Limfomul Hodgkin

Definitie: Limfomul Hodgkin este o limfoproliferare particulara in care clona

maligna, reprezentata de celulele Reed- Sternberg si echivalentul lor, reprezinta
aproximativ 1-2 % din masa tumorala, restul fiind un infiltrat celurlar uniform
alcatuit din limfocite, macrofage ,neutrofile care are un caracter reactiv si .......
E greu de pus diagnosticul de boala Hodgkin.
Incidenta: Incidenta este de 2-3 la suta de mii de locuitori pe an in Europa si
USA , fiind mult mai scazuta in Asia. Varsta de aparitie este diferita in functie de
zona geografica si si gradul de industrializare a tarii respective, in tariile
occidentale distributie bimodala cu un peak la 20-29 de ani (cel mai imporatant
peak) si un peak peste 50 de ani. Exista si posibilitatea distributiei unimodale
numai la peakul de la adultul tanar. In ceea ce priveste distributia pe sexe,
observam ca raportul barbati / femei este aproximativ egal.
Observam ca in USA, boala Hodgkin are o distributie bimodala cu un peak in
zona 20- 30 de ani si un peak mult mai redus in zona 65 de ani. Exista o usoara
predominenta a sexului mascculin mai ales la copii si la adultii mai in varsta.
In tariile dezavantajate, rata bolii Hodgkin la adultii tineri este redusa. In
schimb, exista un peak al acestei afectiuni la nivelul copilariei. De astemea este
un peak mai redus la bolnavii in vastra de peste 50 de ani.
In tariile industrializate sau in curs de industrializare exista un peak la nivelul
copilariei si al doilea peak la nivelul decadei a doua de varsta.
In statele avansate din punct de vedere industrial scrleroza nodulara este
subtipul celular al bolii Hodgkin clasic ( este cel mai frecvent intalnita), in timp
ce in tariile dezavantajate din punct de vedere econimic celulariatea mixta este
mai frecventa.
In concluzie in USA si statele din Europa de vest, scleroza nodulara este intalita
la aproximativ 70% din cazuri, celularitatea mixta in 20-25 %, forma histologica
bogata in limfocite 5% din cazuri si depletia limfocitara sub 1% din cazuri.
De retinut: Boala Hodgin este cel mai frecvent cancer al copilului cu varsta intre
15- 19 ani.
Etiopatogenie: In etiopatogenia acestei afectiuni, care este necunoscuta, sunt
incriminati virului Epstein- Barr, prezenta unor boli autoimune precum
poliartrita reumatoida, lupusul eritematos, sarcoidoza, colita ulcero-necrotica,
un risc familial care este atat pe orizantala ( intre frati ) cat si pe verticala (
copii, parinti), riscul fiind generat pe de-o parte de caracteristicile genomului
familiei respective, dar si de factorii de mediu la care sunt expusi impreuna
membrii din familia respectiva. Prezenta unei boli Hodgkin la unul dintre frati
gemeni , care face boala la varsta adultului tanar, creste riscul de aparitie a
acestei afectiunui la cel de al doile frate de 100 de ori.
De asemenea intra in discutie o usoara agregare cu HLA- A1 , mai putin cu HLA-
B5, HLA-B8 si HLA- B18.
In ceea ce priveste imunosupresia, exista o diferenta clara intre incidenta bolii
Hodgkin care apare dupa 4 ani ,aproximativ, de la un transplant de organ urmat
de terapie imunosupresoare, dar la bolnavi care au un status imun relativ bun (
adica au un numar normal sau aproape de normal de CD4), pe cand frecventa
limfoamelor maligne non-Hodgkiniene creste dupa un singur an de la
transplantul medular si apare la bolnavii care au o imunitate deprimata ( adica
un numar redus de celule CD4).
Boala Hodgkin care apare in urma unui transplant este in majoritatea cazurilor
Epstein- Barr pozitiva si se intalneste cu mare frecventa a depletiei limfocitare.
Pozitivitatea virusului Epstein-Barr in celula Reed-Sternberg este de 26-50 % in
USA si Europa, este mai frecventa in celularitatea mixta si in depletia
limfocitara (apare in general la bolnavi imunodeprimati) si este de 10-40 %
pentru boala Hodgkin cu scleroza nodulara.
In forma atipica de boala Hodgkin, forma nodulara, cu predominenta
limfocitara, infectia cu virulul Epstein-Barr este de obicei absenta.
Influenta virusului Epstein-Barr (virus cu afinitate pentru limfocitul B) se leaga
de capacitatea acestui virus de a infecta si a introduce o stare de permanenta
multiplicare, de supravietuire indefinita, prin expresia unor proteine de
suprafata, LMP1 si LMP2. In cazul LMP1, virusul supraexprima factorul nuclear
NFkB, factor ce genereaza proliferare iar in cazul LMP2 actioneaza la niveul
unui receptor care inhiba apoptoza.
Boala Hodgkin, atat cea clasica cat si cea atipica, este de fapt o limfoproliferare
de tip B. Celula Reed-Sternberg pierde imunofenotipul de limfocit B. Numai in
aproximativ 30% din cazuri exista prezenta markerului CD20 care sugereaza
apartenenta la linia limfocitara T. In rest, markerii specifici pentru celula Reed-
Sternberg sunt CD15 si CD30. CD15 este un marker monocitar iar CD30 este un
marker indif(?) independent de linie.
Apartenenta limfomul Hodgkin, forma clasica, la limfoproliferarile de tip B s-a
pus in evidenta prin disectie unicelulara si prin studiul genomului respectivei
celule (Reed-Sternberg)in urma caruia s-a evidentiat ca celula prezinta
rearanjament genetic al receptorului pentru antigen cu mutatii somatice
multiple. (mutatii somatice care sunt atat de largi incat fac ca aceast ADN ,care
ar trebui transcriptat, sa nu poata sa fie transcriptat din cauza acestor deletii
foarte importante).
Deci celula Reed- Sternberg este o celula care apartine centrului germinativ,
este post centru germinativ, este o celula care a suferit procesul mutatiilor
somatice dar care din cauza unor deficiente unor promoteri (...) face ca acest
receptor pentru antigen sa nu fie exprimat.
O celula a centrului germinativ sau o celula post centru germinativ care nu
pierde receptor de suprafata sau nu il exprima ar fi obligata sa moara, deci ar
trebui sa se declanseze procesul de apoptoza. Astfel, aceasta celula isi pierde
morfologia si se transforma dintr-un limfocit B, celula mica cu diametrul de 7-8
microni, intr-o celula deosebit de mare, celula Sterberg-Reed.
Celula Sternberg-Reed este o celula giganta, cu diametrul de peste 50 de
microni, ce prezinta un nucleu polilobat cu nucleoli bine vizibil si cu inel
perinuclear.
Transformarea aceasta se intmpla prin implicarea factorului NFkB, prin
implicarea caii IL13 si prin calea noci, care este o cale specifica limfocitului B
prezenta aberant la aceasta celula.
Forma atipica este tot o limfoproliferare de tip B a centrului germinativ care
prezinta rearanjamentul genetic al receptorului pentru antigen, prezinta de
asemenea mutatii somatice continue si care va determina transcriptia
receptorului pentru antigen.
Aceste celule, celula popcorn sau celula L&H care este specifica limfomului
atipic forma nodulara cu predominenta limfocitara se gasesc in contextul unui
centru germinativ impreuna cu celule folicular dendritice si cu o populatie
speciala de celule CD4, respectiv cu markerul CD57 care se pare ca are un
impact asupra evolutiei si dezvoltarii acestui tip de cancer.
Forma atipica isi gaseste proliferarea si perpetuarea prin stimulii pe care ii
primeste prin intermediul receptorului pentru antigen, lucru total diferit fata de
celula Sternberg-Reed care nu are aceasta capacitate. Celula Sternberg-Reed
este stimulata prin receptorii CD30 si CD40 care sunt activati prin calea NFkB.
O alta deosebire este interactia dintre celula popcorn cu micromediu medular
care este de tip limfocit B este una directa, redusa ca actiune in timp ce pentru
celula Sternberg-Reed aceasta interactie este deosebit de complexa prin faptul
ca celula Sterberg-Reed elibereaza o multime de citokine, citokine care sunt la
randul lor responsabile de aparitia semnelor de tip B( transpiratie nocturna,
febra, scadere ponderala).
Diferenta dintre celulele din boala Hodgkin clasica si boala Hodgkin nodulara cu
predominenta limfocitara

In cazul bolii clasice proliferarea este difuza, interfoliculara sau nodulara (in
forma cu sclaroza nodulara). In forma atipica celula L&H (popcorn) este
prezenta intr-un folicul limfatic cu centru germinativ care, cel putin in parte,
ofera aspectul de proliferare foliculara. Celula tumorala este ,si intru-un caz si
in altu, prezenta intr-o cantitate redusa (1-2% din masa tumorala). Celula
diagnostica, in forma clasica, este celula Sternberg-Reed, sau varianta
mononucleara (celula Hodgkin) sau celula lacunara sau celula picnotica(???).
In forma atipica intalnim celula L&H sau celula popcorn. Denumirea acestei
celule vine de la nucleul ei, care este extrem de contorsionat si care e asemanat
cu o floare de porumb (popcorn).
In ceea ce priveste mediul in care celula maligna este intalnita, in forma clasica
ea este inconjurata de limfocite T, histiocite, euzinofile, plasmocite. In forma
atipica, backgroundul este alcatuit din limfocite de tip B si rare histiocite.
Fibroza este comuna in forma clasica si rara, sau de obicei absenta, in forma
atipica.
Din punct de vedere imunofenotipic, diferentele sunt evidente. Desi in cele mai
multe cazuri examenul histopatologic este suficienta, exista cazuri in care este
necesara imunofenotiparea.
Celula Sternberg-Reed (celula Hodgkin) poarta pe suprafata markerii CD15,
CD30 si rar CD20 (Doar in aproximativ 30% din cazuri). Nu se inteste markerul
CD45 si nici EMA. EMA este o proteina de membrana care determina rozetarea
eritrocitelor de soarece. Infectia cu virus Epstein-Barr este prezenta in
aproximativ 50 % din cazuri.
Celula H&L (popcorn) poarta pe suprafata markerii CD 20 si CD45, este pozitiva
pentru EMA si nu este prezenta infectie cu virus Epstein-Barr.
In cazul formei tipice, limfocitele ce inconjoara celula maligna sunt de tip T in
timp ce in cazul formei atipice limfocitele sunt de tip B.
In cazul formei atipice este prezenta o populatie celulara de tip T CD57 care
pare ca are un rol la niveul folicolului limfatic si la nivelul formarii celulei
popcorn.
Rearanjamentul genetic este prezent in ambele cazuri, are caracter clonal cu
mutatii care sunt extrem de severe. Rezultatele sunt diferite in functie de
forma limfomului. In cazul formei clasice acest receptor de suprafata nu este
exprimat in timp ce in cazul formei atipice, receptorul este productiv si
determina mutatii somatice continuu.
Celula Sternberg- Reed este o celula
gigant, cu dimensiuni cuprinse intre
20-50 microni, care prezinta un
nucleu multilobat, cu nucleoli multipli
(uneori in ochi de bufnita) si cu un
halou perinuclar.
Celula Popcorn este o celula gigantica,
care seamana ca dimensiuni cu celula
Sternberg-Reed, in schimb prezinta un
aspect convolut (incovoiat). Se
remarca de asemenea absenta
haloului perinuclear si infiltrarea cu
limfocite B si cu rare histiocite .
Markerul CD20 care este intens
pozitiv.
Celula Sternberg-Reed reprezinta celula maligna in limfomul Hodgkin clasic.
Sunce celule mari, au citoplasma bazofila, au nucleu bilobat dublu sau multiplu,
cu nucleoli proeminenti, euzinofilici care sunt grupati, in general, cate 2 si care
formeaza aspectul de ochi de bufnita.
Celula Hudgkin este varianta mononucleara a acestei celule Sternberg-Reed, cu
citoplasma condensata si nucleu picnotic cu tenta rosie.
Celula lacunara este o celula caracteristica in forma cu scleroza nodulara. Este
de fapt un artefact de fixare deoarece in timpul fixarii dispare citoplasma si
intre nucleu si membrana apare un spariu liber care a dat numele acestei
celule.
Varianta L&H, care este caracteristica numai formei nodulare cu predominenta
limfocitara (formei atipice) are nucleu polilobat, vezicular cu nucleoli mici
asejati la periferie si fara halou perinuclear.
Masa celulelor maligne resprezinta doar 1% din masa ganglionara totala.
Clinic : Boala Hodgkin se poate prezenta asimptomatic, ea putand fii
identificata prin descoperirea intamplatoare de catre medic sau de catre
pacient prin prezenta a unei adenopatii (cel mai frecvent latero-cervical stang);
o adenopatie de consistenta elastica, care nu modifica tegumentele si nici
tesuturile subiacente, este nedureroasa si este mobila.
Alteori efectuarea unei Rx pulmonare poate sa identifice prezenta unei mase
mediastinale, in mediastinul anterior, situatie ce se intalneste mai ales in forma
cu scleroza nodulara si care este mai frecventa la femei.
Fiind o limfoproliferare afectarea este, in primul rand, la nivel ganglionar.
Frecventa afectarii ganglioare impartita pe zone anatomice este prezentata mai
sus.
Orice grupa ganglionara poate fi atinsa cu exceptia inelului Waldeyer unde
afectarea este extrem de rara.
Maduva hematogena este rar afectata si biopsia osteomedulara prin care se
incearca identificarea acestei afectiuni se face numai peste stadiul 2B.
Afectarea extranodala, afectarea altui tesut: pulmonar, oso, hepatic, poate sa
fie de 2 tipuri:
1. Cu caracter localizat – prin contiguitate de la un grup ganglionar;
2. Cu caracter difuz – bolnavul este introdus direct in stadiul 4 iar
prognosticul este mai grav.
Pe langa forma asimptomatica expusa anterior, bolnavul se poate prezenta cu
manifestari de tip B, adica cu scadere ponderala peste 10% in ultimele 6 luni,
prezenta unui sindrom febril fara cauza infectioasa sau inflamatorie de cel
putin 2 saptamani si prezenta transpiratiilor nocturne care obliga la schimbarea
lenjerieri. Acest ultim semn de tip B incepe sa se stearga din importanta
prognostica la fel cum s-a intamplat si in cazul pruritului; prurit care este
accentuat de consumul de bauturi alcoolice.
Adenopatiile din boala Hodgkin sunt adenopatii care destul de rar invadeaza
organele adiacente astfel ca in cazul unei adenopatii mediastinale care se
asociaza cu sindrim de vena cava sau sindrom recurential ne orientam
diagnostic spre un limfom non-Hodgkin sau la un cancer pulmonar decat la o
boala Hodgkin.
Caracteristicile formei atipice:
 Celula maligna este celula popcorn (L&H);
 Se prezinta in peste 75% din cazuri in stadiu localizat;
 Nu sintetizeaza citokine;
 Semnele de tip B sunt rare- sub 14%;
 Are o evolutie lenta;
 Este un limfom indolent;
 Poate sa prezinte recaderi frecvente raspunzand foarte bine la terapie si
chiar daca sunt multiple nu influenteaza durata de supravietuire;
 Se poate transforma in limfom malign de tip B, agresive, prognosticul
fiinde mai grav.
 Frecventa este in decada a 4-a si afecteaza mai mult sexul masculin.
Caracteristicile diagnostice pentru aceasta forma hisologica sunt :
1. Prezenta celulei L&H (popcorn) la niveul unui folicul limfatic;
2. Prezenta limfocitelor T CD3, CD4, CD57 si a celulelor folicular dendritice
3. Prezenta markerului CD 20, CD 45 cu CD15 si CD30 negativ.
(Markerul CD20 este intes prezent atat la nivelul celulelor maligne cat si la
nivelul limfocitelor care formeaza micromediul care inconjoara celulele L&H).
Forma atipica de boala Hodgkin are o frecventa de sub 5% din totalul formelor
de boala Hodgkin.

Forma clasica a bolii Hodgkin cuprinde 4 aspecte histologice:

 Forma cu scleroza nodulara;
 Forma cu celularitate mixta;
 Forma bogata in limfocite;
 Forma cu depletie limfocitara.
Forma cu sleroza nodulara :
In USA, peste 70% din formele de boala clasica se refera la aceasta forma.
Aceasta forma are, in majoritatea cazurilor, debut cu formatiune mediastinala
(formatiune ce depaseste 1/3 din diamtetrul lateral al custii toracice determina
foarte rar sindrom de depresiune).
Este mai frecventa la sexul feminin.
Se caracterizeaza prin faptul ca ganglionul limfatic este strabatut de benzi de
fibroza care impart ganglionul in noduli. La nivelul acestor noduli se identifica,
in mod caracteristic, celula maculara caracterizata prin prezenta aceluiasi
nucleu mare, cu nucleoli vizibili, dar cu absenta citoplasmei (disparuta in
procesul de fixare) ce se caracterizeaza prin aspectul de vid intre membrana si
nucleu.

Forma cu celularitate mixta:

Este prezenta in aproximativ 25% din cazuri.
Este forma clasica de boala Hodgkin in care exista o multitudine de celule
Sternberg-Reed si celule Hodgkin. Acestea sunt inconjurate de un infiltrat
celular bogat format din limfocite T, euzinofile, histiocite si plasmocite.
Fibroscleroza si fibroza sunt rare sau absente.
Poate sa prezinte necroza centrala.
Este o forma care poate sa se prezinte atat in stadii incipiente dar si in stadii
avansate si care poate sa prezinte simptomatologie de tip B.

Forma bogata in limfocite:

Se aseamana cu forma atipica, nodulara cu prodominenta limfocitara, cu
mentiunea ca aici se intalneste celula Sternberg-Reed cu imunofenotip CD15,
CD30 si infiltrat celular bogat in limfocite T.
Este predominanta la barbatul de varsta medie.
Prezinta recaderi multiple care insa nu au un prognostic atat de favorabil ca in
cazul formei atipice. Aceste recaderi multiple pot duce la rezistenta la terapie in
cazul bolnavului respectiv.
Forma cu depletie limfocitara:
Este forma cea mai rara. Este in general sub 1%.
Reevaluarea formelor diagnosticate pana in 2005, reevaluare cu imunofenotip
si prin mijloacele moderne, a facut ca sa se evidentieze ca numai 50% din
formele considerate anterior ca fiind boala Hodgkin cu depletie limfocitara sunt
intradevar boala Hodgkin cu depletie limfocitara. Restul au fost incadrate in
alte tipuri de limfoproliferari: limfoproliferari de tip B (limfoame maligne de tip
B agresive) sau in forma bogata in limfocite dar si in frome de limfoproliferari
reactrive.
DE STIUT:
 Este forma cea mai agresiva;
 Pacientii se prezinta cu stare generala alterata (simptomatologie de tip
B);
 Apare frecvent la bolnavii imunodeprimati fie prin allotransplant de
organe sau infectie cu virus HIV.
(Vezi imagini)
In imagini se observa absenta nucleilor multiplii, care sunt nuclei de limfocite,
in depletie limfocitara iar celula maligna este o celula care schiteaza o celula de
tip Sternberg-Reed dar foarte frecvent poate sa aiva un caracter anaplazic adica
cu anomalii morfologice extrem de importante.

Existand suspiciunea de boala Hodgkin este obligatorie efectuarea de biopsie

ganglionara sau biopsia organului afectat.
Diagnosticul de subtip histologic in boala Hodgkin se pune pe examinarea
ganglionului/ ganglionilor.
Indicatia de biopsie ganglionara:
 Un ganglion ce persista mai mult de o luna de zile;
 Dimensiune de peste 1,5-2 cm;
 Adenopatia apare in lipsa unui episod infectios, unei
determinari infectioase, afectari imune sau o suspiciune de
malignitate in zona respectiva.
Se prefera biopsierea unui ganglion latero-cervical (daca exista semne de
afectare).
!!! A se evita biopsiile ganglionare inghinale si axiale pentru ca ele sunt
bombardate antigenic si astfel se modifica structura ganglionului limfatic.

Diagnosticul necesita:
studiu histopatologic – incadreaza in forma de Hodgkin tipica sau atipica
- incadreaza in subtipul de boala Hodgkin forma clasica
Odata diagnosticata boala Hodgkin, bolnavul trebuie supus unui algoritm de
investigatie care sa stabileasca pe de o parte toleranta, statusul si
comorbiditatile bolnavului si capacitatea de a primi un tratament citostatic si
pe de alta parte trebuie evaluata extensia acestei boli pentru a incadra in cele 4
stadii evolutive ale bolii Hodgkin.
Odata pus dg prin biopsie , sunt necesare urmatoarele studii de laborator:
1. HLG completa cu numaratoare de limfocite ; limfopenia si limfocitoza
sunt factori de prognostic negativ.
2. VSH - parametru extrem de fidel in ceea ce priveste evolutia bolii. Un
VSH crescut indica o perioada de recrudescenta (de revenire) a bolii iar
un VSH scazut semnificativ indica intrare in remisie clinica.
3. Evaluarea testelor de ficat si a functiei renale pentru a stabili toleranta
bolnavului la citostaticele pe care le presupune tratamentrul bolii
Hodgkin.
(a) LDH – se coreleaza cu masa tumorala;
(b) Albumina – a carei valoare reprezinta un marker de prognostic,
4. Test de sarcina in cazul femeilor in perioada genitala pentru a decide
care este atitudinea fata de sarcina si fata de boala.
5. Test HIV.
Pana nu de mult urma evaluarea imagistica care sa releve extensia bolii. In
prezent se considera ca cea mai buna metoda de a evalua este PET/CT pentru
ca aceasta substanta, flurodeoxiglucoza, care se injecteaza, are o afinitate
extrem de mare pentru tesutul afectat de boala Hodgkin.
PET/CT poate fi folosit pentru evaluarea initiala care decide incadrarea stadiala,
modalitatea terapeutica dar si pentru evaluarea ulterioara, dupa tratament,
pentru a determina daca o masa tumorala ce este inabordabila chirurgical mai
prezinta semne de boala Hodgkin.
PET/CT nu este absolut suveran!
In absenta PET/CT, evaluarea imagistica necesita:
1. Radiografie pulmonara de fata si profil ( daca exsita suspiciune de
leziune);
2. CT toracic, abdominal si pelvin.
Pe langa afectarea ganglionara, exista afectare splenica, care este deosebit de
importanta, afectare hepatica, afectarea tesutului osos, care este de obicei
osteosclerotica,, afectarea sistemului nervos, este rara dar poate fi identificata
prin RMN sau examinarea LCR sau CT.
Pentru ca in terapia bolii Hodgkin se folosesc antracicline, este obligatoriu de
facut fractia de ejectie a ventriculului stang pentru a vedea toleranta acestui
bolnav la antracicline.
De asemena fertilitatea este un factor important care trebuie luat in calcul
inaintea inceperii tratamentului cu citostatice (afecteaza spermatogeneza).
Clasificarea bolii Hodgkin cuprinde 4 stadii: (Stadializarea Cotsworlds)
 Stadiul 1 – in care este prezenta o singura afectare ganglionara sau o singura
afectare extranodala cu caracter localizat.
 Stadiul 2 – in care sunt afectate 2 sau mai multe zone limfatice +/- o zona
extralimfatica cu caracter localizat ; afectarea este de aceeasi
parte a diafragmului.
 Stadiul 3 – implica multiple afectari ganglionare limfatice de ambele parti
ale diafragmului +/- prezenta unei afectari extralimfatice de
contiguitate (cu caracter localizat);
 3.1 – sunt afectati ganglionii din etajul abdominal superior
(splenici, hilari, celiaci si portali)
 3.2 – sunt afectati ganglionii din etajul abdominal inferior
(paraaortici, iliaci si mezenterici)
 Stadiul 4 – este caracterizat de afectarea difuza a unui organ extra
limfatic indiferent de prezenta sau absenta adenopatiilor
(maduva hematogena, ficatul, plamanii); este
stadiul cu prognosticul cel mai putin favorabil.
 Stadializarea A si B:

 Stadiul A - fara simptome;

 Stadiul B - Peste 38⁰ C cu durata mai mare de 2 saptamani;
- O scadere ponderala de peste 10% in ultimele 6 luni;
- Transpiratii norcturne care obliga la schimbarea lenjeriei
intime.
 Stadiul Bulky – stadiu masiv in care avem fie o adenopatie de peste 10
cm, fie pe Rx toracica standard diametrul formatiunii
mediastinale depaseste 1/3 din diametrul latero-
toracic.

Pana in urma cu 15 ani se facea stadializarea anatomo-patologica, stadializare

care presupunea laparotomia exploratorie cu splenectomie, cu fixarea
organelor pe linia centrala, cu biopsie de ficat, cu biopsia oricarui organ sau
regiune limfatica care parea afectata. In prezent s-a renuntat la aceasta
stadializare.
Nicio metoda nu este prea invaziva atunci cand ea determina tipul de
tratament ce trebuie aplicat.
Laparotomia era cea care plasa boala in stadiul 2 si atunci terapia standard era
radioterapia de megavoltaj in manta, sau era stadiul 3 sau 4 si atunci terapia
standard era chimioterapia.

masa mediastinala ce determina doar un usor

edem al membrului superior si al sanului drept.
Indicele de prognostic international:
Reprezinta o masura, o evaluare parametrica care stabileste prognosticul
bolnavilor cu limfom Hodgkin.
Ca factori de prognostic negativ avem: albumina (<4 g/dl), Hb (<10,5 g/dl),
sexul masculin, varsta (peste 45 de ani), stadiul 4 de boala, leucocite (>15.000
mmc) sau limfocite (<600 mmc sau <8% din nr de celule total).
De curand terapia in ce priveste boala Hodgkin a fost impartita in 3 categorii:
1. Stadiul localizat cu prognostic favorabil;
2. Stadiul localizat cu prognostic nefavorabil;
3. Stadiul avansat.
Acest nou tip de stadializare a fost necesar pentru a se diminua intensitatea
protocolului terapeutic deoarece, dupa 15 ani, bolnavii, care au suferit de boala
Hodgkin, nu mor din cauza bolii Hodgkin ci mor din cauza efectelor secundare
ale terapiei.

Factorii de prognotic nefavorabil in stadiile timpurii ale bolii difera de la un grup

de cercetatori la altul. Cu toate acestea se considera factori de prognostic
nefavorabil:
- Prezenta unei mase Bulky (adenopatie mediastinala mare cu diametrul
mai mare de 1/3 din diametrul toracic transvers);
- Afectarea a mai mult de 3 regiuni ganglionare;
- Prezenta unui VSH >30 mm/h cand sunt prezente simptomele de tip B;
- Prezenta unui VSH > 50 mm/h cand nu sunt prezente simptomele de tip
B;
Caracteristicile pentru boala localizata:

Tratament:
Terapia de fond a bolii Hodgkin este o terapie cu intentie curativa (de
vindecare).
Pentru a se obtine vindecarea, prima etapa este obtinerea remisiunii complete.
Obtinerea remisiunii complete se caracterizeaza prin disparitia tuturor
organomegaliilor evidentiate printr-un algoritm similar cu cel efectutat la
stadializare ,care sa dovedeasca ca nu mai exista organomegalii si revenirea la
statusul biologic al individului de dinainte de imbolnavire.
Deci remisiunea completa este elementul fara de care nu se poate obtine
vindecarea/ supravieturirea de lunga durata (peste 5 ani ).
Boala Hodgkin,indiferent de stadiu, are o rata de curabilitate de peste 75% si de
peste 95% pentru bolnavii incadrati in stadiul localizat cu prognostic favorabil.
In stadiul 1 de boala Hodgkin, forma clasica, cu boala localizata cu prognostic
favoribil au fost propuse o multitudine de abordari terapeutice si s-a dovedit ca
toate au prognostic favorabil. Alegerea intre ele este legata de gradul de
afectare a bolnavului respectiv.
Daca are 1, 2 sau maxim 3 zone cu afectare limfatica putem sa administram
doar doua cicluri de ABVD urmate de iradiere localizata de 20 Gy.
Daca suntem la limita maxima ( 3 sau 4 afectari nodulare ) putem opta pentru
patru cicluri de ABVD si iradiere cu 30 de Gy.
Oricum, aceasta abordare terapeutica care nu afecteaza rata de obtinere a
remisiunii complete si nici supravieturirea la 5 ani este mult mai blanda decat
terapiile anterioare.
In stadiul 2 - stadiu localizat de boala dar cu prezenta de cel putin un factor
nefavorabil:

4 cure de chimioterapie + radioterapie de

megavoltaj (30Gy)

Evaluare Raspuns
PET/CT
favorabil

Raspuns nefavorabil:
2 cure de chimioterapie + radioterapie de megavoltaj
(30Gy)

In stadiile avansate exista obligativitatea de a face 6-8 cicluri de chimioterapie

+/- radioterapie (?) + 2 cicluri de chimioterapie (daca s-a obtinut remisiunea).
Radioterapia de megavoltaj + Chimioterapia:

Este efectuata cel mai bine cu acceleratoare liniare.

In trecut foloseau doze de 30 Gy, 45 Gy, pentru a avea caracter tumoricid
(atunci cand radioterapia era singura metoda terapeutica in stadiile localizate).
In prezent iradierea se face pe zone extrem de restranse, zona afectata, foarte
rar pe zona extinsa (zona afectata + zonele limfatice adiacente). Dozele sunt
cuprinse intre 20-30 Gy.
s
ABDV :Cel mai putin toxic este ABDV. ABVD cuprinde 2 aplicatii la timp de 15
zile.
BEAUCOPP poate fi standard si excaladat. BEAUCOPP excaladat poate fi folosit
in formele cu prognostic nefavorabil, cu extensie marcata a bolii. Sunt mult mai
toxice medular si digestiv decat ABDV.
Terapia MOPP este prima care a adus curabilitatea bolii Hodgkin facand din
boala Hodgkin prima neoplazie vindecata in stadiu avansat. Ea cuprinde
citostatice non-cross rezistant adica ce nu dau rezistenta incrucisata (nu au
acelasi mecanism de actiune) putand fii folosit atunci cand avem rezistenta la
ABVD.

Efecte adverse

Toxicitatile la medicamente sunt imediate si minore:

- Infectii virale;
- Imunosupresie;
- Disfunctii endocrine la iradiere (hipotiroidism, amenoree);
 - Fibroza din cauza radiatiei + bleomixinei + fumatului;
- IM
- IC –atunci cand se depaseste doza de 550 mg/m2 de doxorubicina;
- Sterilitatea;
- Prezenta unor infectii oportunistice mai ales la bolnavii splenectomizati;
- Afectare psihologica din cauza perturbarii vietii cotidiene de catre
protocoalele terapeutice extrem de complexe anterioare.
Toxicitati cu caracter fatal:
- Aparitia leucemiei acute mieloblastice;
- Sindroame mielodisplazice;
- Aparitia unor limfoame maligne non-hodgkiniene agresive;
- Prezenta unor cancere: plaman, san si de colon.

Cauzele de deces la pacientii cu boala Hodgkin in stadiile IA-IIIB:

Dupa 15 ani rata de mortalitate prin boala Hodgkin ramane stabila si se
situeaza undeva la maxim 8%.
In schimb malignitatea secundar, infectiile si afectarea cardiaca continua sa
creasca si dupa 15 ani.
(!?)Deci incercarea de limitare a chimioterapiei, a protocolului terapeutic fara a
anihila, a diminua efectul benefic al protocolului terapeutic este justificata de
aceste complicatii majore.

Aceste toxicitati tardive cu impact asupra vietii depind de:

- Doza si campul de iradiere ;
- Tipul de chimioterapie administrat (ABVD este mult mai putin oncogen
decat MOPP);
- Varsta la care are loc tratamentul. Cu cat trece o perioada mai lunga de
timp cu atat exita sansa de aparitie a unei complicatii ;
- Comportamentul si stilul de viata – Daca pacientul este fumator sau nu
(Mai ales pentru cancerul de plaman).

Riscul de a face leucemie acuta mieloblastica poate sa creasca de la 10 pana la

80 de ori. Rata limfoamelor maligne non-Hodgkiniene poate sa creasca de la 3
pana la 35 de ori iar rata de aparitie a tumorilor de san, de stomac si de colon
poate sa creasca de 2 ori.
De altfel se recomanda ca la femelile tinere, aflate la varsta procreerii, sa se
excluda radioterapia pe torace pentru a nu creste rata de aparitie a cancerelor
de san si in cazul asta se pot aplica 4 sau 6 cure de polichimioterapie in functie
de stadiul localizat al bolii .

Desi leucemia acuta are un risc de 70-80 %, ea este devansata de prezenta

cancerelor solide care au o incidenta mult mai mare in populatie decat
leucemia acuta si desi cresterea relativa a cancerelor la bolnavii Hodgkin tratati
este de 2.4 %, frecventa generala este de 0.29% mai mare decat cea pentru
leucemia acuta non-limfoblastica.
Limfomul non-Hodgkin se situeaza mai jos cu 18.6 %.
La ambele sexe, cel mai frecvent cancer este cel de plamani.
La femei, fel mai frecvent cancer este cel de san.
Rata de mortalitate dupa 15 ani se stabilizeaza; nu mai produce decese insa
afectiunile datorate tratamentului si aparitia unui cancer secundar urca pe
primul plan.
!Reminder! Neoplaziile hematologice sunt de 4 tipuri dar noi ne ocupam de 2 in
special : Neoplaziile mieloide, neoplaziile limfoide, neoplaziile cu linie de
proliferare ambigua in care exista diferentieri atat pe linia mieloida cat si pe cea
limfoida si neoplaziile ale sistemului dendritic (sau histiocitar).
Neoplaziile limfoide isi au biologia, evolutia si terapia lor in timp ce neoplaziile
limfoide sunt cu caracter diferit, au biologie si terapie diferita, biologie care
pentru a intelege aceste limfoproliferari incearca sa se incadreze pe ortogeneza
limfoida B si T.
Etiopatogenia limfoamelor maligne este necunoscuta.
In patogenia acestor limfoproliferari s-a observat:
- Prezenta unor stari de imunodeficienta castigata, congenitala, cum este
sindromul limfoproliferativ x-linkat;
- Aparitia unei imunodeficiente din cauza infectiei cu virusul HIV sau
agama-globulinemia castigata sau boala Castleman.
Limfoamele maligne se asociaza
- cu boli autoimune precum: anemia hemolitica, PR, LES, sindromul
Sjogren;
- cu boli inflamatorii: boala celiaca si cu bolile inflamatorii ale intestinului
mai ales cele tratate cu azatioprina si 6-mercaptopurina.
- Chimicale sau medicamente: expunerea la dioxina, la coloranti de par (in
special la colorantii inchisi la culoare) la chimioterapie, la radioterapie, la
administrarea de anti- TNF , administrarea de fenitoina.
- Agentii virali:
 Epstein-Barr - limfomul Burkitt din limfomul Hodgkin dar si
limfomul Burkitt endemic, o boala prezenta in Africa
Centrala care pe langa infectia cu EBV necesita supra
expresia oncogenei c prin t(8;2),(8;22),(8;14) pentru a
determina transformarea maligna definitiva;
 HTLV1 - limfom de tip T a adultului -incidenta crescuta in
bazinul marii caraibelor.
 HHV 8- limfom extrem de rar care apare la bolnavi cu
imunodeficienta si in care celulele limfomatoase sunt in
primul rand la nivelul acumularilor lichidiene de tip pleural/
pericardic/ ascitic.
 H. Pylori – limfoame de tip MALT;
 Hepatita cu virus C – limfoproliferarile indolente
Patogenia limfoamelor maligne este marcata de aparitia de leziuni secventiale,
multiple, care vor determina aparitia transformarii maligne definitive.
In cadrul limfoproliferarilor de tip B majoritatea isi au originea la nivelul
centrului germinativ.
In Europa si USA rata de aparitie a limfoamelor de tip B este de 80% , pe cand
limfoproliferarile de tip T nu sunt decat 20%.
In bazinul marii Caraibe, acolo unde se intalneste HTLV1, exista un procent de
60% de limfoproliferari de tip B si 40% limfoproliferari de tip T.
Aceasta diferenta apare intrucat in cadrul oncogenezei limfoide B se umba de 3
ori la genom. O data cand are loc rearanjamentul genetic al receptorului pentru
antigen si inca de 2 ori la nivelul centrului germinativ ( o data cand are loc
fenomenul mutatiei somatice care da maturarea de afinitate, care face ca
anticorpii sintetizati sa fie mai eficienti si a doua oara cand are loc fenomenul
de switch care face trecerea de la raspunsul imun umoral, primal de tip IgM la
raspunsul imun umoral secundar, de tip IgA, IgG sau IgE).
Stabilitatea receptorului pentru antigen al limfocitului T este chezasia blocarii
fenomenelor autoimune, bolilor autoimune.
Deci aceste leziuni oncologice care determina modificari in expresia unor
oncogene pot sa determine mutatii, translocatii care sa determine expresii
inadecvate ale unor oncogene.
De asemenea, virusurile Epstein-Barr, HTLV1, virusul herpetic tip 8 sunt
implicati in modificarea unor cai biologice sau a unor oncogene si participa la
procesul de oncogeneza.
De retinut! Translocatiile balansate sunt cele care determina fenomenele
initiale ale transformarii maligne, pe cand cele nebalansate (castig sau pierdere
de material genetic) sunt asociate cu evolutia clonala (adica cu progresia bolii).
Exista doua modalitati prin care translocatiile pot sa altereze expresiile unor
gene:
- Expunerea genei CS sub influenta factorului RS (dereglare
transcriptionala)
 oncogena c-MYC t(8;2); (8;22); (8;14);
 oncogena BCL-2 cu t(14;18);
 oncogena BCL-1 cu t(11;14).
- Aparitia unor gene de fuziune care codifica o proteina cu proprietati
biologice diferite de cele doua proteine sintetizate in mod normal.
Exista o singura expresie in cazul limfomului T anaplazic unde t(2;5) in
care exista aceasta formare a unei proteine de fuziune tirozinkinaza –
ALK.