Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

C.3. ROLUL NEUROTRANSMIŢĂTORILOR ŞI NEUROMODULATORILOR

ÎN TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL
MĂDUVEI
Transmiţătorii sunt eliberaţi ca răspuns al activării fibrelor aferente, a neuronilor
localizaţi în cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflaţi la nivel supraspinal.
Substanţa gelatinoasă este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepţie,
modulare şi transmisie din SNC.
Prezenţa în această zonă a foarte numeroase substanţe chimice a determinat ca
cercetătorii să accepte ca având rolul principal în transmiterea durerii pe acelea ale căror
receptori (şi antagonişti ai acestora) au putut fi identificaţi şi studiaţi pînă acum. Ele sunt în
special peptide sau aminoacizi dar în ultimul timp au fost implicate şi alte molecule neproteice în
acest proces complex.

C.3.a. Mediaţia prin peptide

Substanţa P (SP) este cunoscută de mai multe decenii ca transmiţător în fibrele C. Ea

face parte din grupul tahikininelor, acţionând după fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat
unor formaţiuni nervoase aparţinând deutoneuronului . De menţionat că în cazul inflamaţiei, în
periferie se constată o creştere la nivel spinal atât a SP, cât şi a neurokininei A (ce acţionează pe
receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creşterea acestor două peptide la nivel spinal în astfel de
cazuri ar determina o acţiune mai facilă a receptorului NMDA, având drept consecinţă o
hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a).

Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP)

Deşi se ştie că acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a
stimulării nociceptive, lipsa unor antagonişti ai receptorului specific nu permite deocamdată
clasificarea rolului său în procesul algogen. S-a verificat însă că enzima de metabolizare este
aceeaşi ca pentru substanţa P, ambele substraturi intrând în competiţie pentru enzimă. Şi CGRP
creşte consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).

SUBSTAN Prezentă în Dinamica Dinamica Observaţii

ŢA postaxotom receptorilor
ie specifici
GRD Cornul GR CD
dorsal D
Substanţa P + ++ - - Prezentă în 20% din
neuronii GRD
Somatostat +
ina
CGRP ++ ++ - - Prezentă în 50% din neuronii
GRD
Este şi inhibitor de
endopeptidază
Neuropepti + + Scade receptorul Se consideră că ar avea
duol Y Y1 postlezional efect de stimulare a
creşterii neuronale
Neurotensi + -
na

1
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

VIP +
Peptidul +
activator
de adenil-
ciclaza din
hipofiza
(PACAP)
Galanina + +/- Rec. GAL1 scade Cresterea postlezională
postlezional a galaninei se
Rec.GAL2 creste prelungeste cateva luni
în inflamaţie (efect trofic?)
Exista variaţii de specie
Colecistoki + + Rec.CCKB creste
nina postlezional
NGF + Rec.TRKA are Efect antagonizant al
afinitate înaltă galaninei?
Rec.p75-NTR are Creste în durerea
afinitate joasă cronică
LIF Pare a fi un factor
(leukemia indispensabil pentru
inhibitory activarea galaninei
factor)
Glutamat ++ Rec.NMDA şi non- Antagoniştii
NMDA receptorilor-utili în
durerea neuropată?
ATP + ++ Sunt prezente mai multe
tipuri de receptori în
neuronii primari
Enkefaline + Scade exprimarea
postlezională a
receptorilor delta şi
kappa
Inflamatia
determină o
crestere a
receptorilor miu

C.3.b. Mediaţia prin aminoacizi excitatori

Indubitabil, glutamatul şi aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit în
transmisia durerii acute şi cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmiţătorul
excitator principal, acţionând asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puţin patru
categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate),
numit astfel după agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixându-se pe
toţi cei patru receptori). Ceilalţi trei receptori sunt:
- receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor
ionotropic;
- receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat);
- receptorul kainat (receptor ionotropic).

2
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

S-a pus în evidenţă faptul că glutamatul şi aspartatul se găsesc în fibrele nervoase ce

provin din periferie, primul fiind prezent alături de substanţa P în 90% dintre fibre (Bataglia
1988, 1996).
Tra
Tran
nsm
mit
ite
ere
reain
informa]ie
]ieii alg
lgezice
zicela
lan
nive
ivell m
med
du
ula
larr

 
GABA B
2
5-HT3 Fibr\ aferent\
NK-1
5-HT2
Glu Glu
SP
SP

Na+ Na+/ Ca2+

AMPA
NMDA
 NK-1
K+ IP3 5-HT1B
–
Cl K+ – K+  2 K+
 Cl
Ca2+ GABA B
GABA A GABA A Adn Adn

Elemente
postsinaptice

Aceasta confirmă încă o dată conceptul dublei mediaţii cu peptid şi aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substanţe cooperând în transmiterea informaţiei algice. S-a constatat că
glutamatul şi substanţa P sunt stocate în vezicule separate. Stimulii de foarte scurtă durată, dar şi
cei persistenţi duc la eliberarea de glutamat şi aspartat, pe când eliberarea de substanţă se face
numai în urma unei stimulări de mai lungă durată (secunde-minute).
Se acceptă cvasiunanim faptul că acţiunea majorităţii receptorilor în excitabilitate este
rezultatul interferării cu canalele ionice membranare (deschidere sau închidere). Spre deosebire
de receptorii cunoscuţi, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
mare de calciu în neuron, ceea ce dă naştere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea în mod normal,
acest receptor este frenat şi nu participă la transmiterea senzaţiei dureroase obişnuite. Se
consideră că eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficientă pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraţii fiziologice de ioni de
magneziu (asemănători cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizări repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal şi acesta va deveni funcţional. Se pare că pentru
obţinerea acestui efect, glutamatul acţionează concomitent cu tahikininele.
În mod obişnuit însă, în urma unei excitaţii mecanotermice, glutamatul eliberat
acţionează numai asupra receptorului AMPA, determinând excitaţii de scurtă durată.
Dacă însă stimulul este persistent şi/sau creşte în intensitate, determinând o eliberare
repetată şi crescută de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA şi activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie centrală.
Acest fapt se petrece de regulă în durerea din inflamaţie.
Rezumând, ordinea în care sunt activaţi receptorii în durerea acută, este:
1. receptorul AMPA activat de către glutamat;
2. receptorii NK1 şi NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de către glutamat (şi posibil, indirect şi prin acţiunea tahikininelor)
în cazul proceselor inflamatorii.

C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaţii genetice. Mesageri terţi

3
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Ca urmare a activării receptorului NMDA, calciul intrat în neuron determină producerea

altor mediatori prin intermediul activării enzimelor calciu-dependente. Două dintre aceste
enzime sunt de importanţă particulară, şi anume nitricoxid sintaza şi fosfolipazele.
În urma acţiunii primei enzime, se obţine oxidul nitric (NO), un gaz ce acţionează ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunându-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce facilitează transmisia algică.
Stimularea receptorului metabotropic determină activarea fosfolipazei care declanşează
(via DAG) "cascada prostaglandinică" ai cărei produşi contribuie (printr-un mecanism încă
neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat că pătrunderea calciului consecutiv activării receptorului NMDA nu
activează numai enzimele sus-menţionate, ci şi unele gene. Astfel, se consideră că această
activare ar putea avea loc după 15 minute după stimularea nociceptivă (mecanică, termică sau
inflamatorie) şi consecinţele pot fi producerea unor proteine ce pot întreţine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consideră că este mai bine ca şi el să fie evitat
prin administrare de analgezice în mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produşii proteici realizaţi prin procesul genetic menţionat mai sus acţionează ca mesageri
terţi, controlând expresia altor gene implicate în sinteza factorilor de creştere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide şi enzime (Jenson, 1996).
În urma unei excitaţii nociceptive (termică sau chimică) s-a observat că după cîteva
minute este indusă exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul măduvei spinării în zona
periapeductală în nucleii parabrahiali şi la nivel talamic .
Stimularea supraspinală sau administrarea de morfină au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat că şi alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulării nociceptive.
Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B şi SRF.
Protooncogenele menţionate mai sus provoacă sinteza unor AMP mesageri care trec în
citoplasmă, unde determină sinteza unor molecule precursoare ce conţin secvenţe
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realizând (eliberând)
peptide active algogene.

C.3.d. Substanţe cu rol modulator al durerii la nivel spinal

Opioizii endogeni constituie un grup de substanţe intens studiate în cele două decenii ce
au trecut de la identificarea lor. Întrucât ei vor fi trataţi într-un capitol special în secţiunea
farmacologică a acestei lucrări, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consideră în prezent admisă existenţa a două sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
şi endorfinergic (Hăulică, 1995). Neuronii enkefalinergici se găsesc la nivel medular (straturile 1
şi 2 Rexed) şi în numeroase formaţiuni supraspinale (formaţiunea reticulată, mezencefal,
diencefal, telencefal).
DISTRIBUŢIA LOCURILOR DE BIOSINTEZĂ A POMC, proENK, proDIN

Proopiomelanocortina Proenkefalina (proENK) Prodinorfina (proDIN)

(POMC)
Formaţiunea reticulată Nucleul median vestibular Hipocampus
Locus ceruleus Nucleu parabrahial Corp striat
Amigdala Hipocampus Hipofiza
Nuclei talamici Substanţa neagră Nuclei hipotalamici
Nucleu accumbens Amigdala Subst.cenuşie
periapeductală

4
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Septum ventral Corp striat Nucleii subst..reticulate

Hipofiza Zone corticale
Nucleu arcuat hipotalamus Nucleu olfactiv anterior
Subst.cenuşie periapeductală Septum lateral
Nucleul tractusului solitar Hipofiza
Subst.cenuşie periapeductală
Nucleii subst..reticulate
Nuclei hipotalamici

Se apreciază că există două etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conţine şi dynorfina) şi un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezenţa ambelor sisteme, enkefalinergic şi endorfinergic.
Aşa cum am arătat anterior în descrierea mecanismului de poartă, în stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se găsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activaţi atât de
aferenţele periferice de tip tactil (fibrele A), cât şi de fibrele descendente supramedulare
(substanţa cenuşie periapeductală, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( şi ) situaţi presinaptic pe fibrele A şi C (din lamina
a IV-a) determinând inhibarea eliberării de mediatori algotransmiţători (Rang, Hăulică I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificaţi şi postsinaptic, rolul lor fiind însă insuficient
cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea răspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmiţătorilor aferenţi).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formează majoritatea populaţiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasaţi în locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat că atât receptorii  cât şi cei în situaţia în care sunt stimulaţi de către
agonişti, determină hiperpolarizarea terminaţiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de
potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberării de mediatori algogeni (Dickenson,
1994b).
Serotonina rezultă la capătul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar în
nucleul rafeului magnus) blochează transmisia nociceptoare la locul conexiunii între fibrele
aferente nociceptoare şi neuronii ce preiau informaţia chimică. A fost demonstrată prezenţa
presinaptică la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3
(în zonele superficiale ale cornului posterior) şi a 5HT1 C şi 5 HT2 (în toată substanţa cenuşie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezultă la capătul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine în
locus ceruleus. Acţiunea se exercită prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emisă o teorie care
stabileşte corelaţii strânse între sistemul adrenergic (de alarmă) şi sistemul opioid (de modulare),
teorie ce încearcă explicarea unor dereglări patologice (stress, şoc, sindrom de abstinenţă etc.).

C.3.e. Neuromodulatorii potenţiali

Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor

experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru
implicarea în numeroase alte procese fiziologice şi patologice. Dintre aceste molecule
menţionăm: GABA (cu receptorii GABAA şi GABAB), glicina, adenozina, histamina,
acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina ş.a. Prezenţa
tuturor acestor molecule în transmiterea şi modularea fenomenului algic ne oferă o dovadă
concludentă asupra complexităţii acestui fenomen ce oferă un câmp deosebit de investigaţie
pentru algeziologie.

5
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

C.4. Hipersensibilizarea centrală şi hiperalgezia

După Dever, (1996) durerea poate fi considerată "normală" atunci când este rezultată
consecutiv stimulării intense a nociceptorilor şi transmisă prin aferenţe nociceptive integre.
În contrast cu acest tip de durere se înregistrează durerea amplificată sau "patologică" ce
apare ca urmare a unor stimulări puternice continue şi de durată care determină de regulă un
proces de hipersensibilizare. Această hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrată şi experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la şobolani decerebraţi
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adăugat şi observaţia lui Dickenson (1990) că, în condiţiile unui flux
constant de stimuli (input), în fibrele C apar răspunsuri amplificate brusc (până la 20 de ori) şi de
durată, care pot continua şi după încetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare
persistentă ("wind-up") este pus pe seama stimulării receptorului NMDA cuplat cu canalul de
calciu, fapt dovedit de inhibarea sa în administrare de antagonişti NMDA sau inhibitori ai
canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezidă în capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel scăzut de durere cu unul înalt fără ca
nivelul impulsurilor din periferie să se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arată că odată instalat procesul de amplificare persistentă, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determină durere (Deror, 1996).
Se consideră actualmente că "durerea patologică" se caracterizează prin intervenţia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni în măduvă), fenomen
observat în cazurile de inflamaţie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat şi
experimental prin testul cu formalină (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au arătat că acest fenomen de hipersensibilizare (şi deci de hiperalgezie)
se produce şi sub anestezie generală, ceea ce a dus la concluzia că şi în cazurile unor intervenţii
chirurgicale cu anestezie generală este bine ca fenomenul să fie antagonizat prin administrare
profilactică de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii în
capitolul referitor la noi direcţii în analgezie.
Încercând să găsească o relaţie între leziunea periferică şi apariţia "durerii centrale",
Devor (1996) consideră că:
- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor aferenţi (declanşat de o leziune sau stare
patologică).
Ca urmare:
a) creşte capacitatea de răspuns a terminaţiilor necesare senzoriale în periferie ca urmare a
apariţiei mediatorilor procesului inflamator şi poate datorită unei reglări receptoare sau canale
ionice la nivelul corpului neuronal;
b) apar descărcări ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase şi în ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc şi în SNC ca
urmare a unei alimentări din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Când această alimentare încetează, de regulă scade până la dispariţie şi sensibilizarea
centrală (dar nu întotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a
durerii).
Lezarea directă a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independentă de
stimulul periferic şi care a fost denumită "durere centrală".
Autorul citat atrage atenţia asupra necesităţii de a privi în ansamblu procesele
fiziopatologice care au loc în periferie, ganglionul spinal şi în SNC, şi postulează: Muşchii nu
dor, articulaţiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!

6
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

D. ETAPA DE INTEGRARE ŞI ORGANIZARE A DURERII

Formaţiunile supraspinale implicate în durere sunt (după cum au fost prezentate în partea
de anatomie) numeroase, fiind situate în trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii
subcorticali şi evident pe cortex. Într-un studiu recent, Wall (1996) se delimitează de autorii care
consideră că fiecare structură asigură un alt aspect al durerii inclus într-unul din următoarele 5
mecanisme:
- reflexele de flexie
- răspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative
- senzaţia de durere şi percepţia ei
- răspunsurile afective de suferinţă şi nefericire
- comportament, învăţare, memorizare.
După autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin
mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul
aduce ca argument în favoarea abordării sale faptul că în multe situaţii clinice nu există o
corelaţie directă între leziune şi nivelul durerii. Autorul apelează la date statistice şi arată că
analiza celor care se prezintă cu leziuni acute deschise în serviciul de triaj arată că 40% din
pacienţi nu se plâng de durere, 40% se plâng exagerat faţă de gravitatea leziunii, iar numai 20%
răspund proporţional cu leziunea pe care o prezintă. Un alt argument reprezintă dispariţia durerii
la mulţi pacienţi după administrarea unui placebo. Pe de altă parte există situaţia unor dureri
refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate
dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizându-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) şi imaginile de rezonanţă
magnetică nucleară funcţională (FNMR) care pot localiza regiuni care îşi modifică activitatea
oferind informaţii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus în evidenţă următoarele
formaţiuni sau arii care îşi schimbă activitatea în timpul procesului dureros:

CORTEX
ariile senzitivo-senzoriale 1-4
cortexul premotor 6
cortexul parietal 7 şi 37-40
cortexul frontal 8-10 şi 43-47
cortexul cingular 24 şi 32
insula 14
cortexul occipital 19

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, hipotalamus, amigdală, substanţa

cenuşie periapeductală, hipocamp, nucleul roşu, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos (Wall,
î996).
Mai mult, aceste cercetări au arătat că leziunile acute se traduc printr-o activitate a
acestor structuri, în timp ce la pacienţii cu durere cronică se remarcă o scădere a activităţii. O altă
descoperire a fost faptul că girusul cingulat anterior se activează numai în partea dreaptă
indiferent de care parte a corpului este generată durerea, fapt ce nu are deocamdată explicaţie.
Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale
sau provocate) în diverse zone nu determină analgezie selectivă sau de durată.
Pînă la apariţia acestor date care aruncă o lumină nouă, mai cuprinzătoare dar nu complet
clarificatoare ), se considera că (Hăulică):
 substanţa reticulată a trunchiului cerebral este sediul reacţiilor de orientare;
 la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice şi vegetative
implicate în reacţiile de stress;
 rinencefalul este implicat în reacţii mnezice şi emoţionale;

7
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

 neocortexul are rol în generarea reacţiilor adaptative spaţio-temporale.

Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimulează ulterior structuri
nervoase responsabile de generarea percepţiei dureroase dar şi de variate alte structuri, după cum
s-a arătat mai sus, cu rol de limitare şi protecţie ca urmare a unor mecanisme de feed-back
realizate printr-un mecanism complex ce reuneşte procese electrofiziologice şi biochimice care
se întrepătrund într-un mod insuficient cunoscut deocamdată. Oricum, ceea ce este indubitabil
este prezenţa în aceste structuri neuronale a majorităţii neuromediatorilor şi neuromodulatorilor
menţionaţi la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevărate căi de
transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergică, serotoninergică sau opioidergică,
acestea aparţinând sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activităţii la nivelul
acestor căi ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamţu, 1996).
Nu a trecut neobservată în rândul cercetătorilor relaţia durere cronică-depresie (Magni,
1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice şi mai ales
biochimice, comune. S-au acumulat date care pledează în acest sens prin implicarea în durerea
cronică cu depresie a perturbaţiilor sistemului serotoninic. Ţinând seama de faptul că relaţia
durere-modificări psihice ni se pare mult mai complexă, suntem convinşi că cercetări ulterioare
vor demonstra că această relaţie este mult prea ramificată pentru a fi redusă doar la o modificare
serotoninică, deşi s-a dovedit că unii antagonişti serotoninici au un efect antidepresiv şi antalgic.
Parcurgând literatura în domeniu, constatăm că s-au acumulat numeroase date privind
prezenţa unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori în centrii nervoşi (menţionaţi anterior) ca
fiind implicaţi în procesele algezice.
Bradikinina acţionează şi la nivel central. Microinjectarea substanţei în ventriculii
laterali detrmină sedare, catatonie, hipertensiune, depleţie de noradrenalină, hipertermie,
eliberare de hormon antidiuretic şi chiar efect antinociceptiv.
Acest din urmă efect se pare că se realizează, ca urmare a acţiunii pe receptorii B 2 şi este
legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugerează că , locul principal de
acţiune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus şi nucleul senzorial principal al
trigemenului.(Conto L. B. şi colab. 1998 )
Cu toate acestea, nu există în această "junglă" sinaptică nişte trasee clar determinate care să
ofere o imagine clară a integrării procesului dureros la nivel supraspinal a modului în care se
asociază procesului algic propriu-zis, componentele vegetative şi afectiv-emoţionale. Acest fapt
este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdată mecanismele de integrare corticală a multor
alte procese fiziologice, activitatea nervoasă superioară având încă multe "pete albe".
De aceea, pentru raţiuni de sinteză, nu am mai redat în acest final de capitol numeroasele
cercetări privind descoperirea de molecule neurotransmiţătoare în diverse zone neuronale,
deoarece ele constituie o acumulare de informaţii evident utile, dar care e departe de a clarifica
lucrurile. Pentru cei interesaţi, recomandăm câteva volume de referinţă (Sandu, Vancouver).
Schematizând datele existente, se acceptă că există un control inhibitor al procesului
algezic realizat în sistem ascendent şi descendent.
Ascendent, controlul se realizează prin "sistemul de poartă" descris anterior şi care ar
funcţiona nu numai la nivel medular, ci şi la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanţei cenuşii
periapeductale, a substanţei negre, şi la nivel talamic (Hăulică).
Se apreciază că acest control ar fi de tip opioid.
Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) şi
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare că
nu acţionează separat, ci integrat.
Unii autori consideră că sistemul opioid ar acţiona atât generalizat prin endorfine,
determinând efecte la distanţă, cât şi precis, localizat, limitat la bulb (substanţa cenuşie
periapeductală) şi măduvă (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate
pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctură.

8
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza în parte prin intermediul serotoninei, fapt
dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprimă efectul analgezic al
acestora (morfina) (Hăulică).
De altfel, multe dintre observaţiile experimentale şi clinice efectuate atestă pe de o parte,
modificările complexe biochimice şi electrofiziologice implicate în durere, iar pe de altă parte,
deschid căi noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice,
electrostimulative ş.a.

E. ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC ÎN PROCESELE NOCICEPTIVE.

Durerea neuropată; implicaţiile neuroplasticităţii neuronale.

Ţesuturile periferice informează SNC prin intermediul neuronilor senzorial şi a

neuronilor postganglionari simpatici.
Aceştia din urmă inerveză în special vasele sangvine dar li se recunoaşte şi un rol legat de
procesele nociceptive. În mod normal cele două tipuri de neuroni acţionează independent d.p.d.v.
funcţional.
Această separaţie încetează însă în situaţia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui
traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. În aceste condiţii se constată modificări de
neuroplasticitate neuronală după cum urmează:
1. stimularea neuronilor simpatici poate declanşa sensibilizarea sau activarea neuronilor
senzoriali,
2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizaţi prin intermediul terminaţiilor nervoase
simpatice independent de factorii lor normali de activare:
3. are loc o modificare a răspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel
central.
Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari
din zona teritorială lezată, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali aferenţi ceea ce poate avea
drept consecinţă o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rîndul lor pot declanşa
fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitent
se va modifica şi activitatea reflexă simpatică din respectivul teritoriu.
Aceste două tipuri de modificări realizează un circuit feed - back
între periferie şi măduva spinării circuit întrerupt în unele condiţii patologice. La pacienţii atinşi
de traumatisme cu sau fără leziuni nervoase
se instalează dureri cronice şi alte simptome care înmănuncheate formează "SINDROMUL
DUREROS REGIONAL COMPLEX"(în engleză CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceşti termeni au înlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere
întreţinută de simpatic ş. a.
Se consideră: CRPS - tip I – algodistrofia
CRPS - tip II- cauzalgia
Pacienţii suferinzi de aceste sindroame (în special CRPS tip II) pot prezenta dureri
spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii şi o
amplificare persistentă a acesteia (wind- up). De remarcat faptul că un blocaj al activităţii
simpatice în teritoriul afectat determină o ameliorare a acestor simptome şi că acestea pot fi
reiniţiate prin injectarea transcutanată de noradrenalină. La pacienţii cu CRPS tip I la care
durerile pot apărea după un traumatism banal chiar în absenţa unei leziuni nervoase, implicarea
mecanismelor simpatice nu este atît de tranşantă dar, este dovedit că simptomele dispar totuşi
după blocarea simpaticului (farmacologică sau chirurgicală).
Utilizarea modelelor experimentale a arătat diferite posibilităţi de cuplare simpato -
senzorială la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic între terminaţiile nervoase postganglionare şi senzoriale lezate.
Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distanţă. Terminaţiile neuronilor lezaţi pot

9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

burjona, degenera sau regenera, timp în care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni
pot suferi diverse modificări cantitative cu semnificaţii fiziopatologice importante. Dacă
după o leziune nervoasă (sau după o ligatură de trunchi) se creează posibilitatea regenerării,
atunci se constată o activare viguroasă a fibrelor aferente nemielinizate de către fibrele simpatice
prin intermediul noradrenalinei ce se fixează pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului..
- cuplajul terminaţiilor nervoase post ganglionare şi senzoriale nelezate după o
leziune nervoasă parţială a fost demonstrat experimental la iepure şi a pus în evidenţă o
sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezaţi din urechea de iepure ca urmare a lezării
parţiale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizează ca urmare a stimulării simpatice
prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) şi apar la 4-10 zile şi se menţine cel puţin 150
zile.
-cuplajul realizat în ganglionii rădăcinii dorsale (GRD) între fibrele simpatice şi cele
senzoriale după leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, după ligatura sciaticului la şobolan, că numeroase terminaţii
axonale simpatice pătrund în ganglionul rădăcinii dorsale şi înconjoară cu butoni terminali
corpurile neuronilor ai căror axoni au fost lezaţi. Sunt vizaţi în speciali neuronii magnocelulari
de diametru mare. Această proliferare este pusă în legătură cu semnalele trofice generate de
celulele senzoriale cu axonii lezaţi sau de către celulele Schwan înconjurătoare posesoare a unor
receptori pentru NGF (factorul de creştere nervoasă). Această activitate este crescută în primele
săptămîni de la producerea leziunii pentru ca apoi să se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect între terminaţiile nervoase simpatice şi nociceptori în periferie.
După un traumatism nervos se observă schimbări importante ale microcirculaţiei în jurul
nociceptorilor, schimbări ce sunt consecinţa denervării şi apoi a reinervării zonei afectate.
De altfel este important de semnalat faptul că unii autorii consideră că terminaţiile
nervoase simpatice ar juca un rol deosebit în sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism
total diferit de cele cunoscute pînă acum.
Pe baza unor experienţe efectuate la şobolan pe un model mecanic
de hiperalgezie post bradikininică apare clară implicarea inervaţiei simpatice cutanate a labei
testate (simpatectomia chirurgicală sau pretratamentul cu indometacin, determină antagonizarea
acestui efect). Astfel, se conturează o interrelaţie noradrenalina - prostaglandine (cotransmiţători)
mai puţin cunoscută pînă acum la care se adaugă şi ipoteza după care nociceptorii
cutanaţi ar fi modulaţi în sensul creşterii sau scăderii sensibilităţii lor de către
medulosuprarenală.
- modificări ale activităţii neuronale simpatice la nivel central.
Observaţiile clinice au dovedit că schimbările asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina
apariţia unor sindroame dureroase.
Modificările tipurilor (pattern), activităţii reflexe simpatice ar reflecta
schimbări produse la nivel central. Se efectuează cercetări în acest sens pe un model
experimental la pisică, cercetări ce tind să arate să arate că leziunile periferice pot genera
modificări centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.

Durerea centrală

Relativ recent publicaţiile IASP consideră durerea centrală ca o formă a durerii

neuropate. Leziunile în acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei
subcorticali şi chiar scoarţa cerebrală. Lezarea căilor spinotalamice este condiţia obişnuită a
acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele
obţinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
magnetoencefalogrfia şi RMN.Cu aceste metode se pot urmări modificările fluxului sanguin şi
ale metabolismului cerebral în formele de durere centrală, dar interpretarea lor lasă de dorit, mai

10
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

ales datorită insuficienţei cunoaşteri a proceselor biochimice şi fiziologice normale de la acest

nivel.
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului şi intervenţia pe căile
descendente adrenergice, serotoninergice şi enkefalinergice în modularea fenomenului algezic.
Se caută de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece,
deocamdată, există numeroase observaţii clinice care nu se pot explica în lumina datelor
experimentale obţinute la animal.

Neurochimia plasticităţii neuronale.

Durerea neuropată consecutivă lezării unui nerv periferic se prelungeşte şi după

cicatrizarea aparentă a leziunii datorită unor modificări neurochimice. Există numeroase cercetări
experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic şi urmărirea dinamicii mediatorilor,
receptorilor şi a altor molecule conexe implicate în generarea şi transmiterea durerii, ulterior
intervenţiei amintite. Aceste modificări se realizează atît în ganglionul rădăcinii dorsale cît şi la
nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata că dinamica acestor molecule active este diferită în
durerea de tip neuropat, faţă de cea de tip inflamator deşi, uneori, sunt implicate aceleşi molecule
dar care pot acţiona pe receptori diferiţi. Astfel, Hökfelt şi colaboratorii emit ipoteza după care
există două sisteme de apărare antialgezică situate diferit: cel contra durerii neuropate este la
nivelul ganglionului rădăcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul
cornului posterior medular.
Modul în care moleculele active şi receptorii lor se comportă postlezional este prezentat
în tabelul de mai jos, cu menţiunea că pentru unele substanţe datele sunt incomplete, iar pentru
altele diferă în funcţie de specie.
Suntem convinşi că cercetările efectuate în anii următori vor completa golurile existente
şi vor îndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanţele prezentate în tabel, aşi sublinia rolul important al galaninei ca
moleculă analgezică endogenă potenţială cu posibil rol benefic în tratamentul durerilor neuropate
(CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului şi receptorilor săi în procesele de origine
a neuroplasticităţii dezvoltate în cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar
cu rezonanţa pe fascicolele ascendente care conduc informaţia nociceptivă la nivel supraspinal.
De aceea, obţinerea unor molecule active care să întrerupă această transmisie, ar constitui un
mijloc de analgezie în durerea cronică. Există în experiment o moleculă "himerică", care
cuplează receptorul Trk A cu o imunoglobulină (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza
NGF în periferie. Se aşteaptă realizarea unor molecule capabile să realizeze antagonizarea
receptorului menţionat şi la nivel central.

F. DUREREA VISCERALĂ - PARTICULARITĂŢI

Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comună la

numeroase specii animale şi la om.
Inervaţia aferentă a viscerelor mediază controlul reflex al acestora şi constituie legătura
dintre ele şi sistemul nervos central. Cîteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea
somatică merită subliniate:
- stimulii care determină durerea somatică (de ex. tăiere, zdrobire) nu determină durere la
nivel visceral. La acest nivel durerea este generată de distensie, ischemie sau inflamaţie (în
ultima situaţie fiind sensibilizaţi aşa numiţii receptori "muţi" (silent receptors);
- de regulă, are o localizare vagă;

11
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

- are uneori caracter spasmodic, de colică;

- se poate proiecta şi în alte zone ale corpului.
Senzaţia de durere este condusă tot de fibre A delta şi C care însoţesc aferenţele
vegetative ce pătrund în măduva spinării pe la nivel toracic, lombar superior şi sacral. Aceste
aferenţe dau colaterale care se ramifică la nivel superior şi inferior şi pătrund în substanţa
cenuşie la nivelul laminelor I şi V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se
realizează prin aceleaşi căi ascendente ca şi pentru informaţia de tip somatic ceeace explică
faptul că durerea viscerală se proiectează pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero
1994).
Asupra modului de producere şi receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul
timpului mai multe teorii. Ele se împart în două grupe mari: teorii "centraliste" şi teorii
"periferaliste". În primul caz se consideră că activarea aferenţelor viscerale ar determina
schimbări de excitabilitate la nivelul centrilor nervoşi ("iritare" sau "comoţie") ce ar duce la
răspunsuri motorii şi vegetative.
În funcţie de teorie centrii sunt consideraţi la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.
Teoriile "periferaliste" consideră că durerea viscerală este consecinţa unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberaţi la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determină
hiperalgezie şi durerea proiectată ("referred pain").
În aceste teorii se acordă atenţie reflexelor de exon şi dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiectează atît pe structuri somatice cît şi viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale şi clinice.
De aceea într-un excelent review Ness şi Gebhart (1990), încearcă să contopească aceste
două teorii într-una singură propunînd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularităţile durerii pentru fiecare organ în parte vor fi tratate detaliat într-un viitor
volum de algeziologie specială.

12