9.1.

AFECTAREA RENAL N PARAPROTEINEMII

ie
I. Definiie. Diagnostic. Clasificare
Imunoglobulinele (Ig) monoclonale se definesc prin structura unic, att a lanului
greu, ct i a lanului uor i a specificitii idiotipice. Ele sunt rezultatul unei proliferri

log
monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne.
Existena unei Ig monoclonale poate fi depistat n serul sau/i n urina
pacienilor, prin electroforeza proteinelor.
Electroforeza proteinelor serice este indicat fie cu ocazia unui bilan biologic

fro
sistematic, fie n prezena unei VSH crescute, aparent neexplicate, fie ntr-un anumit
context clinic. Ea relev o band (pic sau spike) monoclonal (foarte ngust) n regiunea
, sau 2 . Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea sunt mai sensibile i permit, n plus,
identificarea Ig monoclonale (care se mai numete protein sau component M sau
ne
paraprotein); n peste 70% din cazuri, aceast paraprotein este de tip IgG sau IgA.
Electroforeza proteinelor urinare este adesea indicat n faa unei proteinurii
recent descoperite, mai ales la un subiect n vrst de peste 50 ani. Aceasta relev
vrful monoclonal, iar imunoelectroforeza/imunofixarea evideniaz fie o Ig
de

monoclonal complet, fie doar lanuri uoare monoclonale ( sau ). Aceast

proteinurie cu lanuri uoare este denumit proteinurie Bence-Jones. (De menionat c,
adesea, bandeletele urinare nu detecteaz acest tip de proteinurie!).
Paraproteinemiile (gamapatii monoclonale) se clasific astfel:
l

A. Benigne (70%)
ua

Reacionale
o Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc),
o Boli infecioase, n special virale (VHB, VHC, EBV, CMV, HIV),
an

o Boli autoimune (sdr. Sjgren, PR, LES),

o Hepatit cronic activ,
o Boli de stocaj (Gaucher)
De natur (semnificaie) nedeterminat (monoclonal gammopathy of
M

undetermined significance, MGUS) se caracterizeaz prin:

o component M n cantitate mic,

1
 o plasmocite medulare < 10%,
o absena leziunilor litice osoase,
o absena anemiei i a trombocitopeniei,

ie
o absena afectrii renale,
o evoluie imprevizibil: transformarea malign (mielom) este posibil!

log
(24% n 30 ani), de unde necesitatea supravegherii bianuale.
B. Maligne (30%)
Mielomul multiplu,
Boala Waldenstrm,

fro
Leucemia limfoid cronic i limfoame maligne cu celule B.

II. Mielomul multiplu

Este o proliferare malign monoclonal de plasmocite n mduva osoas, care
ne
secret o Ig monoclonal. Etiologia bolii este necunoscut.
MM reprezint cea mai frecvent tumor malign osoas a adultului i a doua
hemopatie malign, dup LLC. Incidena este de 3-4 cazuri/100.000 loc./an. Vrsta
medie a diagnosticului este 65 ani. Se ntlnete mai frecvent la rasa neagr i la sexul
de
masculin.

1. Patogeneza MM (fig. 1) este iniiat de un factor necunoscut, care induce

anomalii cromosomiale ntr-o celul B. Aceste anomalii se asociaz cu proliferarea
l

necontrolat a unei clone de plasmocite imature (celula mielomatoas), care se

ua

acumuleaz n mduva osoas. Consecinele acestei proliferri plasmocitare sunt

urmtoarele:
Celulele disemineaz prin circulaia sangvin, invadnd mduva mai multor
oase (de unde denumirea de mielom multiplu) i, uneori, i alte organe (rinofaringe, ficat,
an

rinichi etc). Invazia mduvei determin insuficien medular, manifestat prin anemie,
leucopenie i trombocitopenie.
Plasmocitele maligne secret IL-6 (care acioneaz ca un hormon autocrin,
M

stimulnd proliferarea tumoral), precum i alte citokine (IL-1, TNF, TGF), ce induc
activarea osteoclastelor. n plus, celulele tumorale inhib osteoblastele i osteocalcina.

2
Ca urmare, se produce o distrucie osoas, ce se traduce prin osteoporoz, leziuni litice
osoase, fracturi, tasri vertebrale i hipercalcemie.
Clona plasmocitar secret o Ig monoclonal (format dintr-un lan greu de

ie
tip , , sau i un lan uor de tip sau ), care poate fi complet i funcional, sau
anormal, cu lanuri uoare n exces (50%) sau exclusiv lanuri uoare (pn la 20% din

log
cazuri). Prezena masiv a acestei paraproteine n snge se asociaz cu hiperproteinemie,
hipervolemie i hipervscozitate. Dar consecinele cele mai importante rezult din
depunerea sa n diverse esuturi i organe n special la nivelul rinichilor.

fro
2. Manifestrile clinice ale MM sunt polimorfe i constau n:
Manifestri osoase: dureri (lombare, costale, ale membrelor, craniului,
bazinului); fracturi patologice (costale, vertebrale, de col femural care pot reprezenta
modalitatea de debut a bolii n 30% din cazuri); modificri radiologice: lacune fr
ne
osteocondensare marginal (la nivelul craniului, coastelor, bazinului), demineralizare
osoas difuz (n special rahidian), tasri vertebrale (dorsale sau lombare).
Manifestri renale (vezi mai jos).
Manifestri neurologice: compresie medular (paraplegie); neuropatie
de
periferic (secundar amiloidozei AL, depozitelor de lanuri uoare non-fibrilare sau
depozitelor de Ig n vasa nervorum); sindrom de hipervscozitate confuzie, torpoare,
com (reversibil dup scderea protidemiei); meningit (prin infiltraie plasmocitar);
sindrom de canal carpian (prin amiloidoz).
l

Manifestri hemoragice, care rezult din: reducerea adezivitii plachetare

ua

(mai ales n cazul unei hiperproteinemii severe), alungirea timpului de trombin

(deoarece Ig monoclonal poate afecta polimerizarea fibrinei), trombocitopenie (n cadrul
insuficienei medulare), deficit de factor X (care este absorbit pe substana amiloid).
Amiloidoza (20%) este de tip AL (format din lanuri uoare de Ig).
an

Localizarea sa este n special muscular, neurologic, articular, cutanat i cardiac, mai
rar hepatic i renal. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: sindromul de canal
carpian, macroglosia, hipotensiunea ortostatic i cardiomiopatia restrictiv.
M

Loc pentru Fig. 1

3
 Complicaiile infecioase sunt secundare deficitului de Ac i deficitului
cantitativ i calitativ al neutrofilelor. Imunitatea celular este conservat (cu excepia
tratamentului imunosupresor). Infecia clasic asociat MM este pneumonia

ie
pneumococic. Se mai pot ntlni infecii stafilococice, streptococice, cu Haemophilus
influenzae sau herpes zoster.

log
Manifestrile cutanate sunt polimorfe: noduli (prin infiltrarea plasmocitar a
pielii), xantomatoz, piodermit gangrenoas, necroz papuloas, lichen amiloid etc.
Simptomele de hipervscozitate sangvin sunt relativ rare n MM, spre
deosebire de macroglobulinemia Waldenstrm (cu IgM), unde apar n circa 50%.

fro
Constau n sngerri (purpur, echimoze, epistaxis, hemoragii digestive) i tulburri
neurologice (tulburri vizuale, cefalee, insomnie, semne de ischemie cerebral).
Semne de hipercalcemie (30%): astenie, sete, grea.

3. Explorri paraclinice:
ne
Hematologice: anemie, leucopenie, trombocitopenie, tulburri de coagulare,
prezena de plasmocite monoclonale circulante sau chiar leucemie cu plasmocite.
Mielograma evideniaz plasmocite n procente variabile (din cauza repartiiei
de
neomogene a proliferrii), care pot fi normale morfologic sau distrofice.
Proteinograma seric arat hiperprotidemie total (80150 g/l) i pic monoclonal
la electroforez (localizat n regiunea , sau 2 ). Imunoelectroforeza i/sau
imunofixarea identific paraproteina. Aceasta poate fi, cel mai frecvent, de tip IgG (50-
l

60%), IgA (20-25%) sau lan uor (10%, mai frecvent de tip ). Prezena IgM (12%) este
ua

caracteristic macroglobulinemiei Waldenstrm. Foarte rar se ntlnesc: IgD (2%), IgE

(0,01%), lan greu exclusiv (< 1%), 2 paraproteine (2%) sau nici o paraprotein (MM
nesecretant, 1%).
an

Se asociaz adesea: hipoalbuminemie, creterea 2-microglobulinei, a CRP i a

IL-6.
Explorarea osoas relev: hipercalcemie, hipercalciurie, creterea fosfatazei
alcaline, leziuni osoase radiologice osteoporoz difuz (cel mai frecvent), leziuni litice
M

multiple (93%) sau solitare (3%), tasri vertebrale, fracturi. Scintigrafia osoas poate fi
util pentru screening-ul leziunilor.

4
 Anomalii urinare: proteinurie Bence-Jones, adesea insuficien renal cronic sau
acut, uneori albuminurie pn la sindrom nefrotic, excepional sindrom Fanconi.

ie
4. Diagnosticul MM necesit cel puin dou criterii din urmtoarele patru:
Plasmocitoz medular 20% (sau < 20% dac este monoclonal),

log
Paraprotein monoclonal seric,
Lanuri uoare monoclonale n urin,
Leziuni litice osoase radiologice.

fro
5. Clasificarea MM, n funcie de masa tumoral (dup Durie i Salmon):
Stadiul I: MM cu mas tumoral redus (< 0,612 celule/m2) necesit toate
criteriile urmtoare:
o Hb > 10 g/dl
ne
o Calcemie < 12 mg/dl (3 mmol/l)
o Absena leziunilor osoase i a tumorilor plasmocitare
o Nivel sczut al paraproteinei: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, proteine Bence-
Jones urinare < 4 g/24 h.
de

Stadiul II: MM cu mas tumoral intermediar implic absena unuia dintre

criteriile stadiului I, dar i absena criteriilor stadiului III.
Stadiul III: MM cu mas tumoral mare (> 1,212 celule/m2) necesit cel
puin unul dintre criteriile urmtoare:
l

o Hb < 8,5 g/dl

ua

o Calcemie > 12 mg/dl (3 mmol/l)

o Leziuni osoase multiple
o Nivel ridicat al paraproteinei: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, proteine Bence-
an

Jones urinare > 12 g/24 h.

Subclasificare:
A. creatinina < 2 mg/dl
B. creatinina 2 mg/dl
M

6. Prognosticul MM depinde de:

5
 Stadiul clinic, conform clasificrii de mai sus. Supravieuirea pacienilor
tratai cu Melfalan este > 5 ani n stadiul I i doar 20 luni n stadiul III.

ie
Vrsta pacientului
2-microglobulina > 3 mg/l semnific un prognostic nefavorabil.
CRP (se coreleaz direct cu activitatea IL-6) > 6 mg/l indic de asemenea un

log
prognostic negativ.
Tipul histologic al MM: plasmocitar, plasmoblastic sau mixt.

7. Complicaiile MM sunt: renale, osoase, neurologice, hematologice, infecioase,

fro
la care se adaug riscul de leucemie asociat chimioterapiei. Dintre aceste complicaii,
riscul cel mai mare de mortalitate se asociaz cu infeciile i cu insuficiena renal.

8. Tratament
a) Terapiile uzuale

ne
Schema Melfalan + Prednison (M/P), numit i cura Alexanian, a fost
introdus n 1970 i rmne i astzi tratamentul clasic (standardul de aur) pentru
majoritatea pacienilor. Doze: Melfalan 0,2 mg/kg/zi + Prednison 2 mg/kg/zi, 4 zile,
de
odat pe lun, timp de 12 luni. Are avantajul de a fi simpl, necostisitoare, se poate
administra ambulator i pe cale oral. n loc de Melfalan se poate folosi Ciclofosfamida,
n aceeai doz. Un rspuns la tratament se obine la 60% dintre pacieni, dar remisiune
complet numai la 3%.
l

Polichimioterapiile VMCP-VBAP i ABCM (V = vincristina, C =

ua

ciclofosfamida, A = adriamicina, B = BCNU) au avantaje discutabile n raport cu M/P.

Ar putea fi superioare la pacienii cu elemente de prognostic negativ.
Schemele VAD i VAMP (V = vincristina, A = adriamicina, D =
an

dexametazona n doze mari, MP = metilprednisolon n doze mari) au avantajul unei

inducii mai rapide a remisiunii i al unei toxiciti medulare reduse, ce permite ulterior
administrarea unei terapii intense. Totui, fa de M/P, nu prelungesc supravieuirea.
Regimul mixt M/D combin avantajele M/P i VAD. Dexametazona n doz
M

mare, administrat pe cale oral, permite o inducie rapid i nu este mielotoxic, dar
crete riscul infecios (se asociaz cu antibioterapie profilactic).

6
 b) Terapiile intense
Melfalan I.V. 140 mg/m2 determin remisiune complet la 20-30% dintre
pacieni, amelioreaz calitatea vieii i produce remisiuni acceptabile la pacienii care nu

ie
rspund la chimioterapia uzual. Dezavantajele sunt: mielosupresia sever, uneori
ireversibil (asociat cu o mortalitate de 10-20%) i probabilitatea redus de a crete

log
supravieuirea, dat fiind c majoritatea pacienilor nu realizeaz remisiune complet.
Iradierea corporal total (ICT) se utilizeaz mpreun cu chimioterapia
intens, nainte de grefa meduloosoas.
Grefa de mduv osoas sau de celule-su medulare se practic fie dup o

fro
chimioterapie de inducie rapid VAD sau VAMP (la cei care rspund), fie dup o
chimioterapie intens asociat cu ICT. Exist dou tipuri de gref: autogrefa (de celule-
su medulare sau de celule-su recoltate din sngele periferic prin citaferez) i
alogrefa (transplant de mduv de la un donator sntos nrudit sau nenrudit, dar
ne
histocompatibil HLA). Efectuat precoce (MM stadiul I), determin rezultate bune: 30%
dintre pacienii la care se obine remisiune complet se menin astfel i dup 6 ani.
Asocierea terapie de inducie + terapie intens + autogref determin remisiune complet
la 30-50% din cazuri i prelungirea supravieuirii. Pe de alt parte, este o terapie toxic,
de
grevat de o mortalitate ridicat: 20-30%. Pentru accelerarea restaurrii hematopoiezei, se
pot asocia dup gref G-CSF sau GM-CSF. n concluzie, grefa medular rmne totui
un tratament costisitor, de nalt specialitate, aplicabil, de regul, doar la pacieni relativ
tineri (< 55 ani), cu stare general bun i fr insuficien renal.
l

c) Interferonul-alfa se poate utiliza n trei circumstane: a) n faza de platou dup

ua

terapia de inducie, la pacienii responderi, (situaie n care permite ntrzierea recderilor

i amelioreaz calitatea vieii); b) n faza de inducie, mpreun cu chimioterapia (crete
durata remisiunii i supravieuirea); c) n monoterapie, ca tratament de inducie la
pacienii cu mielom indolent, stadiul I.
an

d) Radioterapia local este indicat pentru controlul durerii i a leziunilor osoase

locale.
e) Bifosfonaii (precum pamidronatul) sunt inhibitori poteni ai resorbiei osoase.
M

Se indic pentru tratamentul leziunilor osoase constituite, pentru prevenirea apariiei unor
noi leziuni, ca i pentru prevenirea i tratarea hipercalcemiei. Tratamentul cu bifosfonai

7
permite reducerea complicaiilor osoase (fracturi, compresie medular), ameliorarea
durerilor i a calitii vieii.
f) Eritropoietina este indicat pentru tratamentul anemiei.

ie
III. Afectarea renal n proliferrile limfoplasmocitare

log
Paraproteinele se depun la nivelul rinichilor, sub forme diferite (fig. 2),
determinnd o mare varietate de leziuni tubulare, glomerulare i interstiiale (tabel 1), cu
manifestri clinice diverse (tabel 2). Polimorfismul acestor depozite depinde att de
anumite proprieti fizico-chimice ale lanurilor uoare monoclonale, ct i de

fro
caracteristicile mediului intrarenal. La afectarea renal contribuie, n plus, i ali factori,
precum deshidratarea sau hipercalcemia.
Loc pt Fig. 2

ne
Loc pt. Tabel 1

Loc pt. Tabel 2

de
1. Tubulopatia mielomatoas (TM, nefropatia mielomatoas sau nefropatia cu
cilindri de lanuri uoare) este cea mai important i frecvent form de afectare renal
n MM. Se ntlnete la aproape jumtate dintre pacienii cu MM i la peste 2/3 dintre cei
cu MM i insuficien renal.
l

Factorii de risc pentru TM sunt:

ua

Stadiul (masa tumoral): 15-20% dintre pacienii n stadiul II B, 70-80%

dintre cei n stadiul III B;
Proteinuria Bence-Jones: 7% din cazurile cu PBJ < 0,5 g/24 h, 40% din
an

cazurile cu PBJ > 2 g/24 h;

Tipul paraproteinei: IgD > = > IgA > IgG
Patogeneza TM (fig. 3) este explicat astfel:
Lanurile uoare de Ig monoclonal, avnd o mas molecular mic (22 kD), sunt
M

filtrate glomerular liber, dup care ajung n lumenul tubului proximal, unde sunt
reabsorbite i catabolizate. Capacitatea tubului proximal de a absorbi i metaboliza

8
lanurile uoare este ns depit de cantitatea mare de paraproteine i afectat de
leziunile tubulare induse de acestea. n consecin, un debit important de lanuri uoare
ajunge la nivelul tubilor distali. Aici, ele se agreg cu proteina Tamm-Horsfall, pentru a

ie
forma cilindri mielomatoi. (Proteina Tamm-Horsfall este o protein glicozilat acid,
sintetizat de celulele ramurii ascendente a ansei Henle, ce reprezint proteina principal

log
a urinii normale i componenta fundamental a tuturor cilindrilor urinari). Cilindrii
mielomatoi astfel formai precipit i obstrueaz tubii distali. De asemenea, ei
determin leziuni tubulare directe i leziuni interstiiale. Consecina acestor leziuni este
insuficiena renal.

fro
Loc pt Figura 3

Factorii ce pot precipita TM sunt:

ne
Hipercalcemia care induce deshidratare (prin vrsturi sau/i prin diabet
insipid nefrogen), nefrocalcinoz i creterea toxicitii tubulare a lanurilor uoare i a
agregrii acestora cu proteina T-H;
Deshidratarea ce poate surveni ca urmare a vrsturilor, diareei sau unei
de
stri febrile;
Infeciile urinare;
Produii de contrast iodai (favorizeaz precipitarea cilindrilor);
Medicamentele nefrotoxice (AINS, aminoglicozide).
l

Din punct de vedere anatomo-patologic, n microscopie optic, cilindrii

ua

mielomatoi sunt voluminoi, adesea numeroi, predomin n tubii distali i colectori.

Sunt policromatofili la coloraia tricromic Masson, deni, fracturai i nconjurai de o
reacie giganto-celular (foarte caracteristic). Imunofluorescena identific lanuri uoare
sau , asociate cu proteina T-H. Tubii distali i proximali prezint leziuni degenerative,
an

atrofia epiteliului i rupturi ale membranei bazale tubulare. n interstiiu se gsete o

reacie celular inflamatorie, edem i fibroz. Glomerulii sunt, de regul, normali.
Manifestrile clinice ale TM sunt (pe lng semnele caracteristice MM: dureri
M

osoase, anemie etc): insuficiena renal, proteinuria Bence-Jones i albuminuria minim

(< 1 g/24 h), fr hematurie.

9
 Prognosticul TM este rezervat, att din punct de vedere renal, ct i al
supravieuirii pacienilor. Insuficiena renal este ireversibil n jumtate din cazuri.
Supravieuirea medie a pacienilor cu MM i insuficien renal este 17 luni (fa de 30-

ie
40 luni n absena insuficienei renale). Dac insuficiena renal este reversibil,
supravieuirea medie este 2 ani; n schimb, dac aceasta este ireversibil, supravieuirea

log
se reduce la numai 5 luni!

Loc pt. Tabel 3

Tratamentul TM are urmtoarele obiective:

fro
Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare
Scderea produciei de lanuri uoare
Tratamentul de epurare extrarenal (dializa)
Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare se realizeaz prin:


ne
Hidratarea pacientului (urmrind obinerea unei diureze > 3 l/24 h);
Alcalinizarea urinii (obiectiv: pH urinar 7) crete solubilitatea proteinei T-
H i diminueaz agregarea acesteia cu lanurile uoare de Ig;
Oprirea administrrii de medicamente nefrotoxice (AINS, aminozide etc);
de

Tratarea infeciilor urinare;

Colchicina (?)
Aceste msuri terapeutice sunt suficiente pentru ameliorarea funciei renale la
majoritatea pacienilor cu MM care se prezint cu insuficien renal.
l

Chimioterapia:
ua

Schema M/P este de elecie, dar are, totui, ca dezavantaje efectul antitumoral lent
i necesitatea reducerii dozelor de Melfalan, care se elimin pe cale renal.
Schema VAD are drept avantaje remisiunea mai rapid i metabolizarea hepatic
an

a medicamentelor. Procentul de remisiuni este mai mare, dar durata remisiunii i a

supravieuirii sunt echivalente cu cele obinute cu schema M/P. Schema VAD este
eficace pentru tratamentul recderilor (se obin remisiuni n 40% din cazuri) i al MM
refractare (remisiuni n 25%). Dezavantajul principal este toxicitatea ridicat.
M

Interferonul 2b recombinant se administreaz simultan cu chimioterapia sau ca

tratament de ntreinere. Toxicitatea renal este rar, dar posibil.

10
 Tratamentele intense chimioterapia n doze mari iradierea corporal total
grefa de mduv/celule-su sunt indicate pentru pacienii tineri, fr insuficien renal
sau cu insuficien renal ameliorat rapid dup chimioterapia uzual.

ie
Plasmafereza se poate asocia chimioterapiei i celorlate msuri terapeutice.
Reduce rapid concentraia sangvin a lanurilor uoare, dar eficacitatea pe termen mai

log
lung este neclar.
Dializa este indicat tuturor pacienilor cu MM i insuficien renal acut sau
cronic terminal, cu excepia cazurilor refractare la chimioterapie. Trebuie iniiat
precoce, pentru a se evita complicaiile uremiei. Dializa peritoneal are o eficacitate

fro
similar hemodializei i este, teoretic, capabil s epureze mai bine lanurile uoare de Ig;
pe de alt parte, riscul de peritonit este relativ ridicat (din cauza leucopeniei i
imunosupresiei induse de chimioterapie). Supravieuirea n dializ a pacienilor cu MM
este redus: 50% la 1 an i 25% la 2 ani. Totui, ameliorarea funciei renale este posibil
chiar dup cteva luni de dializ.
ne
2. Sindromul Fanconi este expresia unei disfuncii tubulare proximale, care, n
forma complet, const n: glucozurie normoglicemic, aminoacidurie total i
de

hiperfosfaturie cu hipofosfatemie (care se poate complica cu osteomalacie). Mai rar, se

pot asocia: acidoz tubular de tip II (prin pierdere de bicarbonai), hipouricemie,
hipokaliemie, hipocalcemie.
Sindromul Fanconi se ntlnete rar n MM, dei alterrile tubulare proximale
l

anatomo-patologice sunt frecvente. n patogeneza acestui sindrom sunt implicate lanuri

ua

uoare de Ig cu proprieti fizico-chimice particulare (regiunea V rezistent la proteoliz).

Aceste lanuri sunt endocitate n reticulul endoplasmic i n lizozomii celulelor tubulare
proximale, dar, fiind rezistente la proteoliz, se acumuleaz sub form de cristale, care
an

provoac, la rndul lor, alterri tubulare structurale i funcionale.

Examenul histologic evideniaz prezena cristalelor (ce se coloreaz cel mai bine
cu albastru de toluidin) n celulele tubulare proximale, uneori i n lumenul tubilor,
precum i n celulele tubulare distale i n cilindrii mielomatoi. Se asociaz leziuni
M

degenerative ale celulelor tubulare (vacuolizare, pierderea marginii n perie, descuamare

parial), atrofii tubulare segmentare, infiltrate celulare i fibroz interstiial focal.

11
Examenul n imunofluorescen al cristalelor evideniaz lanuri uoare de Ig
monoclonale (n special de tip ). n microscopie electronic, cristalele apar de form
romboid, hexagonal sau ascuit.

ie
3. Amiloidoza imunoglobulinic este constituit din lanuri uoare de Ig

log
(amiloidoz AL), n special de tip (de 2-3 ori mai frecvent dect de tip ) i, foarte rar,
din lanuri grele (amiloidoz AH). Poate fi asociat MM (5-10% din cazurile de MM),
mai rar altor boli limfoproliferative (Waldenstrm, LLC, limfoame B) sau primitiv cel
mai frecvent, fr o proliferare plasmocitar malign evident (vezi capitolul

fro
Amiloidoza renal). Afectarea cardiac i renal sunt predominante, dar pot fi afectate
i alte organe: tub digestiv, piele, aparat respirator, sistem nervos periferic etc. Durata
medie de supravieuire este de 4 15 luni.
Afectarea renal este caracterizat histologic prin depozite predominant
ne
glomerulare, localizate n mezangiu (depozite amorfe nodulare) i n pereii capilarelor,
ducnd la obliterarea progresiv a glomerulilor. De asemenea, se pot ntlni depozite
tubulare (n membrana bazal tubular), interstiiale i vasculare (arteriole, vasa recta).
Clinic, se manifest prin proteinurie neselectiv, adesea cu sindrom nefrotic.
de
Hematuria lipsete, iar HTA este moderat. Se poate complica cu tromboza venei renale.
Evoluia ctre IRC terminal se produce n cteva luni pn la civa ani. Particularitile
IRC asociate amiloidozei sunt: persistena unei proteinurii importante (chiar nefrotice) i
a unor dimensiuni renale normale sau crescute. Hemodializa este prost tolerat la
l

pacienii cu afectare cardiac i/sau neuropatie autonom. Transplantul renal se asociaz

ua

cu un risc de recuren a amiloidozei pe grefonul renal de 30%.

4. Boala depozitelor de Ig monoclonale (BDIM) a fost descris de Antonovych i

Randall (1973, 1976). Exist trei entiti, similare din punct de vedere clinic i histologic:
an

Boala depozitelor de lanuri uoare

Boala depozitelor de lanuri uoare i grele
Boala depozitelor de lanuri grele (excepional)
M

Afectarea renal se caracterizeaz, histologic, prin:

12
 Leziuni tubulare ntlnite constant, sub forma unor depozite n band,
eozinofile, PAS pozitive, situate pe versantul extern al membranei bazale tubulare (n
special la nivelul tubilor distali i ai ansei Henle);

ie
Leziuni glomerulare glomeruloscleroza nodular este cea mai caracteristic,
dar inconstant, asemntoare celei diabetice;

log
Leziuni vasculare depozite localizate n pereii vaselor (artere, arteriole,
capilare peritubulare).
n IF, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale (de tip n
80% din cazuri), iar n microscopie electronic, depozitele apar dense, granulare, fine sau

fro
grosiere.
Clinic, se manifest prin proteinurie variabil: sindrom nefrotic n 25 67% din
cazuri, proteinurie tubular n 25%. Adesea, se asociaz hematurie i HTA. Insuficiena
renal este frecvent, precoce i cu evoluie rapid.
ne
Manifestrile extrarenale sunt n special hepatice (hepatomegalie, alterarea
testelor biologice hepatice, mai rar insuficien hepatocelular sau hipertensiune portal)
i cardiace (cardiomegalie, insuficien cardiac, tulburri de ritm i de conducere). Mai
pot fi afectate: sistemul nervos central sau periferic, ganglionii limfatici, tubul digestiv,
de
pancreasul, tiroida, suprarenalele etc.
MM se afl la originea majoritii cazurilor. Rareori, boala poate fi secundar
altori sindroame limfoproliferative maligne (Waldenstrm, limfoame) sau unor gamapatii
monoclonale benigne, ori poate fi aparent primitiv (15-30%) n absena unei Ig
l

monoclonale serice sau urinare detectabile (secreie redus? depozitare tisular rapid?).
ua

Trsturile comune i diferenele dintre BDIM i amiloidoza AL sunt descrise n

tabelul 4:
Loc pt. Tabel 4
an

Supravieuirea pacienilor cu BDIM este foarte variabil, de la o lun la 10 ani.

Supravieuirea medie la 5 ani este de 70%.
Tratamentul n cazurile asociate MM const n chimioterapia acestuia. n absena
M

malignitii, chimioterapia este indicat n cazurile cu insuficien renal moderat

(pentru prevenirea/ncetinirea evoluiei acesteia) sau n cazurile cu insuficien renal

13
sever i manifestri extrarenale. Transplantul renal este excepional practicat. Recidiva
bolii pe rinichiul transplantat este regul.

ie
5. Glomerulopatiile cu depozite organizate monotipice se caracterizeaz prin
depozite fibrilare (GN fibrilare) sau microtubulare (GN imunotactoide) n mezangiu i n

log
pereii capilarelor glomerulare. Spre deosebire de amiloid, fibrilele sunt de dimensiuni
mai mari, nu au structur beta-plisat i nu se coloreaz cu rou de Congo.

GN fibrilare GN imunotactoide

fro
Depozite mezangiale, hipercelularitate mezangial i ngroarea pereilor
M.O.
capilari

I.F.
ne
Depozite liniare sau granulare
n mezangiu i n MBG. Foarte
rar, depozitele sunt constituite
Depozite granulare, subendoteliale sau
subepiteliale i mezangiale. Depozitele
sunt formate, de obicei din Ig
din lanuri uoare de Ig monoclonale.
de
monoclonale.

Asociere cu Rar Aproape constant (LLC, limfoame B)

boli limfo-
proliferative
l
ua

6. Glomerulonefrita cu depozite intracapilare de IgM este specific bolii

Waldenstrm, n care reprezint tipul cel mai frecvent de afectare renal, alturi de
amiloidoz. Se caracterizeaz prin depozite sub-endoteliale de material amorf, PAS
an

pozitiv i rou Congo negativ, ntr-un numr variabil de capilare, care, n IF, este
constituit din IgM (monoclonale). Uneori, aceste depozite sunt foarte abundente i
voluminoase, formnd trombi, ce obstrueaz lumenele capilare.
M

7. Crioglobulinemia asociat maladiilor limfoproliferative poate fi de tip I sau de

tip II (vezi Crioglobulinemiile, n cadrul capitolului Afectarea renal n vasculitele

14
sistemice). Se ntlnete n 5-10% din cazurile cu MM i n 15-20% din cele cu boal
Waldenstrm. Tipul I (crioglobulinemia monoclonal pur) este reprezentat de o Ig
monoclonal complet sau numai dintr-un lan uor (aproape ntotdeauna de tip ). Tipul

ie
II (crioglobulinemie mixt) este constituit dintr-un component monoclonal (cel mai
frecvent, de tip IgM) i un component policlonal (IgG), componentul monoclonal

log
comportndu-se ca un factor reumatoid anti-IgG.
Afectarea renal este, din punct de vedere histologic, o GN membrano-
proliferativ sau o GN endocapilar difuz. n M.O. se observ infiltraie monocitar,
depozite (trombi) de-a lungul MBG i intraluminal i ngroarea MBG. n

fro
crioglobulinemia tip II se poate asocia o vasculit a vaselor de calibru mic i mediu. n
IF, se constat depozite de Ig (tipul I) sau IgM, IgG i C3 (tipul II). n M.E., aceste
depozite sunt constituite din structuri organizate (fibrile, tubuli) sau cristaline.
Clinic, se manifest prin proteinurie, pn la sindrom nefrotic, HTA, hematurie
microscopic i insuficien renal.
ne
Bibliografie
Baur-Chaubert A, Delacrtaz F, Schmidt PM. Mylome multiple. Schweiz Med Forum 2005;
de
5:309316
Berden JHM, Assmann KJM. Chapter 11: Renal involvement in collagen vascular diseases
and dysproteinemias. In Atlas of diseases of the kidney, Schrier RW series ed., volume 4, Klahr S, volume
ed. http://www.kidneyatlas.org/book4/adk4-11.pdf
Gertz MA. Managing myeloma kidney. Ann Intern Med 2005;143:835-837.
l

Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351:1860-1873
ua

Mougenot B, Ronco P. La biopsie rnale dans les dysprotinmies et les cryoglobulinmies.

En La biopsie rnale, Droz D & Lantz B, eds. Editions Inserm, 1996
Ronco PM, Acouturier P, Mougenot B. Kidney involvement in plasma cell dyscrasias. In
Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3rd edition. Davison, Cameron, Grnfeld et al, eds. Oxford
an

University Press, New York, 2005

M

15
 Figura 1. Patogeneza mielomului multiplu

ie
? Anomalii crs intr-un LB

Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa)

log
MM

Diseminare Proliferare continua si acumulare in M.O.

medulara

Alte tesuturi sange

IL-6 IL-1, TNF, TGF
(rinofaringe,

fro
ficat, rinichi)

Leucemie Activarea Inhibarea osteoblastelor

cu plasmocite osteoclastelor si a osteocalcinei
Invazia M.O.

INSUFICIENTA
MEDULARA
Anemie
ne DISTRUCTIE
OSOASA
Ig
MONOCLONALA

Leucopenie osteoporoza
Trombocitopenie leziuni litice
fracturi, tasari
hipercalcemie
l de
ua
an
M

16
Figura 2. Forme de afectare renal n MM

ie
log
fro
ne
Proliferare monoclonal limfocitar B

Hiperproducie i secreie de Ig monoclonale

de
sau de fragmente de Ig

Depozite renale de Ig monoclonale

l

Fibrile Cristale Cilindri Depozite granulare Structuri organizate

ua

Tubuli, fibrile

Amiloidoz Sindrom Tubulopatie Boala depozitelor

AL Fanconi mielomatoas - de lanuri uoare Paraproteine
- de lanuri grele Crioglobuline
- mixte GN imunotactoide
an

GN fibrilare
M

17
 Mielom Boala LLC

ie
LEZIUNI RENALE
multiplu Waldenstrom Limfoame B
TUBULARE
Tubulopatia mielomatoasa +++ - -

log
Leziuni tubulare proximale + - -
Sdr. Fanconi + - -
GLOMERULARE
Amiloidoza AL (sau AH) ++ + +
Boala depozitelor de lanturi de Ig
monoclonale ++ + -
Glomerulopatii cu depozite organizate
(fibrilare si imunotactoide) - - +

fro
Crioglobulinemii de tip I si II + ++ ++
Depozite intracapilare de IgM - + -
Altele (GNEC, GNLM) + + +
INTERSTITIALE
Infiltrate de celule tumorale + (exceptional) ++ ++
Nefrocalcinoza + - -
Pielonefrite + - -

ne
Tabel 1: Leziuni renale n bolile limfoproliferative
l de
ua
an
M

18
Tabel 2: Forme de prezentare clinic a afectrii renale n MM

ie
Forma de prezentare Cauze
Deshidratare
Insuficien renal acut (5-10%) Hipercalcemie

log
Tubulopatie mielomatoas
GN extracapilar

Tubulopatie mielomatoas ireversibil

Insuficien renal cronic (45-75%) Amiloidoz AL

fro
Infiltraie plasmocitar (rar)

Amiloidoz AL
Proteinurie i sindrom nefrotic (50-80%) Boala depozitelor de Ig monoclonale
Crioglobulinemie

Sindrom Fanconi (1%)

ne Tubulopatie proximal

Pielonefrit
Leziuni secundare Nefrocalcinoz
Nefropatie hiperuricemic
l de
ua
an
M

19
Fig. 3: Patogeneza tubulopatiei mielomatoase

MM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara

ie
Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal

log
Capacitate depasita/redusa
Leziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza

Debit crescut de LU in tubii distali

THP sintetizata de celulele tubulare

fro
ale ramului ascendent al ansei Henle

Deshidratarea Agregarea LU cu THP

Hipercalcemia
(flux tubular )

Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi

Leziuni tubulare
ne
Obstructie tubulara Leziuni interstitiale

INSUFICIENTA RENALA
l de
ua
an
M

20
Tabel 3: Factori de prognostic negativ n TM

ie
Pentru funcia renal: Pentru supravieuire:
Sexul feminin Stadiul MM
Leziunile interstiiale Fibroza interstiial

log
Atrofia tubular Atrofia tubular
Numrul cilindrilor Ireversibilitatea insuficienei renale
Creatininemia iniial Rspunsul la chimioterapie

fro
Rspunsul la chimioterapie Hipercalcemia
Infeciile

ne
l de
ua
an
M

21
Tabel 4: Diagnostic diferenial BDIM vs amiloidoza

ie
BDIM Amiloidoza AL

Prezentare Afectare predominant renal sau afectare multivisceral

log
Afeciuni Proliferri limfoplasmocitare maligne, n special MM; uneori
subiacente proliferri benigne; posibil, forme primitive

Ultrastructura

fro
Granulare, neorganizate Fibrilare, structur beta-plisat
depozitelor

Proprieti
Rou Congo Rou Congo +
tinctoriale

IF
ne
Predominant Predominant
l de
ua
an
M

22