaii alifatici se folosesc mai puin (n special
nitroalcanii).

Ageni de nitrare
Nitrarea cu acid azotic
Aceste nitrri se produc, n majoritatea cazurilor, prin intermediul ionului nitroniu NO2+, care
constituie agentul de nitrare propriu-zis. Criteriile de alegere a agenilor de nitrare sunt structura
compusului organic (care determin reactivitatea sa) care se nitreaz i produsul de nitrare dorit.
Exist mai multe variante de lucru:

1. Acidul azotic, HNO3

Acidul azotic diluat se utilizeaz pentru nitrarea alcanilor, cicloalcanilor, unor compui aromatici
care se nitreaz uor: fenoli, eteri fenolici.
Acidul azotic diluat are un pronunat caracter oxidant . Cnd se lucreaz cu acest tip de acid n
prezena srurilor de mercur, se produce practic o nitrare oxidativ, respectiv introducerea
concomitent n molecula compusului organic a gruprilor OH i NO2.
Obinerea acidului picric pornind de la benzen n prezena azotatului de mercur, la 50o C.
OH
Hg(NO3)3
+ HNO3 dil. NO2 NO2

NO2
Dac benzenul se trateaz cu acid azotic concentrat se obine nitrobenzenul.

Acidul azotic concentrat- se folosete mult n seria aromatic. Deoarece toate reaciile n
seria aromatic decurg prin atacul electrofil al ionului nitroniu asupra substratului aromatic, rezult
c aceste reacii pot fi controlate prin concentraia acestui ion n soluie.

n consecin se va utiliza, n raport cu structura substanei care se nitreaz:

HNO3 concentrat- pune n libertate o cantitate mic de ioni nitroniu:

3HNO3 NO2+ + 2NO3- + H3O+

Se lucreaz cu un exces de acid pentru a evita diluarea lui cu apa rezultat din reacie. Se folosete
pentru nitrarea unor compui aromatici.

Ar-H + HNO 3 Ar-NO2 + H2O

Acidul azotic concentrat are de asemenea i un caracter oxidant, n practic se folosete

pentru oxidarea unor substane (oxidarea benzoinei la benzil).

2.HNO3 concentrat + diveri acizi: HF, CH3-COOH

n acest caz formarea ionului nitroniu are loc conform reaciei:

HNO3 + HF NO2+ +F- + H2O

10
Acest amestec elibereaz o cantitate mai mare de ioni nitroniu comparativ cu primul.
Se folosete pentru nitrarea unor arene la temperaturi sczute.

2. HNO3 concentrat + H2SO4 concentrat

3.
Se numete amestec sulfonitric
Formarea ionului nitroniu are loc conform reaciei:

HNO3+ H2SO4 NO 2+ + HSO4- + H3O+

Acest sistem elibereaz cantitatea cea mai mare de ioni de nitroniu.

Amestecul sulfonitric este larg folosit n industria farmaceutic pentru nitrarea unor arene sau unor
compui cu structur alifatic.
El se prepar din :
- HNO3 de concentraie 60-65% sau 95-98%;
- H2SO4 de concentraie 92-98% , monohidrat 100%, sau oleum 25%.
Rolul acidului sulfuric n amestecul sulfonitric:
- Prezena acidului sulfuric este necesar pentru generarea ionului nitroniu ( catalizator).
- n majoritatea cazurilor acidul sulfuric solubilizeaz substana care este supus nitrrii (
solvent).
- Acidul sulfuric preia apa rezultat n urma reaciei de nitrare (deshidratant).
- Totodat acidul sulfuric reduce aciunea coroziv a acidului azotic (anticoroziv).
Viteza reaciei de nitrare depinde de concentraia acidului sulfuric. La o concentraie a acestuia
de 80% viteza reaciei de nitrare este foarte mic i creste odat cu creterea concentraiei de acid
sulfuric, astfel c la o concentraie de 90%, viteza crete de 1000 de ori.
n funcie de compusul aromatic supus nitrrii se calculeaz o concentraie limit a acidului
sulfuric sub care nitrarea nu mai are loc. Valoarea acestei concentraii limit este influenat de
cantitatea de ap rezultat pe parcursul desfurrii procesului. Se poate calcula pentru fiecare
amestec sulfonitric raportul dintre cantitatea de H2SO4 i cantitatea de ap coninut n amestec,
raport numit capacitatea de deshidratare. Pentru fiecare reacie se calculeaz o CDi (capacitate
de deshidratare iniial , se exprim prin raportul dintre H 2SO4 i apa existent la nceputul
reaciei) i respectiv o CDf (capacitate de deshidratare final, se exprim prin raportul dintre
H2SO4 i apa existent la sfritul reaciei). CDi scade pe msura desfurrii reaciei, pe msur
ce se formeaz ap ce dilueaz acidul sulfuric concentrat, pn la atingerea unei limite inferioare,
CDf. CDf trebuie n aa fel calculat nct s fie puin mai mare dect concentraia limit a
acidului sulfuric sub care reacia de nitrare nu mai are loc.
Nitrarea cu oxizi de azot NO2, N2O4- se folosete pentru nitrarea alcanilor, fenolilor,
aminelor i a derivailor acestora
Nitrarea cu sruri ale acidului azotos( azotii anorganici)- se folosete pentru
nitrarea indirect a alcanilor.

FACTORI CARE INFLUENEAZ REACIA DE NITRARE

1. Temperatura de reacie
2. Agitarea
3. Concentraia agentului de nitrare

11
1.Temperatura de reacie. Procesul de nitrare este un proces puternic exoterm i presupune
respectarea cu strictee a unui interval optim de temperatur destul de ngust (5-10oC). Meninerea
acestui interval de temperatur necesit eliminarea cldurii de reacie, precum i a cldurii
degajate n procesul de diluare a acidului sulfuric cu apa rezultat din reacie.
Efectele nedorite ale creterii temperaturii de reacie sunt:
- Obinerea unor produi secundari de nitrare: di, polinitroderivai, nitrri n alte poziii;
- Oxidri;
- Degajri de oxizi de azot.
Pentru a evita creterea necontrolat a temperaturii de nitrare se recomand urmtoarele:
- introducerea agentului de nitrare se face treptat;
- agitarea continu a amestecului de reacie ;
- rcirea puternic a amestecului de reacie pe tot parcursul desfurrii reaciei de
nitrare.

2.Agitarea este unul dintre parametrii cei mai importani de care depinde buna desfurare a
nitrrii. Agitarea continu realizeaz uniformizarea temperaturii n masa de reacie i transferul
de cldur prin peretele reactorului. n lipsa unei agitri continue i eficiente se produc
supranclziri locale care favorizeaz reaciile secundare, nedorite.

3. Concentraia agentului de nitrare- depinde de structura compusului care se nitreaz.

Aparatura folosit n reaciile de nitrare: Se folosesc reactoare de nitrare sau nitratoare echipate cu:
1. sisteme de agitare puternice-
-agitatoare tip ancor,
-agitatoare elicoidale
2. sisteme de rcire puternice- dublu sistem de rcire -exterior-mantaua reactorului
- interior- serpentin de rcire

12