Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

REPERE FIZIOLOGICE

INTRODUCERE

Pentru producerea durerii fizice şi realizarea percepţiei acesteia se parcurg o serie de

etape, şi anume:
a) etapa periferică ("sensibilizarea periferică") tisulară;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;
c) etapa de integrare şi organizare a durerii în plan temporo-spaţial cu sau fără
conştientizare şi cu participarea funcţiei de atenţie, concentrare, memorie şi afectiv-emoţională.

Percep]ia durerii
Percep]ia durerii

CORTEX
NUCLEI
SUBCORTICALI
colaterale inhibi]ie
descendent\
TRUNCHI
CEREBRAL
„control de poart\ “

M| DUVA
SPIN| RII influen]e
simpatice

SEGMENT PERIFERIC
factori de sensibilizare
(algogeni sau proalgogeni)
nociceptor

STIMUL
STIMUL

ETAPA PERIFERICĂ
Se desfăşoară după următorul algoritm:
1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaţii extreme ale
musculaturii netede.
2. eliberarea de substanţe algogene şi hiperalgeziante.
3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, după caz.

SUBSTANŢE IMPLICATE ÎN PROCESUL ALGEZIC

CATEGORIA DENUMIREA OBSERVAŢII
Amine Serotonina (5 HT) Extrem de activă. Implicată în modularea descendentă a
durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de
receptori.
Noradrenalina Implicată în modularea descendenta a durerii probabil
prin intermediul receptorilor alfa2.
Histamina Mai puţin activă, implicată mai ales în senzaţia de prurit

Peptide Enkefaline Derivaţi din precursorii biologic inactivi produşi în

opioide Beta-endorfine corpul neuronal şi transportaţi în terminaţiile
endogene Dinorfine neuronale.Distribuite larg în SNC dar în special în
locurile asociate cu durerea.Sunt agonişti endogeni
pentru receptorii opioizi(,  şi ).Au efect inhibitor.

1
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Aminoacizi Acetilcolina (Ach) Transmiţător rapid al durerii. Prezente în ţesuturi lezate,

Glutamat determină hiperalgezie.Actionează pe receptorii NMDA
Aspartat şi nu numai.Implicate în dezvoltare, memorizare şi
plasticitate neuronală.
Au efect inhibitor si modulează comportamentul generat
GABA de stimulii netoxici.Antagonişti ai acestor substanţe
Glicina produc durere la stimuli normal nealgogeni.

Neuropeptide Factorul de creştere nervoasă (NGF) Acţionează central şi periferic

Peptidul legat genetic de calcitonină
(CGRP)
Kinine Tahikinine Transmiţător lent al durerii
Substanţa P (receptor NK1) Se găseşte în toate căile nociceptive, mai ales la nivelul
ganglionilor spinali dorsali şi în fibrele C.Eliberarea sa
induce semne inflamatorii.

Neurokinina A (receptor NK2) Puternic algogene, acţionează şi prin eliberare de

Neurokinina B (receptor NK3) prostaglandine. Se cuplează cu un receptor specific
Bradikinine (receptor B1 şi B2) cuplat cu proteina G.
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv,
icatibant, cu proprietăţi analgezice.
Colecistokinina Se gasesc în ganglionii spinali, cornul posterior şi
Angiotensina II tracturile spinale implicate în durere.Pot fi implicate în
Oxitocină perceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot duce
Somatostatin la depleţia acestor substanţe la nivelul cornului dorsal.
VIP
Prostaglandine E, F Nu sunt direct algogene, dar potenţează efectul algogen
Leucotriene (?) al serotoninei şi kininelor.
Metaboliţi Acid lactic Scăderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschiderea
ATP, ADP canalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canale
Ionul de potasiu de calciu).
Sunt consideraţi mediatori potenţiali ai durerii ischemice.
Se pare că în periferie potenţează stimulii algici, iar la
Oxidul nitric nivel central ar potenţa analgezia beta-endorfinică
(6).Este legat de activitatea NMDA.

B.1. STIMULI NOXICI

La nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroşi, termici şi mecanici rezultă din
activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervaţi de fibre de tip C. Acest tip de fibre sunt
investigate în modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,
"tail-flick" etc.).
Dacă însă este prezent şi un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse şi unei agresiuni
chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorită perturbărilor
vasculare din inflamaţie, o parte din substanţe trec din sânge in zona inflamată (Dray, 1994).

2
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

K+
ATP PG
BK

MASTOCIT

SP H
SP

BK
TROMBOCIT 5HT

SP

5HT
TROMBOCIT

SINTEZA KININELOR
BRADIKININA
~
n sânge:
Factor XII Kallikreina

Traumatism
Leziune
Endotoxina Factor XII activat Prekallikreina HK
Suprafa]a endotelial\

~
n ]esuturi:
Enzime
Prekallikreina
Traumatism proteolitice
Leziune
Endotoxina Kallikreina

KALLIDINA LK

Ţesuturile lezate generează metaboliţi (ex. ATP), activează "cascada prostaglandinică",

determină acumularea bradikininei, eliberarea de substanţă P şi de peptid legat genetic de
calcitonină (CGRP) (ultimele două fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului de
axon"), aceste substanţe constituind după Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numită după
alţi autori şi "supa periferică".
Mai mult, din 1990, White şi colab. au demonstrat şi participarea căii lipooxigenazice în
procesul inflamator . Toate aceste substanţe au rol în activarea şi sensibilizarea terminaţiilor
nervoase, determinând vasodilataţie şi extravazare plasmatică, efecte care vor duce la durere,
edem şi creşterea temperaturii locale.

3
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

La toate acestea se adaugă şi datele oferite de Dray şi colab. (1994) şi Watkins (1995),
care demonstrează implicarea citokinelor, a factorului de creştere nervoasă (NGF) şi a
catecolaminelor, ceea ce oferă o imagine asupra complexităţii procesului algogen la nivel
periferic.
Scăderea pH-ului are un efect algogen direct proporţional. Astfel, durerea începe să fie
percepută la un pH de 6,2 şi atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare că modificările de pH şi
hipoxia favorizează eliberarea şi/sau acumularea de produşi endogeni ce stimulează terminaţiile
nervoase şi vasele sanguine din zonă (substanţe vasoneuroactive). În mod asemănător ar acţiona
şi celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hăulică ).
Factori careinfluen]e
]eaz\ nociceptorii
Stimuli mecanici [i termici
Agen]i neurogeni:
Factori elibera]i •neurokinine
dincelulele imune: •galanina
•citokine •somatostatin
•enkefaline
•endorfine

Receptori neurokinina
Factori vasculari: polimodali A
•kinine VIP
•5-HT
•oxid nitric neurokinina
•ATP B
Galanina

Leziune tisular\ : CGRP

•bradikinina
•5-HT
•H+
•prostanoizi
Fibra C

Influen]e simpatice
NGF •NPY
•noradrenalina
•prostanoizi
•ATP

Schaible şi Schmidt (1988) au introdus în algeziologie conceptul de nociceptori "tăcuţi"

("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificaţi în diferite ţesuturi, la variate
specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clasă de neuroni primari aferenţi amielinici
care în mod normal nu răspund la stimulare excesivă mecanică sau termică. Ei însă devin activi
(sensibili) în prezenţa unor factori chimici sau inflamatori, producând descărcări dureroase
violente chiar în timpul unor mişcări normale. Aceşti nociceptori constituie obiectul unor intense
cercetări.

4
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Cascada prostaglandinică:
ICOSANOIZI
ICOSANOIZI

Fosfolipide membranare

•leziuni
•activarea receptorilor + Fosfolipaze - Corticosteroizi
proinflamatori

A c i d a r a h i d o n i c

AINS
–
Ciclooxigenaza 15 lipooxigenaza 5 lipooxigenaza

Endoperoxizi
12 lipooxigenaza

8R1155 LT B4
PG D2 diHETE
PG E2 Tx
PG I2 PG F2

Leucotriene
Prostaglandine

După Wall (1996), algogeneza în periferie s-ar produce în următoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI ÎN PROCESUL ALGEZIC

Dacă implicarea metaboliţilor acidului arahidonic şi peptidelor este certă şi amănunţit

studiată, se cunoaşte mai puţin rolul mastocitelor în procesul algezic.
Se cunosc pînă în prezent numeroşi factori care pot determina degranularea mastocitară
precum şi substanţele rezultate din acest proces :

5
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

KERATINOCIT

FIBROBLAST
MACROFAG
NGF
kinine
kalicreina
Eferen]\
simpatic\
TNF / IL
MASTOCIT 5-HT
Histamina AFEREN}A
kalicreina NOCICEPTIV|
Reglareascendent\
areceptorilor BK1 KININE KININOGENE

Rapid Lent

Dacă rolul unor substanţe eliberate prin degranulare mastocitară (luate individual) este
dovedit, există mai puţine informaţii în legătură cu factorul de creştere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite, dar şi de fibroblaşti, mastocite şi celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de şobolan), exprimă pe
suprafaţa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescută pentru
NGF. Leon şi colab 1n 1994, au arătat că mastocitul însuşi sintetizează, depozitează şi eliberează
NGF biologic activ, în cantităţi relevante fiziologic.
În ţesuturile lezate sau în care se dezvoltă fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
creşte peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor în prezenţa
fosfatidilserinei şi a derivaţilor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesită prezenţa de Ca
extracelular şi nu este dependent de existenţa celulelor care leagă IgG şi IgE.
Diagrama schematică a posibilelor mecanisme pentru consecinţele senzoriale NGF-
dependente şi NGF-independente. Creşterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termică şi mecanică (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creşterea nivelului NGF are două efecte majore asupra terminaţiilor neuronilor senzitivi
care inervează ţesuturile respective. Primul efect se datorează acţiunii degranulante a NGF
asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizează şi stimulează terminaţiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datorează stimulării directe de către NGF a
terminaţiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
În ceea ce priveşte exprimarea canalelor şi receptorilor implicaţi în activarea
nociceptorilor, modularea activităţii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o ţintă atractivă

6
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscînd relaţia timp-acţiune a NGF, se pare că

evenimentele rapide implică modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine că NGF determină "reglarea ascendentă" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi în neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale în
determinarea pragului de activare precum şi transmitere a informaţiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care să reproducă inflamaţia şi algezia care o
acompaniază, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmează administrării NGF este
foarte asemănătoare cu cea care însoţeşte fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce
hiperalgezie termică şi mecanică al cărei mecanism poate fi explicat prin implicarea a două etape
distincte şi anume: a) hiperalgezia termică imediată care devine evidentă la 30 minute după
administrarea sistemică de NGF şi care se produce prin stimularea şi degranularea mastocitelor;
b) o etapă ce implică activarea receptorilor NMDA.
Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabilă a unor agenţi degranulanţi ai mastocitelor nu dezvoltă hiperalgezie termică în primele
3 ore după utilizarea NGF exogen.
Lewin şi colab. au realizat experimente pe şobolani adulţi cărora li s-a administrat o
singură doză, sistemică, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Această administrare determină
instalarea hiperalgeziei termice în cîteva minute, hiperalgezie care durează cîteva zile. De
asemeni, apare şi o hiperalgezie mecanică. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce
degranularea mastocitelor şi cu antagonişti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 şi
METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termică NGF indusă dar debutul a
fost întîrziat cu mai mult de 3 ore. În prezenţa ICS 205-930 şi a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversată, animalele răspunzînd la stimulii termici cu
o hipoalgezie iniţială. În timp ce aceste rezultate indică un mecanism periferic pentru
hiperalgezia termică iniţială, constînd în degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonină şi
activarea receptorilor serotoninici, faza tardivă (7 ore - 4 zile după NGF), pare să fie controlată
central prin intermediul receptorilor NMDA.
Rolul mastocitelor în producerea hiperalgeziei termice după administrarea sistemică de
NGF este diferit de implicarea acestora în hiperalgezia ce urmează administrării locale
(intraplantare), de NGF. Aman şi colab., au realizat experimente pe loturi de şobolani adulţi
cărora li s-au efectuat următoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar în doză
de 4 micrograme, cîte o doză pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile
compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar începînd din ziua a 3-a s-a injectat
intraplantar aceeaşi doză de NGF ca mai sus.
Rezultatele au arătat că la şobolanii cărora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul
termic nociceptiv a diminuat la 10 minute după administrare revenind la valoarea iniţială după 3
ore. În zilele 2 şi 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scădere semnificativă a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fără ca membrul
controlateral să fie afectat.
Implicarea mastocitului în procesul durerii (în clinica umană), este afirmată de Geddy
P.M. şi colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase şi
nedureroase. Plecînd de la constatarea că durerea în ALM poate fi spontană sau poate urma
atingerii sau modificărilor de temperatură, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere
al durerii, şi anume:
- compresiune nervoasă;
- contracţia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor şi ischemie secundară
(ipoteză nerelevantă);
- modificări vasculare şi nervoase; mastocitele se află în apropierea nervilor şi a vaselor de
sînge şi sunt implicate în răspunsul imediat nervos şi vascular la leziuni uşoare şi modificări
de temperatură (se pare că mastocitele sunt prezente şi în alte tumori dureroase ale pielii).

7
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Autorii mai sus menţionaţi, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentului
de Patologie al Universităţii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumori
asociate cu durere şi 8 nedureroase. Au fost evidenţiate fibrele nervoase în 81% din cazurile de
ALM dureroase şi numai 63% în ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate în 88% din
ALM nedureroase şi în 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar
local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare în leziunile nedureroase (21,9
celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).
Autorii subliniază că numărul scăzut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora
creşterii activităţii mastocitului şi degranulării acestuia. Produşii de degranulare determină
relaxarea muşchiului neted, vasodilataţie consecutivă (vasele respective nu au tunică elastică) şi
compresia fibrelor nervoase din vecinătate. De asemenea, creşterea permeabilităţii vasculare ar
putea permite agenţilor algogeni circulanţi să difuzeze rapid în zona lezată.
Parcurgînd literatura semnificativă care se referă la implicarea mastocitelor (via NGF) în
procesul algezic, remarcăm:
- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, făra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;
notăm existenţa studiilor ale căror rezultate sunt contradictorii;
- existenţa unui consens în ceea ce priveşte implicarea certă a mastocitului în procesul algezic
prin mediatorii preformaţi sau prin generarea de compuşi care menţin sau amplifică acest
proces;
- studiile efectuate afirmă cu siguranţă implicarea NGF eliberat de mastocite, în procesul
algezic; de asemenea este afirmată relaţia reciprocă NGF-mastocit.

C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE

Aşa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizează prin fibrele Adelta şi C care
sunt activate de către stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse la
primul neuron situat în ganglionul spinal şi proiectate prin axoni în cornul posterior al măduvei,
sensibilităţile se repartizează după cum se prezintă în tabelul de mai jos (după Siddal şi Causius,
1995, cu completări):
Aferenţele primare şi proiecţiile în cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:
TIP DE RECEPTOR AFERENŢA PROIECŢIA ÎN CORNUL POSTERIOR (LAMINA)
PRIMARĂ
Nociceptor Adelta I (patura Waldeyer)
Termoreceptor
Nociceptor
Termoreceptor C II (substanţa gelatinoasă Rolando)
Mecanoreceptor
Mecanoreceptori cu Adelta III (substanţa gelatinoasă Rolando)
prag scăzut Aalfa IV
Mecanoreceptori Abeta V

C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAŢIEI DUREROASE LA

NIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR

În privinţa rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirmă (Hăulică) că aici se află neuronii
sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta şi C, dar şi la stimuli tactili aduşi
prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra şi sensibilitatea viscerală transmisă pe calea fibrelor
subţiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate în acest loc a oferit explicaţie pentru aşa numita
durere "proiectată" ("referred pain") şi a determinat ca neuronii ce efectuează această integrare să
capete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,
1996).
În concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menţionate se proiectează pe
niveluri diferite realizând circuite morfofuncţionale algotransmiţătoare.

8
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legăturile lor multiple şi complexe
(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de
tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simplă staţie de releu
anatomic, ci un loc specializat în recepţie, transmisie, dar şi prelucrare a impulsurilor senzitive.
Prelucrarea se efectuează prin convergenţă, sumaţie, amplificare sau inhibare a impulsurilor
provenite din periferie, din vecinătate sau de la niveluri supraspinale. În acest fel, prin variate
procese biofizice şi biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectuează modularea,
transmisia şi/sau dispersia informaţiei nociceptive.
În plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea şi ulterior dezvoltarea
teoriei controlului de poartă a lui Wall şi Melzack (1996). La aceasta s-a adăugat în deceniile
următoare bogăţia de date oferite de către biochimie şi mai nou de către genetică. Vom încerca în
cele ce urmează o succintă sistematizare a acestor cunoştinţe, care probează complexitatea
proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal şi al nucleului caudal.

C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POARTĂ"

Încercând o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall şi Melzack au
propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poartă, teorie care are meritul de a
postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi
tehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutană).
Elementul central în această teorie este interneuronul din substanţa gelatinoasă căruia i se
atribuie funcţia de barieră ("poarta de control") a durerii prin posibilităţile de modulare (în sens
inhibitor sau amplificator) înainte de transmisia în etajele superioare.

Interneuronii din substanţa gelatinoasă (neuronii) exercită un efect inhibitor asupra

fibrelor aferente (inhibiţie presinaptică efectuată prin sistemul opioid endogen şi posibil prin alte
mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare şi diminuat de
aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip I
modulează activitatea neuronilor în "T" prin acţiunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea şi
respectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizării, respectiv hiperpolarizării produse la
nivelul substanţei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi înţelese numai prin integrarea acestor
fenomene biofizice cu cele biochimice.