Dopamina, biomolecula semnal in

neuroreglare

Dopamina, o catecolamina endogena

Dopamina (3-hidroxitiramina) este o monoamina biologic activa ce apartine familiei catecolaminelor. Initial, a fost considerata
un simplu intermediar in biosinteza noradrenalinei. Ulterior, s-a pus in evidenta o distributie diferentiata a acestui compus la
nivelul sistemului nervos central, comparativ cu adrenalina si noradrenalina. Acest lucru a generat ipoteze noi referitoare la
potentiale functii biologice distincte, neuroreglatoare, ale acestei substante. Dupa 1980, cercetatorii au evidentiat neuronii
dopaminergici si la nivelul sistemului nervos periferic.

Diferentierea biochimica intre neuronii noradrenergici si dopaminergici se bazeaza pe activitatea enzimei dopamin β-hidroxilaza.
Aceasta enzima poate fi utilizata ca marker biochimic pentru diferentierea neuronilor noradrenergici de cei dopaminergici.
Dopamin β-hidroxilaza este localizata numai la nivelul neuronilor dopaminergici, avand rolul de a cataliza biosinteza
noradrenalinei din dopamina.

Distributia sistemului dopaminergic

Sistemul dopaminergic cuprinde trei categorii principale de neuroni, in functie de lungimea proiectiilor acestora: cu proiectii
ultrascurte, scurte si lungi. Neuronii cu proiectii ultrascurte Acesti neuroni sunt localizati in celulele retiniene, precum si in
celulele periglomerulare ale bulbului olfactiv si sunt caracterizati prin extensii dendritice intralaminare foarte scurte.

Neuronii cu proiectii scurte

In aceasta categorie au fost identificate trei subsisteme diferite: celule dopaminergice localizate la nivelul nucleului arcuat al
hipotalamusului si care prezinta proiectii catre hipofiza si eminenta mediana; sistemul neuronilor dopaminergici din
hipotalamusul posterior (zona incerta) si din nucleul paraventricular. Aceste proiectii neuronale formeaza asa-numitul sistem
dopaminergic intradiencefalic; neuroni dopaminergici localizati la nivelul tractului solitar.

Neuronii cu proiectii lungi

In aceasta clasa sunt inclusi neuroni dopaminergici cu proiectii foarte lungi, la urmatoarele niveluri ale sistemului nervos:
- neostriatul;

- cortextul limbic;

- structuri limbice adiacente (tubercul olfactiv, aria septala, complexul amigdaloid etc.).

Aceste proiectii dopaminergice sunt cunoscute in literatura de specialitate si sub denumirile de „sistem nigro-striatal”, „sistem
mesocortical” sau „sistem mesolimbic”.

Biochimia dopaminei

Biosinteza dopaminei se realizeaza la nivelul terminatiilor nervoase. Precursorul dopaminei este tirozina, iar procesul se
desfasoara in doua etape ( figura 2). Prima etapa este catalizata de enzima tirozin hidroxilaza si rezulta dioxifenilalanina (DOPA).
Acest compus este, ulterior, decarboxilat sub actiunea DOPA-decarboxilazei si se formeaza dopamina. Tirozin hidroxilaza este
enzima reglatoare a acestui proces si este prezenta la nivelul tuturor neuronilor catecolaminergici. Ea face parte din categoria
oxidazelor cu functiune mixta si are drept cofactori: tetrahidrobiopterina, NADPH2 si chiar acidul ascorbic. Excesul de
catecolamine (dopamina, noradrenalina si adrenalina) inhiba activitatea tirozin hidroxilazei, in timp ce neuromodulatorii de tipul
VIP (polipeptidul intestinal vasoactiv) si factorul de crestere neurala stimuleaza activitatea acestei enzime.
DOPA-decarboxilaza nu este specifica pentru substratul dihidroxifenilalanina, aceasta enzima catalizand decarboxilarea
majoritatii aminoacizilor cu nucleu aromatic endogeni.

Biosinteza dopaminei se realizeaza in citosol. De la acest nivel, neuromediatorul este transportat, cu ajutorul unui sistem de
transport specific, in veziculele presinaptice. Prin studii moderne de imunocitochimie s-a evidentiat faptul ca celulele
dopaminergice poseda numeroase dendrite, iar axonii acestor neuroni formeaza numeroase ramificatii colaterale.

Eliberarea si transportul dopaminei

Dopamina este eliberata in fanta sinaptica prin mecanisme dependente de calciu. Influxul ionilor de calciu prin canalele specifice,
voltaj-dependente, determina fuziunea veziculei cu membrana presinaptica. In urma acestui proces se formeaza un por prin care
dopamina este eliberata in fanta sinaptica si interactioneaza cu receptorii specifici, localizati post-sinaptic ( figura 2). Semnalul
dopaminergic determina o serie de evenimente intracelulare post-sinaptice, urmate, consecutiv, de desfacerea complexului
dopamina-receptor specific.

Recaptarea neuromediatorului la nivelul terminatiilor presinaptice se realizeaza cu ajutorul unor transportori specifici. Un
exemplu in acest sens este transportorul notat DAT (dopamine transporter) care, din punct de vedere chimic, este o glicoproteina
cu 619 aminoacizi, ce poseda 12 domenii transmembranare.

Procesul recaptarii dopaminei este dependent de ioni de sodiu si clorura, iar eficienta recaptarii este de aproximativ 80%. Un
aspect interesant referitor la biochimia dopaminei s-a conturat o data cu identificarea autoreceptorilor dopaminergici.
Acestia sunt localizati la nivelul membranei presinaptice si au doua roluri importante:

- monitorizarea concentratiei dopaminei extracelulare;

- modularea biosintezei si eliberarii dopaminei in fanta sinaptica.

Receptorii dopaminergici

Majoritatea receptorilor dopaminergici sunt localizati post-sinaptic, dar au fost identificati si receptori localizati presinaptic
(autoreceptori). Acestia din urma joaca un rol foarte important in modularea si monitorizarea biosintezei si eliberarii dopaminei.
Autoreceptorii au fost identificati atat la nivelul terminatiilor nervoase, cat si in dendritele neuronilor dopaminergici.

Stimularea autoreceptorilor din terminatiile nervoase determina inhibarea biosintezei si eliberarii dopaminei din vezicule, in timp
ce autoreceptorii somatodendritici diminueaza, in general, activitatea neuronala dopaminergica ( figura 3).
Familia receptorilor dopaminergici (notati cu D) cuprinde doua grupuri mari, acestea diferentiindu-se prin proprietatile
biochimice si farmacologice (tabelul 1):

- grupul receptorilor D1, in care sunt inclusi receptorii D1 si D5;

- grupul receptorilor D2, in care sunt inclusi receptorii D2, D3 si D4. Autoreceptorii dopaminergici apartin grupului receptorilor
D2.

Receptorii D1

Receptorii D1 sunt cei mai raspanditi in sistemul nervos al mamiferelor. Studiile experimentale au evidentiat prezenta lor la
urmatoarele niveluri: amigdale, striat, talamus, mezencefal si hipota lamus. Un aspect interesant este legat de faptul ca acesti
receptori nu au fost identificati in neuronii dopaminergici ai adultului. Acest lucru sugereaza faptul ca acest receptor nu poseda
functiile autoreceptorilor, dar este posibil ca aceasta proprietate sa se manifeste in timpul dezvoltarii embrionare. Studiile
experimentale au evidentiat faptul ca receptorul D1 este cuplat cu proteinele Ga, proteine intramembranare cu rol in transductia
semnalului in celula. Aceasta induce formarea AMPciclic prin stimularea adenilat ciclazei membranare. Din punct de vedere
structural, este format din 446 de aminoacizi, iar gena ce codifica receptorul D1 uman este localizata pe cromozomul 5q35.
Receptorii D2

Receptorii D2 au fost identificati in mezencefal, striat, cord spinal, hipotalamus si hipocamp. Gena ce codifica receptorul D2 a
fost clonata pentru prima data in 1988, iar ulterior a fost identificata si localizata la nivelul cromozomului 11q23. Studiile
experimentale au evidentiat faptul ca receptorul D2 este cuplat cu proteinele Gi si determina inhibarea activitatii adenilat ciclazei.
Studiile experimentale moleculare au evidentiat faptul ca, din punct de vedere structural, structura receptorului D2 este extrem de
asemanatoare pentru toate speciile. Diferentele structurale inregistrate se datoreaza prezentei unei secvente de 29 de aminoacizi,
ce determina aparitia a doua izoforme ale acestui receptor: o izoforma cu 415 aminoacizi, respectiv o izoforma cu 444
aminoacizi.

Acestea au primit denumirea de izoforma „scurta” (D2L) sau „lunga” (D2S). Distributia acestora la nivelul sistemului nervos
central este destul de diferita. Astfel, receptorii D2L au fost localizati in cortexul cerebral posterior, amigdala si hipotalamus, in
timp ce receptorii D2S au fost identificati mai ales la nivelul ganglionului bazal extrapiramidal.

Receptorii D3

Receptorul D3 poseda o serie de asemanari structurale si farmacologice cu receptorul D2. Cercetarile experimentale au evidentiat
prezenta acestui receptor la nivelul tuberculului olfactiv, striat, nucleus accumbens si substanta neagra, precum si unele regiuni
extrapiramidale si limbice. Gena ce codifica biosinteza receptorului D3 este localizata pe cromozomul 3q13. Din punct de vedere
structural, au fost identificate mai multe izoforme ale acestui receptor, dar corelarea fiecareia dintre ele cu efectele biologice
dopaminergice este, inca, destul de neclara. Referitor la receptorul D3, s-a demonstrat faptul ca acesta nu interactioneaza cu
proteinele G, iar mecanismele de transmitere a semnalelor prin receptori D3 este, inca, necunoscut.
Receptorii D4

Gena ce codifica biosinteza receptorului D4 este localizata pe cromozomul 11q15. Si in cazul acestui receptor au fost identificate
mai multe izoforme, in functie de lungimea secventei de aminoacizi, dar efectele biologice mediate de acestea nu au fost inca pe
deplin clarificate. Mecanismul biochimic de actiune a receptorului D4 este asemanator receptorului D2. Astfel, studiile
experimentale au evidentiat faptul ca receptorul D4 este cuplat cu proteinele Gi si determina inhibarea activitatii adenilat ciclazei.

Receptorii D5

Cercetari experimentale moderne au pus in evidenta existenta unui nou subtip de receptor dopaminergic, notat receptorul D5.
Acesta este asemanator structural cu receptorul D1, avand in structura 476 de aminoacizi. Receptorii D5 sunt cuplati cu
proteinele Ga si stimuleaza activitatea adenilat ciclazei. Din punct de vedere al distributiei la nivelul sistemului nervos central,
acest nou subtip de receptor a fost localizat pana in prezent in hipocamp si talamus.

Efectele biologice ale dopaminei

Sistemul dopaminergic prezinta o distributie foarte variata, atat la nivel central, cat si in periferie. Din aceste motive, dopamina
exercita efecte biologice de o mare diversitate la nivelul organelor si tesuturilor. Acum multi ani s-a afirmat faptul ca dopamina
este suportul chimic al senzatiei placerii (este „biomolecula placerii”). Intr-adevar, cercetarile recente au demonstrat faptul ca
unele alimente (ciocolata, inghetata), dar si amfetaminele, cocaina, heroina stimuleaza eliberarea dopaminei si activeaza caile
dopaminergice (caile recompensei). In cazul drogurilor, acestea determina instalarea toxicomaniei.
La nivelul nucleilor hipotalamici ventromedian si lateral, dopamina moduleaza centrii foamei si setei. Dopamina este o amina
biogena reglatoare a tensiunii arteriale, precum si a proceselor cognitive si comportamentale ( figura 5). Este implicata in reglarea
starii timice si a comportamentului emotional. Astfel, din punct de vedere biochimic, variatiile concentratiilor cerebrale ale
dopaminei au fost corelate cu sindroame clinice de tipul depresiei, maniei sau schizofreniei.

La nivelul sistemului nigro-striatal, dopamina coordoneaza semnalele de initiere a impulsurilor motorii. De altfel, cercetarile
experimentale efectuate in acest domeniu au evidentiat faptul ca boala Parkinson se caracterizeaza printr- o degenerare majora (in
proportie de 80%) a neuronilor dopaminergici din substantia nigra.

Neuronii dopaminergici tuberoinfundibulari (situati pe axa hipotalamo-hipofizara) sunt implicati in mecanismele reglatoare ale
secretiei de endorfine endogene. De altfel, cercetari recente au demonstrat faptul ca neuronii dopaminergici si mecanismele
analgeziei endogene (perceperea durerii) sunt foarte intens corelate. Se pare ca dopamina este interfata dintre stres, durere si
comportament emotional.
De asemenea, dopamina a fost identificata ca fiind factorul de reglare a secretiei de oxitocina si prolactina ( figura 6).

Bibliografie

1. Daugé V. et al. Blockade of dopamine receptors reverses the behavioral effects of endogenous enkephalins in the Nucleus
caudatus but not in the Nucleus accumbens: diferential involvement of δ and μ opioid receptors. Psychopharmacol., 2003;
99:168-175.

2. Duan W., Ladenheim B., Cutler R.G., Kruman I.I., Cadet J.L., Mattson M.P. Dietary folate deficiency and elevated
homocysteine levels endanger dopaminergic neurons in models of Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2002; 80:101-10.

3. Garraway S.M., Hochman S. Modulatory actions of serotonin, norepinephrine, dopamine and acetylcholine in spinal cord deep
dorsal horn neurons. J. Neurophysiol., 2001c; 86:2183-2194.

4. Lee E., Chen H., Karam F.A., Clivel G. Effects of Homocysteine on the Dopaminergic System and Behavior in
Rodents.NeuroToxicology, 2005; 26:361-371.

5. Levant B., McCarson K.E. D3 dopamine receptors in rat spinal cord: implications for sensory and motor function.Neurosci.
Lett., 2001; 303:9-12.

6. Liu F., Wan Q., Pristupa Z.B., Yu X.M., Wang Y.T., Niznik H.B. Direct protein-protein coupling enables cross-talk between
dopamine D5 and gama-aminobutyric acid A receptors.Nature, 2000; 403:274-280.

7. Maldonado R. et al. Chronic blockade of D2 but not D1 dopamine receptors facilitates behavioural responses to endogenus
enkephalins, protected by kelatorphan, administred in the accumbens in rats. Neuropharmacol., 1999; 29:215-223.

Prof. dr. Niculina Mitrea, sef lucr. dr. Andreea Arsene, asist. drd Vlad Gruia

Universitatea de Medicina si Farmacie „Carol Davila”,

Facultatea de Farmacie, Disciplina Biochimie