Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr.

1 [ISSN 1584 9341]

NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE

DE LA DIAGNOSTICUL GENOMIC LA CHIRURGIA PROFILACTIC

E. Trcoveanu1, Fl. Zugun2

1
Centrul de Cercetare n Chirurgie General Clasic i Laparoscopic
Clinica I Chirurgie I. Tnsescu Vl. Buureanu Iai
2
Departamentul de imunologie
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai

Neoplaziile endocrine multiple (Multiple Endocrine Neoplasia MEN) sunt

sindroame caracterizate prin asocierea simultan sau succesiv la acelai bolnav a unor leziuni
hiperplazice sau tumorale, benigne sau maligne, de obicei hipersecretante, a cel puin dou
glande endocrine, fr interrelaii funcionale evidente.
Sunt descrise pn n prezent trei tipuri distincte de MEN: MEN 1 (sindromul
Wermer), MEN 2A (sindromul Sipple) i MEN 2B (sindromul Shimcke), la care se adaug
complexul Carney.

A. NEOPLAZIA ENDOCRIN MULTIPL DE TIP 1

MEN 1 (sindromul Wermer) intereseaz glandele paratiroide (hiperparatiroidism -
adenoame, hiperplazie), pancreasul endocrin (gastrinom, insulinom, glucagonom, VIP-om,
tumor secretoare de polipeptid pancreatic) i hipofiza anterioar (prolactinom,
somatotropinom, corticotropinom sau tumori nefuncionale). n sindromul Wermer pot fi
prezente, n mod variabil, adenoame tiroidiene i afeciuni ale suprarenalei, dar nu
feocromocitom sau carcinom medular tiroidian [1,2].
Sunt descrise dou forme de MEN 1: sporadic si familial.
MEN 1 este o afeciune genetic dominant autosomal [3]. Locusul afectat se gsete
pe cromozomul 11, braul lung, banda 13 i codeaz menina (protein nuclear de 610
aminoacizi a crei conformaie nu o ncadreaz n alte familii structurale descrise pn n
prezent), ce stabilete interaciuni reglatorii cu mai muli factori transcripionali, precum AP1,
JunD, Smad3, NFkB [1,3] i, astfel, este implicat n reglarea unor funcii celulare
importante, cum ar fi replicarea ADN, repararea leziunilor ADN, precum i n transcripie.
Gena ce codeaz menina are o organizare multiexonic (10 exoni); diverse studii au
identificat pn n prezent peste 400 de mutaii punctiforme somatice sau de linie germinal
cu localizare n variaii ei exoni. Alterrile genice descrise sunt fie mutaii de tip missense
(situaie n care alterarea unei baze azotate duce la schimbarea aminoacidului codat de ctre
acel codon, circa 20% din cazuri), fie de tip nonsense (situaie n care se genereaz un codon
stop care conduce la obinerea n final a unui lan proteic amputat, circa 20% din cazuri), fie
mutaii afectnd situsurile de matisare (7%), fie decalaj al cadrului de citire codonic prin
inserii sau deleii (restul de 50% din cazuri) [1]. n timp ce prima categorie de mutaii se
asociaz mai frecvent cu hiperparatiroidism izolat, cea de-a doua este asociat cu
malignitatea. Alterarea structural asociat acestor mutaii se reflect n plan funcional n
perturbarea interaciunii prin diversele domenii componente ale meninei cu JunD (codonii 1-
40, 139-242, 323-428), Smad3 (codonul 478) i NFKB (codonii 276-479). Menina acioneaz
ca un factor supresor tumoral. Actualmente, diagnosticul ADN adresat genei pentru menin
este important n identificarea precoce a mutaiilor prezente n genomul somatic al purttorilor
asimptomatici, crora li se indic supraveghere periodic (screening biochimic i/sau
radiologic) pentru diagnosticul precoce al sindromului Wermer tipic, dezvoltat n decada 4

1
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

sau 5 [1]. Trebuie menionat c aproximativ 10-20% dintre cazurile MEN 1 sunt secundare
unor alterri genice n afara exonilor funcionali ai genei (n promoter, regiunile vecine non-
translabile UTR).
Incidena sindromului Wermer este relativ rar (1 la 30 000 locuitori), cu o penetran
foarte mare i o afectare egal a ambelor sexe [1].
Glandele paratiroide sunt primele i cel mai frecvent afectate n MEN 1 (95%). Toate
cele patru glande au tendina de a fi hiperactive, descrcnd n circulaie cantiti mari de
parathormon; se produce hipercalcemie, care poate fi prezent muli ani nainte de a fi
descoperit ntmpltor sau prin screening familial. Majoritatea persoanelor care au o
susceptibilitate de a avea MEN 1 pot fi diagnosticate cu hiperparatiroidism n jurul vrstei de
40 ani, dar boala poate fi depistat nainte de 20 ani [1].
Tabloul clinic se traduce prin semne generale - anorexie, indigestie, constipaie,
poliurie, astenie, nervozitate, tablou completat uneori de semne mai sugestive pentru
diagnostic - litiaz urinar cu caracter recidivant, dureri musculare sau osoase.
Anatomopatologic se evideniaz o hiperplazie difuz a celulelor paratiroidiene
principale. Acest aspect este important pentru chirurg, care va cuta sistematic toate cele
patru paratiroide, dar i eventualele glande supranumerare , ntlnite la 15% din cazuri.
Aproximativ unul din trei pacieni cu MEN 1 au tumori pancreatice endocrine (TPE)
gastrinoame, care determin sindromul Zollinger-Ellison, caracterizat prin ulcere peptice
severe care, netratate, duc la perforaii gastrice sau intestinale, HDS. Interesarea pancreasului
endocrin este frecvent n sindromul Wermer, adesea dup 10-20 de ani de la diagnosticarea
unui hiperparatiroidism la pacientul respectiv. Alturi de gastrinoame au fost descrise
insulinoame, VIP-oame sau TPE nefuncionale
La 51-65% dintre bolnavii cu MEN 1 apare afectarea hipofizar anterioar, dar numai
15% din ei au manifestri clinice, simptomatologia fiind determinat fie de prezena unei
tumori, fie de tulburri endocrine. Cel mai frecvent se nregistreaz prolactinomul. n 1/3 din
cazuri pot s apar semne ale hipersecreiei hormonului de cretere (uneori cu acromegalie) i,
mai rar, ale ACTH sau MSH.
Interesarea suprarenalei include adenoame silenioase, hiperplazii adrenocorticale,
adenoame secretoare de cortisol i, mai rar, carcinoame. MEN 1 mai poate asocia tumori
timice i carcinoide bronhice. De asemenea, mai pot fi depistate lipoame sau angiofibroame
care conduc la diagnosticul de MEN 1 nainte ca anomaliile endocrine s devin manifeste.
MEN 1 poate fi depistat prin testare de la vrsta de 18 ani sau mai devreme dac exist
o suspiciune. Screeningul mutaiilor genice poate identifica mai mult de 85% din pacienii cu
MEN 1. Gradul de penetran al MEN 1 la vrsta de 20 de ani este de aproximativ 43%.
Clinica pacienilor cu MEN 1 variaz n funcie de asocierea tumorilor endocrine.
Peste 80% din bolnavi au hiperparatiroidism (hipercalcemie, nefrocalcinoz). Tabloul clinic
este influenat i de tipul de tumor pancreatic endocrin (TPE). Ulcerul peptic i
complicaiile sale sunt sugestive pentru gastrinom (54% din MEN 1); crizele de hipoglicemie
apar n cazul prezenei insulinomului (20% din MEN I). VIP-oamele (sindrom diareic sever,
tulburri electrolitice) se ntlnesc la 3% din pacienii cu MEN 1. Tabloul clinic poate fi
completat de prezena cefaleei, tulburri de vedere, modificri ale cmpului vizual,
acromegalie, sindrom Cushing [4].
Datele de laborator sunt reprezentate de investigaiile hormonale pentru diferitele
tumori:
- nivelurile gastrinei serice mai mari de 115 ng/ml i rezultatele testului cu secretin
(creterea gastrinei peste 200 ng/ml dup injectarea intravenoas a 2U/kgC secretin)
orienteaz diagnosticul spre sindrom Zollinger-Ellison;
- creterea nivelurilor serice de insulin, peptid C sau concentraiilor de proinsuline
sunt specifice insulinomului;

2
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

- niveluri ridicate ale glucagonomului seric definesc glucagonomul;

- creterea nivelurilor serice de VIP definesc biochimic VIP-omul;
- n tumorile adenohipofizei se gsesc valori mari ale hormonului de cretere, factorului
de cretere insulin-like (IGF-1) i prolactinei.
Diagnosticul MEN se precizeaz pe baza tabloului clinic sugestiv pentru atingerea
poliglandular, pe datele biochimice i prin metode imagistice, care vor aprecia morfologia i
topografiei paratiroidelor (ecografie, CT, IRM, scintigrafie paratiroidian), identificarea TPE
(ecografie endoscopic, scintigrafie cu octreoscan, arteriografie) i interesarea hipofizar
(radiografie de ea turceasc, CT, IRM cranian). Explorarea organelor int este foarte
important: radiografie eso-gastro-duodenal ulcer peptic (gastrinom), ecografie renal
litiaz renal (hipercalcemie, hiperparatiroidism) etc.
Diagnosticul precoce de MEN are la baz ancheta familial, urmat de teste imagistice
sau biologice (inclusiv determinarea mutaiilor genetice menina) [1,4].
Tratamentul MEN 1 nu trebuie privit ca tratamentul unei tumori localizate la nivelul
unui organ, ci ca abordul unui esut patologic sau cu potenial crescut de a deveni patologic.
Toi bolnavii cu MEN trebuie luai n eviden i supravegheai toat viaa, deoarece tumorile
pot fi metacrone sau rmn mult vreme asimptomatice.
n MEN 1 cu hiperparatiroidism, tratamentul chirurgical este indicaia de elecie. In
sindromul Zollinger-Ellison din MEN 1 se va realiza iniial corectarea hiperparatiroidismului.
Paratiroidectomia (indeprtarea a 3 1/2 sau a celor 4 glande paratiroide) cu autogrefa imediat
de esut paratiroidian n musculatura antebraului nondominant este urmat de normalizarea
calcemiei poate duce la scderea hipergastrinemiei i a hipersecreiei gastrice acide. Se va
marca esutului paratiroidian rezidual cu clipsuri, deoarece este posibil reintervenia.
Rolul chirurgiei n tratamentul sindromului Zollinger-Ellisson din MEN 1 este
nuanat. Tratamentul chirurgical este indicat la pacienii cu gastrinoame confirmate biologic i
imagistic, fr metastaze la distan. Evidenierea TPE impune enucleerea sau rezecia n
funcie de localizarea i tipul histologic al tumorii [5]. n tratamentul gastrinoamelor asociate
MEN 1 exist dou tendine: tratament medicamentos (inhibitori ai pompei de protoni, anti-
H2) n tumorile sub 2 cm i tratament chirurgical (rezecie) cnd diametrul tumorii depete
2,5 cm [1,6]. Se prefer excizia local a tumorii, cu practicarea pancreatectomiei distale
pentru tumorile corpului sau cozii pancreasului, operaie care reduce riscul apariiei
metastazelor. Rezecia metastazelor hepatice poate fi benefic. n glucagonoame este indicat
rezecia chirurgical. n VIP-oame este indicat rezecia tumorilor unice sau multiple, chiar
pancreatectomie caudal.
Administrarea de octreotid controleaz simptomatologia la 80% din pacienii
inoperabili. Radioterapia intern cu 90Y-octreotide este o alternativ terapeutic n TPE [7].
n prolactinoame si tumorile secretante de somatotrop se recomand rezecia chirurgical.
Bromocriptina este folosita n tratamentul prolactinoamelor, iar somatostatina este indicat n
mod particular la pacienii cu acromegalie, la care nu s-a putut ndeprta complet tumora.
Deoarece terapia precoce mbuntete prognosticul, screeningul este important n
toate formele de MEN. Se vor investiga cazurile cunoscute de MEN, istoricul familial pozitiv
pentru MEN, sindrom Zollinger-Ellison. Testele de screening urmresc calciul seric, PTH,
gastrina, glucoza, prolactina, hormonul de cretere. Studiul genic presupune analiza mutaiei
genei MENIN. Ideal ar fi ca, n toate cazurile, pacienii cu MEN 1 s fie supui unor
investigaii complexe de depistare a tuturor tumorilor endocrine cu localizri variate.

3
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

B. NEOPLAZIA ENDOCRIN MULTIPL DE TIP 2

MEN 2 este o afeciune ereditar rar i complex, caracterizat prin asocierea la
acelai bolnav a carcinomului tiroidian medular (CTM), feocromocitomului uni- sau bilateral
i a altor hiperplazii sau neoplazii ale diferitelor esuturi endocrine.
Au fost descrise dou forme diferite de MEN 2: sporadic i familial. Forma
sporadic asociaz dou dintre principalele tumori endocrine MEN tip 2. Forma familial, mai
frecvent, reprezint subtipul n care exist cel puin o rud de gradul 1 cu una dintre tumorile
endocrine caracteristice sindromului.
MEN 2 include trei subtipuri: MEN 2A, MEN 2B i carcinomul medular tiroidian
familial (CMTF).
Sindromul MEN 2 a fost raportat la aproximativ 500 1000 familii n ntreaga lume,
iar prevalena este estimat la 1 la 30.000 de indivizi.
Tablou clinic, diagnostic, tratament
1. MEN 2A (sindromul Sipple) este forma cea mai frecvent a sindromului MEN 2
(80% din cazuri). Se caracterizeaz prin prezena carcinomului medular tiroidian (CMT),
feocromocitomului uni- sau bilateral (n peste 50% din cazuri) i hiperparatiroidismului (n
15-30% din cazuri), dar fr tumori pancreatice endocrine .
Hiperplazia celulelor C apare precoce n timpul vieii i poate fi considerat ca o
leziune precursoare pentru CMT. CMT este, n general, prima manifestare a MEN 2A. n
familiile cu MEN 2A, manifestrile biochimice ale CMT apar la vrste ntre 5-25 ani.
Feocromocitomul este o tumor secretant de catecolamine care se dezvolt pe o
hiperplazie a medulosuprarenalei, secundar unei mutaii a celulelor germinale RET, dar care
devine manifest (teste biochimice i/sau metode imagistice) la doar 50% dintre pacieni. n
70% din cazuri este bilateral. Vrful de inciden maxim este n jurul vrstei de 40 ani, dar
pot fi interesai i copii sub 10 ani.
Mai puin de 25% din pacieni prezint un hiperparatiroidism franc. Unele variante de
MEN 2A pot fi asociate cu sindroame paraneoplazice (amiloidoza licheniform cutanat sau
producerea excesiv de ACTH).
2. MEN 2B (sindromul Shimcke) se ntlnete n aproximativ 5% din cazurile cu
MEN 2 i include carcinomul medular tiroidian (bilateral) [8], ganglioneuromatoz,
neurofibroame, anomalii scheletale (pectus excavatum, sindrom Marfan etc.) [8]. Acest subtip
MEN 2B este caracterizat prin apariia precoce (de obicei cu 10 ani mai devreme ca MEN 2A)
a unor forme mai agresive de CMT i feocromocitom (40-50 % din cazuri), neuroame
multiple i/sau ganglioneuromatoz digestiv (40% dintre cazuri), dar fr interesare
paratiroidian.
3. Carcinomul medular tiroidian familial (CMTF) este un subtip al MEN 2 n care
persoanele afectate dezvolt numai carcinom tiroidian medular, fr alte manifestri de
MEN 2. Aceast form se refer numai la apariia CMT la cel puin 4 membri ai aceleiai
familii. Prognosticul este relativ bun n majoritatea cazurilor.
Cele mai multe cazuri de carcinom tiroidian medular (CMT) i/sau feocromocitom
sunt sporadice. Numai 10% din cazuri sunt ereditare i se ncadreaz n MEN 2.
Carcinomul medular tiroidian dezvoltat din celulele parafoliculare C productoare de
calcitonin este obligatoriu n toate cazurile de MEN 2, reprezentnd de regul i prima
manifestare clinic. CMT apare, de obicei, ntr-o ordine descresctoare a severitii n MEN
2B, MEN 2A i CMTF. CMT se dezvolta initiala pe o hiperplazie multifocal a celulelor C, a
crei progresie ctre CMT este extrem de variabil i poate dura mai muli ani. CMT prezint
o tendin natural ctre metastazarea local (limfonoduli cervicali, mediastinali) i la distan
(ficat, os, plmni).

4
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

CMT se coreleaz n general cu niveluri crescute serice ale calcitoninei (bazal, sau
stimulat cu pentagastrin i calciu sau ambele), considerat marker tumoral specific pentru
CMT ( normal < 10 pg/ml).
Metodele imagistice (ecografia, CT, IRM) pot fi utilizate pentru a determina extensia
tumoral i existena unor posibile metastaze.
Chirurgia este tratamentul de elecie al CMT, att pentru pacienii MEN 2A, ct i
pentru cei MEN 2B. Tratamentul chirurgical const n tiroidectomie total i limfadenectomie
care, ideal, trebuie realizat nainte de vrsta posibilei transformri maligne. Biopsia cu ac fin
i evaluarea nivelului calcitoninei serice (bazal i la 2, respectiv 5 minute dup stimularea cu
calciu) sunt importante pentru diagnosticul preoperator al CMT.
Feocromocitomul apare la aproximativ 50% dintre pacienii MEN 2A i MEN 2B [8],
este aproape totdeauna benign, are tendina de a fi bilateral n 50-80% dintre cazuri. n
general, feocromocitomul este prima manifestare a bolii n 25% dintre cazuri, dup CTM care
este raportat a fi sindromul de debut la 40% din bolnavi; n timp ce n 35% dintre cazuri CTM
i feocromocitomul sunt diagnosticate n acelai timp. Feocromocitomul poate determina
hipertensiune arterial, cefalee episodic, palpitaii, nervozitate, transpiraii, paloare din cauza
sintezei excesive de epinefrin, norepinefrin i dopamin de ctre celulele cromafine ale
glandei suprarenale.
n feocromocitom secreia urinar total de catecolamine depete 100-300 mcg/dl.
Nivelurile serice de peste 2000 mcg/ml sunt patognomonice. Testele pentru metanefrinele
serice i urinare sunt cele mai fidele.
n feocromocitom sunt indicate CT, IRM, tomografie cu metaiodobenzylguanidine
(MIBG), OctreoScan-ul, tomografia prin emisie de pozitroni (positive emission tomography -
PET).
nainte de operaie, prezena unui feocromocitom funcional trebuie exclus prin
analize biochimice adecvate la toi pacienii MEN 2A i MEN 2B. Dac se descoper un
feocromocitom, suprarenalectomia trebuie realizat nainte de tiroidectomie sau de alt
intervenie chirurgical, pentru a evita criza catecolaminic intraoperatorie. Tratamentul
feocromocitomului const n excizia chirurgical laparoscopic. Tratamentul pe termen lung
cu alfa i beta blocante trebuie folosit doar la pacienii cu tumori nerezecabile.
Hiperparatiroidismul primar (HPTP) apare n 20-30% dintre pacienii MEN 2A i este
asimptomatic n majoritatea cazurilor. Diagnosticul este pus pe baza testelor biochimice care
arat un nivel ridicat al PTH seric i al calciului. Tratamentul HPTP n MEN 2 este
chirurgical: paratiroidectomie subtotal sau total cu autotransplantarea n muchiul
sternocleidomastoidian sau n musculatura antebraului.
Gena responsabil de MEN 2 este varianta patologic a protooncogenei RET, ce
codific un receptor tirozin-kinazic membranar, fiind localizat n regiunea pericentromeric a
cromozomului 10 (10q11.2). Proteina RET este o subunitate a unui complex multimolecular
care leag factori de cretere din familia factorului neurotrofic de origine glial (GDNF).
Domeniul intracelular al RET conine cel puin 12 situsuri de autofosforilare. Tirozinele RET
fosforilate servesc drept sedii de fixare pentru proteinele semnal intracelulare. Frecvent,
testele de mutaii intereseaz doar o parte din protooncogenele RET i pot identifica 97% din
pacienii cu MEN 2. Spre deosebire de MEN 1, RET are expresie specific n celulele derivate
din creasta neural, celulele C n glanda tiroid sau celulele cromafine din suprarenal. Ca
oncogen, activarea RET determin in vivo hiperplazie celular si tumorigenez. Aproximativ
98% dintre pacienii MEN 2 prezint mutaii ale c-RET afectnd mai muli dintre cei 21 de
exoni ai genei. Mutaiile MEN 2 sunt localizate n exonii 10, 11, 13, 14, 15, 16, si 8.
Mutaiile c-RET de la nivelul domeniului bogat n cistein i de la nivelul domeniilor tirozin-
kinazice determin activarea constitutiv a tirozin-kinazei receptorului mutant [8].

5
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

Sindromul MEN 2 prezint o corelaie puternic genotip-fenotip. Mutaiile uneia

dintre cele 6 cisteine din domeniul extracelular bogat n cistein al RET (609, 611, 618, 620,
630 pe exonul 10 i 634 pe exonul 11) sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de MEN
2A (93-98%) i pentru majoritatea CMTF (81%). Circa 85% dintre pacienii MEN 2A au o
mutaie a codonului 634, n special C634R, strict asociat cu apariia feocromocitomului
i/sau HPTP. Doar 30% dintre pacienii cu CMTF au mutaii ale codonului 634; n general,
mutaiile la pacienii cu CMTF sunt distribuite pe cei 6 codoni cisteinici. CMTF i unele
cazuri rare de MEN 2A au fost, de asemenea, asociate cu mutaii ale domeniului intracelular
al RET (la nivelul codonilor 768, 790 i 791 de pe exonul 13, codonii 804 i 844 de pe exonul
14 i codonul 891 de pe exonul 15) [8].
n CMTF au fost gsite rare mutaii ale codonului 631 de pe exonul 10. n contrast cu
aceasta, majoritatea cazurilor MEN 2B sunt asociate cu mutaii ale domeniilor intracelulare
ale receptorului tirozin kinazic: mai mult de 95% dintre pacienii MEN 2B prezint substituia
A883F pe exonul 15. Recent, la pacienii MEN 2B au fost gsite i alte mutaii rare la nivelul
exonilor 14, 15 i 16 (respectiv pe codonii 804 i 806, 904 i 922) [9].
Mecanismele oncogenetice ale diferitelor mutaii RET par a fi dependente de poziia
de substituie a aminoacidului. La cuplarea ligandului, receptorii RET normali dimerizeaza,
iar aceast dimerizare activeaz funcia kinazic a RET i transducia de semnale activatoare.
Substituia cisteinei cu diferii ali aminoacizi, la nivelul domeniului bogat n cistein, ar
preveni formarea punilor disulfhidrice intramoleculare, ceea ce permite dimerizarea ligand-
independent a receptorului i activarea constitutiv a kinazei. Pe de o parte, mutaiile ce
altereaz reziduurile cisteinice implicate in dimerizare la pacienii cu MEN 2A i CMTF au
efect de activare asupra RET. n MEN 2A i CMTF, receptorii RET mutani (consecina
substituirii unei cisteine extracelulare) sunt dimerizai constitutiv, independent de prezena
ligandului. Mutaiile cisteinei din poziia 634 au demonstrat o capacitate mai mare de
transformare malign comparativ cu mutaiile altor resturi extracelulare de cistein. Pe de alta
parte, marea majoritate a mutaiilor la pacienii MEN 2B afecteaz unul dintre cele dou
domenii intracelulare cu rol de tirozinkinaz. Tirozinele fosforilate ale RET interacioneaz cu
proteina de andocare FRR2 i determin activarea cascadei de semnalizare a proteinkinazei
activate de mitogeni (MAPK mitogen-activated protein kinase). Astfel, mutaiile la acest
nivel pot determina o alterare a reglrii cilor MAPK. Analiza feocromocitoamelor i CTM la
pacieni cu MEN 2A i MEN 2B releva profiluri diferite de expresie genic, ceea ce poate
explica natura mai agresiv a MEN 2B. Mutaiile inactivatoare de la nivelul exonilor 10 i 11
(asociate cu MEN 2A) determinate de deleia RET se asociaz cu defecte neurologice
congenitale, cum ar fi colonul aganglionar (maladia Hirschsprung asociat).
Deoarece terapia precoce mbuntete substanial prognosticul, screeningul devine
extrem de important n toate formele de MEN. Factorii de risc includ diagnosticul de MEN,
istoricul familial pozitiv pentru MEN, ganglioneurinoame, nevroame cutanate, fenotip
somatic marfanoid, hiperplazie paratiroidian, carcinom tiroidian medular multicentric,
feocromocitom bilateral . n funcie de tipul MEN, screeningul urmrete testele pentru
mutaiile RET, calcitonina plasmatic bazal i post- stimulare, catecolaminele libere
plasmatice sau urinare n 24 ore, metanefrinele, acidul vanililmandelic, calciu seric.
Testarea pe baz de ADN a genei c-RET ofer ansa depistrii precoce a mutaiilor c-
RET si reducerii morbiditii i mortalitii sindromului MEN. De fapt, recunoaterea precoce
a purttorilor de gene mutante face posibil prevenirea i tratamentul CMT prin realizarea
unei tiroidectomii profilactice nainte de expresia clinic a tumorii. Testul ADN este
important i pentru detectarea i reducerea riscurilor unui feocromocitom n lipsa suspiciunii
clinice pe grupe de risc. Mai mult, agresivitatea CTM se coreleaz cu anumite mutaii ale c-
RET i aceast corelaie puternic genotip-fenotip este important n prognosticul si
managementul clinic al pacienilor.

6
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

Riscul de CTM a fost stratificat n 3 categorii n raport cu mutaiile c-RET [8]:

1) copiii cu MEN 2B i/sau mutaii ale codonilor 883, 918, 922 ai c-RET au cel mai
mare risc de CTM agresiv (nivelul 3); se indic o tiroidectomie total cu limfadenectomie
cervical n primele 6 luni de via.
2) copiii cu mutaii la nivelul unuia dintre codonii 611, 618, 620 sau 634 ai c-RET au
un risc nalt de CTM (nivelul 2); n acest caz, tiroidectomia total cu limfadenectomie va fi
realizat nainte de vrsta de 5 ani.
3) copiii cu mutaii ale codonilor 609, 768, 790, 791, 804 i 891 ai c-RET dezvolt un
CTM mai puin agresiv i pot fi operai mai trziu. Unii clinicieni recomand o tiroidectomie
profilactic nainte de vrsta de 5 ani, n timp ce alii sugereaz tiroidectomia nainte de 10
ani. S-a propus i testarea periodic la pentagastrin, cu tiroidectomie la primul rezultat
anormal.
Indivizii cu mutaii ale codonilor 609, 611, 618, 620, 630, 634, 790, V804L, 883, 918
sau 922 ai c-RET trebuie s fie controlai de rutin pentru feocromocitom prin determinri
anuale ale catecolaminelor i metanefrinelor plasmatice libere i urinare fracionate.
Dezvoltarea feocromocitomului este improbabil la pacienii cu mutaii ale codonilor 768 i
V804M [9].
Consilierea genetic. MEN 2 este o afeciune monogenic cu transmitere autosomal
dominant; fiecare individ afectat are o probabilitate de 50% de a transmite gena defect
urmailor, indiferent de sex.
n prezent, tratamentul chirurgical ofer unica ans de vindecare i, din acest motiv,
detectarea precoce clinic i genetic, alturi de chirurgia profilactic la pacienii cu risc
reprezint solutia terapeutica ideala. In cazul MEN 2, tiroidectomia total cu disecia radical
a gtului este indicat ncepnd cu vrsta de 5 ani dac testul mutaiei RET este pozitiv. n
CTM se va msura nivelul calcitoninei la fiecare 6-12 luni dup operaie, deoarece creterea
valorilor serice ale calcitoninei n regiunea cervical indic recidiva si impune reintervenia.
Deoarece feocromocitomul n MEN 2 este bilateral, intraoperator se vor explora ambele
suprarenale. Rezecia feocromocitomului trebuie efectuat dup blocare alfa-adrenergic
preoperator timp de 7-10 zile [9]. Chimioterapia cu streptozocin i dacarbazine reduce
dimensiunile tumorilor neuroendocrine inoperabile. n ultimele decenii, noile cunotine
asupra caracteristicilor moleculare i clinice ale sindromului MEN 2, alturi de
disponibilitatea testelor genetice, au crescut mult ansele de intervenie i au redus
morbiditatea i mortalitatea. n acest moment, tratamentul chirurgical ofer singura ans de
vindecare i, de aceea, la pacienii cu risc se impune detectarea precoce clinic i genetic,
urmat de chirurgia profilactic [8].
n general, n MEN 2A prognosticul depinde de stadiul CMT i este bun dac se
practic tiroidectomia profilactic. n MEN 2B prognosticul este mai rezervat dect la MEN
2A deoarece CMT este mult mai agresiv (doar 50% pacieni mai supravieuiesc dup 5-10
ani). La pacienii cu mutaii RET la nivelul exonului 16 se practic tiroidectomie profilactic
i screening pentru feocromocitom [10].Studiile moleculare asupra genei c-RET i proteinei
sale deschid noi perspective pentru imaginarea unor metode terapeutice individualizate,
bazate pe informaia genetic n MEN Pacienilor cu mutaii ale c-RET pot beneficia deja de
un program optim de prevenire i tratament al acestor tumori, din fericire rare.

C. COMPLEXUL CARNEY
Reprezint un tip distinct de MEN, rar, care include boal adrenocortical pigmentar
primar, adenom pituitar, tumori cu celule Sertoli, noduli tiroidieni. Se nsoete de
caracteristici neendocrine adiionale, cum ar fi mixoame cardiace i tegumentare,
schwanoame melanotice i lentigo.

7
Editorial Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1 [ISSN 1584 9341]

ACKNOWLEDGEMENTS
Acest material a fost susinut parial de resurse din cadrul grantului de cercetare
CEEX122-2006 al Academiei de tiine Medicale.

BIBLIOGRAFIE
1. Marini Francesca, Falchetti A, Del Monte Francesca, Sala Silvia Carbonell, Gozzini Alessia, Luzi E,
Brandi Maria Luisa. Multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006; 1:
38-40.
2. Jensen TR, Norton AJ. Pancreatic endocrine tumors. In: Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and
Liver Disease; 7-th edition, Saunders Elsevier Science 2002. p. 988-1016.
3. Wautot V, Vercherat C, Lespinasse J, Chambe B, Lenoir GM. et al. Germline mutation profile of MEN
1 in multiple endocrine neoplasia type 1: search for correlation between phenotype and the functional
domains of the MEN1 protein. Hum Mutat. 2002; 20(1): 35-47.
4. Trcoveanu E, Strat V, Cotea Elena. Sindromul Wermer. Chirurgia. 1997; 92(4): 257-267.
5. Richards ML, Gauger P, Thompson NW, Giordano TJ. Regression of type II gastric carcinoids in
multiple endocrine neoplasia type 1 patients with Zollinger-Ellison syndrome after surgical excision of
all gastrinomas. World J Surg. 2004; 28(7): 652-658.
6. Li ML, Norton JA. Gastrinoma. Curr Treat Options Oncol. 2001; 2(4): 337-346.
7. Zarnegar R, Brunaud L, Clark OH. Multiple endocrine neoplasia type 1. Curr Treat Options Oncol.
2002; 3(4): 335-348.
8. Marini Francesca, Falchetti A, Del Monte Francesca, Sala Silvia Carbonell, Tognarini Isabella, Luzi E,
Brandi Maria Luisa. Multiple endocrine neoplasia type 2. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006; 1:
45-48.
9. Carlig T. Multiple endocrine neoplasia syndrome: genetic basis for clinical management. Curr Opin
Oncol. 2005; 17(1): 7-12.
10. Santoro M, Melillo RM, Carlomagne F, Vecchio G, Fusco A. Minireview RET:normal and abnormal
functions. Endocrinology. 2004; 145: 5448-5545.