Antigenicitate.

Imunogenicitate

Termenul de antigen a fost folosit pentru a defini orice structură, care este recunoscută ca
străină de un organism şi care este capabilă să declanşeze reacţii imune specifice şi să
reacţioneze cu produsele acestor reacţii, respectiv cu anticorpii. Iniţial, antigenele au fost
clasificate în două categorii: antigene exogene, cele care proveneau din afara organismului şi
antigene endogene, cele care proveneau din interiorul acestuia. Astăzi, antigenele sunt clasificate
în cele două categorii, exogene şi endogene, în funcţie de compartimentul celular din care
provin, sistemul vezicular şi, respectiv, citoplasma. Indiferent de provenienţa lor, antigenele pot
declanşa reacţii imune, cum sunt:
- sinteza de anticorpi cu specificitate de recunoaştere şi interacţiune pentru ele;
- activarea monoclonală sau policlonală a limfocitelor;
- instalarea memoriei imunologice;
- în unele situaţii, antigenele pot induce un răspuns imun exagerat (reacţii de
hipersensibilitate) sau pot anula răspunsul imun (toleranţă imunologică).
Pentru definirea capacităţii de inducere a reacţiilor imune, se folosesc doi termeni diferiţi
(diferenţa este funcţională):
Imunogenicitatea este definită ca proprietate a unei structuri de a induce dezvoltarea unui
răspuns imun (generarea de efectori) şi de a interacţiona cu aceştia (ex. anticorpii).
Antigenicitatea este proprietatea unei structuri de a interacţiona specific cu produşii unui
răspuns imun, dar nu şi de a le induce apariţia.
Deşi, în vorbirea curentă, cei doi termeni sunt interşanjabili, o distincţie trebuie făcută,
întrucât există structuri capabile să interacţioneze cu efectorii sistemului imun specific, dar
incapabile să inducă dezvoltarea unui răspuns imun. In consecinţă, orice imunogen este un
antigen, dar antigenele nu sunt întotdeauna imunogene. In anumite situaţii, antigenele pot deveni
imunogene. Trebuie menţionat încă o dată, că, în vorbirea curentă, termenii sunt interşanjabili şi,
chiar în acest material, termenul antigen va fi utilizat mai des pentru a defini o structură
imunogenă.

Condiţii şi factori care influenţează imunogenicitatea. Pentru a fi un bun imunogen, în

consecinţă, pentru ca în urma contactului dintre o structură şi un organism (sistem imun)
să se dezvolte un răspuns imun, trebuie îndeplinite o serie de condiţii. Aceste condiţii au
fost clasificate în trei categorii:
I. condiţii dependente de antigen;
II. condiţii dependente de organismul stimulat antigenic;
III. condiţii dependente de calea şi modalitatea în care se realizează accesul antigenului
la sistemul imun al organismului.
I. Condiţii dependente de antigen
1. Caracterul de străin (non-self). Un organism normal nu dezvoltă răspuns imun faţă de
propriile structuri. Acesta este fenomenul de “toleranţă la self”. De exemplu, dacă injectăm un
iepure cu propria sa albumină serică, el nu va dezvolta răspuns imun faţă de această moleculă.
Dacă injectăm albumina iepurelui unui cobai, acesta va recunoaşte molecula ca pe o structură
“străinã” şi va dezvolta un răspuns imun faţă de ea. In consecinţă, prima cerinţă pe care o
structură trebuie să o îndeplinească pentru a fi imunogen, este să fie “non-self”. In general,
structurile proprii unui organism nu sunt imunogenice pentru acel organism. Există situaţii în
care un individ dezvoltă răspunsuri imune faţă de structuri self. Reacţiile se numesc reacţii
autoimune şi, în funcţie de importanţa lor, ele pot duce la instalarea unor situaţii patologice,
numite generic, boli autoimune.
Pentru a clasifica tipurile de antigene, s-a apelat la terminologia utilizată în transplant.
Au fost descrise mai multe tipuri de antigene:

1
- antigene autologe (autoantigene, autogrefă, autotransplant). Definesc antigenele proprii
unui organism. Autogrefa sau autotransplantul reprezintă transplantul efectuat unui individ, cu
propriul său ţesut sau organ. Fiind structură self, grefa va fi acceptată.
- antigene singeneice/singenice (grefă singenică sau isogrefă). Reprezintă un transplant
efectuat între indivizi identici din punct de vedere genetic. In specia umană, indivizii identici
genetic sunt gemenii monozigoţi. In laboratoare au fost create linii de animale identice genetic,
numite linii inbred. Transplantul între asemenea indivizi, identici din punct de vedere genetic,
este acceptat.
- antigene allogeneice/alogenice (allogrefă sau homogrefă). Allogrefa reprezintă transplantul
efectuat între doi indivizi diferiţi genetic, din aceeaşi specie. Grefa este recunoscută ca non-self
şi va fi respinsă. Antigenele allogeneice sunt antigene ce provin de la un membru al aceleiaşi
specii, non-identic din punct de vedere genetic cu organismul ce vine în contact cu antigenele
respective.
- antigene xenogeneice/xenogenice (xenogrefă sau heterogrefă). Reprezintă un transplant
efectuat între indivizi din specii diferite. Si această grefă este respinsă.
Structurile proprii pot suferi modificări (self denaturat), astfel încât nu mai sunt recunoscute de
componentele sistemului imun ca self. Ele vor induce dezvoltarea de răspunsuri imune şi
generarea de efectori, responsabili de îndepărtarea lor. Ex. celule infectate viral, celule
transformate malign.
2. Dimensiunea moleculară. O altă condiţie ce trebuie îndeplinită de către o structură pentru a
fi imunogenică este legată de o greutate moleculară minimă. Deşi există excepţii, este acceptată
regula conform căreia, structurile cu greutate moleculară mai mică decât 5 kDa sunt non-
imunogene, structurile cu greutate moleculară cuprinsă între 5 şi 40 kDa sunt slabe sau moderat
imunogene, iar structurile cu greutate mai mare de 40 kDa sunt foarte bune imunogene.
(exemple de excepţii: insulina (1,5 kDa) sau glucagonul (3,8 kDa) sunt foarte bune imunogene;
polimerii, cum sunt dextranul sau gelatina sunt slabe imunogene, deşi au greutăţi moleculare
mari).
Există molecule cu dimensiuni mici, care prin ele însele nu sunt capabile să inducă
declanşarea unui răspuns imun, dar care reacţionează cu anticorpii specifici lor, dacă îi întâlnesc
(dacă aceştia există deja, în sensul că secreţia lor a fost indusă anterior). Aceste molecule au fost
denumite haptene (haptein=a apuca, a prinde) şi sunt caracterizate de antigenicitate, nu şi de
imunogenicitate. Haptenele pot deveni imunogene dacă in vitro sau in vivo sunt cuplate cu
molecule de dimensiuni mari (ele însele bune imunogene), numite molecule purtătoare sau
carrieri.
3. Natura chimică. Este recunoscut că proteinele sunt cele mai bune imunogene, alături de
glicoproteine şi lipoproteine. Glucidele, lipidele, acizii nucleici sunt considerate slabe
imunogene. Există însă excepţii. De exemplu, un component al multor pereţi bacterieni,
lipopolizaharidul (LPS) este un bun imunogen.
4. Complexitatea moleculară. Se consideră că imunogenicitatea unei structuri este
proporţională cu gradul său de complexitate moleculară. Pentru că majoritatea antigenelor este
reprezentată de proteine, este important să înţelegem caracteristicile structurale ale acestor
molecule. Toate cele patru structuri de organizare a unei proteine contribuie la imunogenicitatea
sa. Anticorpii pot recunoaşte variate caractere structurale cum sunt: structura primară
(secvenţa de aminoacizi), structura secundară (structura scheletului lanţului polipeptidic,
alpha-helix şi foaia beta-pliată), structura terţiară (reprezentată de configuraţia tridimensională
a proteinei, dată de împachetarea lanţurilor polipeptidice şi solidarizarea lor prin punţi
disulfidice, legături de hidrogen, interacţiuni hidrofobe, etc) şi structura cuaternară, dată de
juxtapoziţia părţilor separate ale moleculei, dacă aceasta este formată din două sau mai multe
subunităţi proteice.

2
Studiile asupra imunogenicităţii proteinelor au demonstrat că, de fapt, nu toată molecula este
imunogen, în sensul că nu este recunoscută în totalitate de receptorii pentru Ag ai limfocitelor, ci
anumite fragmente ale sale, care au fost numite determinanţi antigenici sau epitopi.

Epitopii reprezintă situsuri de la nivelul unui antigen, cu care receptorii pentru antigen ai
limfocitelor şi, respectiv, anticorpii interacţionează specific. Ei au dimensiuni extrem de mici,
fiind formaţi din 4 - 6 aminoacizi sau 6 - 8 unităţi monozaharidice. Numărul epitopilor variază
de la antigen la antigen şi, în general, este cu atât mai mare cu cât molecula antigenică este mai
mare şi mai complexă. Numărul epitopilor diferiţi de la nivelul unui antigen conferă valenţa
antigenului. In general, antigenele sunt multivalente.
In funcţie de poziţia aminoacizilor care participă la formarea lor, epitopii se clasifică în:
- epitopi liniari (continui sau secvenţiali) – reprezentaţi de succesiunea aminoacizilor în
structura primară a proteinei;
- epitopi conformaţionali (discontinui); la formarea lor participă aminoacizi care, în structura
primară a proteinei, sunt plasaţi la distanţă unul de altul, dar devin adiacenţi spaţial (vecini în
spaţiu), în structura terţiară. Acest tip de epitopi există numai în structura terţiară sau cuaternară,
denaturarea proteinelor (reducerea la structura primară) ducând la dispariţia lor.
Epitopii pot fi situaţi la suprafaţa moleculei de antigen, fiind direct accesibili limfocitelor cu
receptori specifici (epitopi externi sau topografici), sau pot fi situaţi în interiorul moleculei
antigenice (interni), devenind accesibili celulelor imunocompetente, numai după procesarea Ag.
Epitopii determină specificitatea moleculei de antigen şi sunt imunoreactivi, adică sunt
capabili să reacţioneze cu anticorpii specifici. Imunopotenţa reprezintă capacitatea unei regiuni
din molecula de antigen de a servi drept determinant antigenic, inducând răspuns imun specific.
Din acest punct de vedere, epitopii nu sunt la fel şi între ei există o competiţie antigenică, fiind
clasificaţi în:
- epitopi dominanţi
- epitopi subdominanţi şi

3
- epitopi criptici sau tăcuţi.
Moleculelor le poate fi modificată antigenicitatea prin alterarea epitopilor. Variaţia antigenică
reprezintă un proces prin care o serie largă de microorganisme (ex. virusuri, bacterii, paraziţi)
încearcă să se sustragă răspunsurilor imune ale gazdei, prin modificări mai mici sau mai
importante la nivelul unor molecule imunogenice. In acest fel, se explică persistenţa în organism
a multor paraziţi, cum sunt Tripanosoma, Plasmodium, Giardia, a unor bacterii sau a unor
virusuri (HIV).
5. Degradabilitatea. Pentru cele mai multe antigene, dezvoltarea răspunsurilor imune, mediate
de limfocitele T, necesită interacţiunea dintre antigen şi celulele prezentatoare de antigen
(APC). Aceste celule, mai întâi, degradează enzimatic antigenul printr-un proces numit
procesarea antigenului. Peptidele scurte (epitopi) rezultate din procesarea antigenului sunt,
apoi, asociate unor molecule self, numite complex major de histocompatibilitate (MHC), iar
complexele formate din peptidele antigenice şi molecule MHC sunt expuse pe membrana APC,
pentru a fi prezentate limfocitelor T, în vederea activării acestora. In consecinţă, gradul de
degradabilitate a unei structuri influenţează capacitatea unui APC de a-l prezenta eficient
limfocitelor T.
In general, pentru a fi un bun imunogen, o structură trebuie să îndeplinească cel puţin aceste
patru caracteristici: să fie străin pentru organismul căruia îi este administrat, să aibă o
dimensiune moleculară relativ mare, să posede un grad crescut de complexitate moleculară şi să
fie degradabil.
Deşi condiţiile şi factorii prezentaţi ar părea că limitează capacitatea multor structuri de a
fi bune imunogene, au fost descrise răspunsuri imune faţă de toate familiile cunoscute de
compuşi biochimici - proteine, glucide, lipide, acizi nucleici - ca şi faţă de medicamente,
antibiotice, aditivi alimentari, substanţe cosmetice şi peptide sintetice cu dimensiuni mici, ceea
ce demonstrează că există şi alte elemente şi alţi factori care influenţează imunogenicitatea.

II. Condiţii dependente de organismul stimulat antigenic

Dintre acestea, amintim:
- vârsta individului imunizat. Vârstele extreme se caracterizează printr-o capacitate mai
redusă de răspuns, comparativ cu vârsta adultă. Până în jurul vârstei de 3 ani, sistemul imun nu
este în totalitate matur din punct de vedere funcţional, iar peste 70 de ani, în general, vorbim de
o componentă mai degrabă supresivă a răspunsului imun.
- specia organismului imunizat. In general, cu cât antigenul provine de la o specie mai
îndepărtată filogenetic de specia căreia îi aparţine organismul imunizat, cu atât acesta va
dezvolta reacţii imune mai puternice. Există şi excepţii, în sensul că specii diferite posedă:
a) antigene identice (antigenul Rh de pe hematiile umane şi ale maimuţei Macaccus
Rhesus);
b) antigene similare, ceea ce explică de ce aceste organisme nu dezvoltă răspuns imun faţă
de asemenea antigene. (ex. insulina de cal este tolerată de om).
- situaţii fiziologice particulare, cum este sarcina, pot influenţa imunogenicitatea unei structuri.
Sarcina este o situaţie fiziologică, caracterizată de un anumit grad de supresie imunologică,
necesară pentru menţinerea fătului – un organism străin (semi-allogrefă), dar care nu trebuie
rejetat, cel puţin o anumită perioadă de timp. Fenomenul de supresie este prezent în special la
nivelul interfeţei materno-fetale.
- situaţii patologice:
- imunodeficienţe congenitale care afectează imunitatea specifică (LyT şi/sau LyB), dar şi pe cea
nespecifică, sau afectează capacitatea de procesare şi prezentare a Ag-ului.
- imunodeficienţe dobândite, adesea consecinţă a altor afecţiuni, cum ar fi neoplaziile, infecţia
cu HIV (human immunodeficiency virus) sau tratamentele imunosupresoare ce pot determina o
afectare globală a sistemului imun.

4
III. Condiţii dependente de modalitatea în care se realizează accesul antigenului la
organism. Sunt importante: calea de administrare, doza inoculată, persistenţa antigenului în
organism, intervalul dintre inoculări, asocierea cu adjuvanţi.
- calea de administrare poate influenţa imunogenicitatea unei structuri. Căile de administrare
care scad imunogenicitatea sunt calea digestivă (administrare orală) şi cea intravenoasă (în
general şuntează celulele prezentatoare de antigen). Căile de administrare intradermică,
subcutanată, intramusculară, intraperitoneală sunt cele mai eficiente pentru inducerea unui
răspuns imun.
- doza de antigen utilizată. Pentru fiecare antigen se descrie o doză optimă, doze mai mari
sau mai mici decât aceasta nu vor declanşa un răspuns imun, fie pentru că nu vor fi capabile să
activeze suficiente limfocite, fie că vor induce în aceste celule starea de neresponsivitate
(anergie). Se induce starea de toleranţă faţă de acel antigen.
- adjuvanţii sunt substanţe sau amestecuri de substanţe care au ca rol creşterea
imunogenicităţii unui antigen. Ei sunt adesea utilizaţi pentru a intensifica RI, atunci când Ag-nul
are o imunogenicitate scăzută sau când sunt disponibile doar cantităţi scăzute de Ag.
Organismul uman este capabil să dezvolte răspuns imun faţă de o extraordinar de largă
varietate de structuri antigenice (determinanţi antigenici) existente sau posibil să apară la un
moment dat. Totalitatea acestor structuri a fost evaluata la 10 15-1018. Deşi fiecare dintre
limfocitele T şi B, componentele specifice ale SI, posedă pe membranele lor celulare receptori
pentru antigen cu o unică specificitate (recunosc şi interacţionează cu un singur epitop),
colectiv, întreaga populaţie de limfocite este capabilă să recunoască şi să dezvolte răspuns imun
faţă de orice structură. Această diversitate este generată în cursul maturării limfocitelor T şi B,
este independentă de antigen şi constituie repertoriul imunologic.
Specificitatea unui anticorp reprezintă abilitatea acestuia de a reacţiona numai cu
epitopul (antigenul) care i-a indus apariţia. Există situaţii în care un anticorp poate reacţiona cu
mai multe antigene (număr restrâns). Fenomenul se numeşte reactivitate încrucişată.

Reactivitatea încrucişatã este fenomenul prin care un anticorp reacţionează specific cu

antigenul faţă de care a fost sintetizat, dar, reacţionează şi cu alte antigene (număr limitat),
datorită faptului că aceste antigene au în comun epitopul specific anticorpului, sau
prezintă epitopi similari.
Fenomenul de reactivitate încrucişată are aplicaţii clinice. De exemplu, diagnosticul pacienţilor
infectaţi cu Treponema Pallidum, agentul etiologic al sifilisului, constă în evidenţierea
anticorpilor specifici în serul acestor pacienţi. Identificarea acestor anticorpi se face prin reacţia
specificã antigen-anticorp, numai că, în locul spirochetei, se utilizează o structură extrasă din
muşchiul cardiac bovin, numită cardiolipin, cu care, anticorpii anti-Treponema reacţionează,
formând complexe antigen-anticorp.