Boala alcoolica si bolile metabolice hepatice

Dr. Mirela Ionescu, S.L

Boala hepatica alcoolica
 Generalitati

• Intoxicatia alcoolica cronica e responsabila de leziuni hepatice initial

reversibile, dar care pot preceda constituirea unei ciroze hepatice (CH)

• 2 tipuri
– Steatoza hepatica
– Hepatita alcoolica: necroza hepatocitara care in procesul de
cicatrizare formeaza fibroza ce poate evolua spre CH

 cele doua se pot asocia

 Epidemiologie

• Alcoolismul: a 4-a problema de sanatate publica mondiala (dupa bolile cv,

cancere si boli mintale

• Consumul de alcool la risc:

– > 30g/zi la femeie, 10 ani
– > 50g/zi la barbat, 15 ani

• 10-35% din consumatorii cronici de etanol dezvolta hepatita alcoolica iar

8-20% evolueaza spre CH
 Epidemiologie
Factori de risc suplimentari pentru aparitia hepatitei alcoolice/CH

– Obezitatea

– Factori ereditari si genetici (implicarea factorilor genetici in

metabolizarea alcoolului)

– Sexul: susceptibilitate mai mare a femeilor la efectele toxice

ale etanolului: diferente in metabolizarea si eliminarea
alcoolului

– Infectia cu virusuri hepatitice: VHC, VHB: aparitia formelor

severe si avansate de boala hepatica alcoolica, FDR major
pentru hepatocarcinom la cei cu ciroza alcoolica (risc
cumulativ la 10 ani pana la 81%)
 Fiziopatologie

• Din alcoolul ingerat

– 5-10% este excretat in

• urina, transpiratie si aerul expirat

• Restul de 90% este metabolizat in ficat intr-un ritm de 5-10ml/ora

• Alcoolul este metabolizat la nivel hepatic cu ajutorul a 3 sisteme

enzimatice
– Alcool dehidrogenaza
– Sistemul microzomal (MEOS)
– Aldehid dehidrogenaza
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Definita prin acumularea de grasime in hepatocite

• Diagnosticul este histologic
• Regreseaza in medie la 5 saptamani de la stoparea consumului
• 2 forme
– Steatoza macroveziculara: cea mai precoce si mai frecventa
manifestare a ficatului alcoolic
• Supraincarcarea cu trigliceride e datorata unui defect de
oxidare a acizilor grasi de catre mitocondrii
– Steatoza microveziculara: mult mai rara, grava, letala, datorata unei
disfunctii mitocondriale acute
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Clinic: steatoza hepatica izolata este de obicei asimptomatica

• Examenul obiectiv: la 70% hepatomegalie, ± sensibila

Icter (rar): daca se asociaza cu hepatita alcoolica sau cu

steatoza microveziculara masiva

- Semne de intoxicatie alcoolica acuta: facies, halena etilica,

agitatie/torpoare, etc
- Semne de intoxicatie alcoolica cronica: contractura Dupuytren,
hipertrofie parotidiana bilaterala, telangiectazii malare, etc
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Examene biochimice
– Cresterea GGT: cel mai frecvent, d. o. > 5xN
– ASAT crescut la 85%, d.o. < 5xN, nu se coreleaza cu severitatea
steatozei
– Bilirubina, albumina, TP sunt normale d.o, cu exceptia asocierii cu
hepatita alcoolica sau steatoza microveziculara masiva

• Alte anomalii posibile:

– Trigliceride crecute la alcoolici
– Anemie hemolitica
– Trombocitopenie prin efect central in intoxicatiile acute: revine la
normal la 3-4 zile de la oprirea alcoolului
– Macrocitoza eritrocitara: efect central
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Ecografia abdominala: ficat de dimensiuni normale/crescute,

hiperecogen (aspect de ficat “stralucitor”, omogen/heterogen. Ax
splenoportal de calibru normal

• CT, RMN d.o sunt inutile: cu exceptia formelor heterogene,

pseudotumorale

• PBH: diagnostica
 Forme clinice
Steatoza hepatica
…odata diagnosticul stabilit trebuie sa

• Cautam alte complicatii ale etilismului cronic

• Consiliere psihologica in vederea sevrajului

Normalizarea semnelor clinice si biologice: (5) saptamani de la stoparea

consumului de alcool
 Forme clinice
Steatoza hepatica

Tratament

NU exista alt tratament inafara stoparii consumului de alcool.

Vitaminoterapie: efect adjuvant: grup B + alte deficite
 Forme clinice
Steatoza hepatica

Diagnostic diferential
– Obezitate, denutritie, nutritie parenterala, medicamente
(amiodarona, estrogeni, tamoxifen, corticoterapie), boli inflamatorii
cronice intestinale, diabet, hepatite cronice virale (VHC), etc
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
• Definita ca necroza hepatocitara provocata de alcool, acompaniata d.o
de o reactie inflamatorie

• 40% evolueaza spre ciroza hepatica alcoolica

• 2 forme clinico-biologice
– minora: frecventa si adesea nerecunoscuta: paucisimptomatica

– grava: mult mai rara, posibil letala

 Forme clinice
Hepatita alcoolica

• Morfopatologie

• Diagnosticul de hepatita alcoolica se face pe baza asocierii a 2 semne

– Suferinta hepatocitara: balonizare hepatocitara si necroza
– Infiltrat cu PMN neutrofile in vecinatatea hepatocitelor “in
suferinta”

Alte semne histologice posibile: corpi Mallory (incluziuni citoplasmatice,

preferential in zona centrolobulara; nu sunt specifici: carcinom
hepatocelular, ciroze biliare, hepatite medicamentoase, etc),
steatoza, fibroza/ciroza
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
• Fiziopatologie

• 4 fenomene principale (intricate)

– Toxicitate directa a produsilor de metabolozare a alcoolului (acetaldehida)
– Peroxidarea lipidelor
– Toxicitatea radicalilor liberi asupra structurilor tisulare
– Activarea celulelor Kupffer care elibereaza citokine proinflamatoare: TNF-
alfa, IL8, etc
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
– D.o. sunt asimptomatice
– Diagnostic evocat de cresterea transaminazelor sau de un bilant de
intox alcoolica
– Rar simptome minime: hepatalgii moderate, subicter/icter
– Ex clinic:
• hepatomegalie variabila ± sensibila
• semne de intoxicatie cronica alcoolica
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
• Paraclinic
– Biologic: GGT (10xN), macrocitoza eritrocitara, polinucleoza
neutrofile (20%), ALAT, ASAT crescute 2-5xN, cu raport
ASAT/ALAT>1 in 90% din cazuri si >2 in 70% din cazuri, colestaza
moderata sau absenta: fosfataza alcalina < 1.5xN

– PBH: DIAGNOSTICUL DE HEPATITA ALCOOLICA ESTE

HISTOLOGIC

– Nu exista semne radiologice/ecografice de hepatita alcoolica

 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
• Odata diagnosticul avut trebuie sa…
– Cautam alte afectari conexe etilismului cronic
– Consiliere psihologica pentru obtinerea sevrajului
– Insistam asupra posibilitatii de a face ciroza hepatica

• Evolutia
– In cazul obtinerii sevrajului si in absenta fibrozei/cirozei asociate,
prognosticul e bun: vindecare
– In absenta sevrajului: leziuni stabile sau evolutie catre ciroza
hepatica
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Gravitatea este in raport

– Fie cu severitatea necrozei hepatocitare care survine dupa o
intoxicatie alcoolica acuta masiva (rar)

– Fie cu existenta unei ciroze prealabile, hepatita alcoolica agravand

insuficienta hepatica si antrenand decompensarea cirozei
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Clinc
– Poate simula un abdomen acut chirurgical, angiocolita
• Dureri in hipocondrul drept, uneori de intensitate mare
• Febra: d.o. 38-38.5 C
• Icter cutaneo mucos (martor al insuficientei hepatocelulare)

– Semne de insuficienta hepatocelulara (si in absenta cirozei)

• Encefalopatie hepatica
• Hemoragie digestiva
• Ascita
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Paraclinic
– Biologic: leucocitoza cu neutrofilie, citoliza predominant cu ASAT
crescut(d.o. sub 5-10xN), scaderea TP, hipoalbuminemie, bilirubina
crescuta
– Ecografia abdominala: nu sunt semne specifice de hepatita alcoolica
dar permite diagn. Diferential
– PBH: INDISPENSABILA PENTRU DIAGNOSTIC, adesea
transjugulara deoarece percutan e contraindicata (ascita, anomalii
de coagulare)
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Evolutie
– In functie de gravitatea insuficientei hepatice
– Gravitatea poate fi evaluata prin calcularea unui indice prognostic:
MADDREY
[(TP bolnav – TP martor) x 4.6] + bilirubina

TP (secunde)
bilirubina (mg/dl)

• Hepatita este considerata severa daca

– Maddrey ≥ 32
– Daca are encefalopatie
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Evolutie
– Prognosticul imediat: mortalitatea la 1 luna este mare: 50%,
provocat d.o de
• Insuficienta hepatocelulara grava: coma hepatica, sd
hepatorenal
• Infectie bacteriana: pneumonie, septicemie, inf urinara, inf lq
ascita
• Hemoragie digestiva superioara

– Prognosticul la distanta depinde de oprirea consumului de alcool

 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Diagnostic diferential
– Formele minore cu citoliza: hepatopatii virale, autoimune, ereditare
(PBH si normalizarea anomaliilor biochimice la oprirea consumului de
alcool sunt dg)

– Formele severe: pot evoca angiocolite, colecistite, apendicite

subhepatice, dar si hepatite acute virale, abces hepatic (context,
PBH, ecografie abdominala)
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Tratament
– SEVRAJ
– Vitamine B1-B6
– PEV glucozate
– Tratamentul complicatiilor: hemoragie, encefalopatie

– Daca Maddrey ≥32 sau in formele cu encefalopatie se recomanda

corticoterapie (scade mortalitatea la 25%), 40mg Prednisolon 1 luna,
nu daca exista contraindicatii (ex infectia lq de ascita)
 Hepatopatii metabolice

Boala Wilson
Hemocrmatoza ereditara
Deficitul de alfa 1-antitripsina
Boala Wilson

DEFINITIE : este o boala genetica cu transmisie autosomal-recesiva,

determinata de o tulburare a metabolismului cuprului, avad ca efect o
acumulare de cupru in organism, cu suferinta secundara hepatica,
neurologica, hematologica si renala

• Afectarea hepatica
- este cea mai frecventa manifestare la copil, cu debut intre 10 si 13 ani.
- asimptomatici/hepatomegalie si citoliza hepatica/hepatita cronica/ciroza
hepatica/insuficienta hepatica fulminanta
- anemie hemolitica (crestere excesiva a cupremiei prin necroza hepatocitara
masiva)
• Afectarea neurologica
- apare de la debut la aprox. 60% din pacienti, in decada 3-4 de viata
- fatigabilitate, incoordonarea miscarilor fine, tremor intentional,
parkinsonism (tremor, distonie, hipertonie, dizartrie, spasticitate, miscari
coreoatetozice, disfagie, inexpresivitatea faciesului)
Boala Wilson

Inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important

- apare prin acumularea cuprului in limbul cornean ; este vizibil la examenul cu
lampa cu fanta, la bolnavii cu suferinta neurologica; are culoare verzuie sau brun-
cenusie

Afectare psihica -tulburari de comportament, depresie, dementa. Poate duce la

diagnostic eronat de psihoza majora

Afectare renala - prin acumularea cuprului la acest nivel (nefrolitiaza)

Alte manifestari determinate de acumularea cuprului in diverse organe

-tulburari de ritm cardiac, hipotiroidism, hipoparatiroidism, artrita, artralgii,
amenoree
Boala Wilson. Teste diagnostice
Ceruloplasmina serica –95 % din pacienti au valori scazute; nu e specific pentru BW
(apare si in hepatite acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice)

Cupremia este scazuta datorita scaderii concentratiei ceruloplasminei, dar cuprul

liber, nelegat de ceruloplasmina, este crescut

Cupruria/24 ore > 100 ug/24 ore; specificitatea diagnostica creste daca se provoaca
cresterea cupruriei prin adminstrarea de D-Penicilamina (500 mg), in BW aparand
cresteri >1200 ug/24 ore (cresterile fiziologice sunt < 500 ug/24h)

Determinarea concentratiei hepatice a cuprului: este gold standardul de

diagnostic - BW este > 250 ug/gram de tesut uscat hepatic (nomal sub 50 ug)
-testul se considera pozitiv daca se exclude colestaza, care se insoteste si ea de o
incarcare hepatica crescuta cu cupru

Diagnosticul molecular: este greu de stabilit datorita dimensiunilor mari ale

genei ; este important de stabilit in perioada prenatala, in familiile in care parintii
sunt heterozigoti
Boala Wilson

Complicatii
Fara tratament
→ ciroza hepatica + complicatiile ei
→ hepatita fulminanta ( anemie hemolitica + deteriorare progresiva neuropsihca)

Degenerarea maligna hepatica este foarte rara

Prognostic
• favorabil la bolnavii diagnosticati si tratati precoce
• rezervat la pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta,hemoliza
sau la cei la care tratamentul s-a instituit tardiv in cursul bolii
Boala Wilson
Dieta - se exclud alimentele bogate in cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fructe
uscate, fasole, mazare uscata, ciocolata, cacao, ciuperci, paine integrala)

Tratamentul specific (chelatori de cupru)

– D-Penicilamina (scade afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leaga de
Penicilamina, fiind eliminat in urina )
– doza uzuala este de 1000-1200 mg/zi, in 4 prize
– efecte adverse-febra, rash, greata , varsaturi, anorexie, anemie aplastica,
sindrom nefrotic, glomerolonefrita
– eficienta tratamentului se evalueaza prin masurarea cupruriei → creste
marcat la inceputul tratamentului (peste 2000 ug/zi) → scazand dupa 3-4
luni sub 500 ug/zi → doza de intretinere, care trebuie mentinuta toata viata

Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid)

- se administreaza la pacienti cu efecte adverse la Penicilamina
- mai putin eficient, dar mai bine tolerat
- doza este de 750-2500 mg/zi, in 3 prize
 Hemocromatoza ereditara

Definitie
este o boala genetica de metabolism, cu transmitere autosomal recesiva,
determinata de absorbtia si consecutiv acumularea excesiva a fierului in
organism determinand suferinte pluriorganice severe

Este cea mai frecventa boala genetica intalnita la populatia alba

Clinic
- asimptomatic/ simptomatic
- debutul clinic apare mai frecvent in decadele 3-4; mai frecventa la barbati
- la femei boala este mai blanda si apare mai tardiv, datorita pierderilor de sange
care apar in perioada premenopauza prin menstre si sarcina
- hepatomegalia - este cvasiconstanta; forme avansate – semne si simptome de
CH
 Hemocromatoza ereditara

Clinic

- afectare cadiaca - instalarea unei cardiomiopatii, cu posibile tulburari de ritm si

manifestari de insuficienta cardiaca congestiva
- afectare pancreatica - diabet zaharat (clasic denumit ’diabet bronzat’,
datorita hiperpigmentatiei cutanate)
- pigmentatia cutanata - generalizata sau la nivelul regiunilor expuse la soare

• alte semne -cardiomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, porfiria

cutanea tarda, astenie, dureri abdominale recurente

Evolutie si progostic
Fara tratament → ciroza hepatica + complicatiile sale
→ diabet zaharat
→ cardiomiopatie
 Hemocromatoza ereditara

• transaminazele crescute, uneori chiar la pacientii asimptomatici; + alterarile

biochimice determinate de instalarea cirozei
Specific:
• saturatia in fier a transferinei, determinata a jeun-depaseste valoarea de 60 %
la barbati si 50 % la femei.
• capacitatea totala de legare a fierului > 200 ug/dl este sugestiva pt. boala
• sideremia >200 ug/dl –nu este un test specific
• feritina > 150 ug/dl la barbati si 120 ug/dl la femei este nespecifica (crescand si
in boli inflamatorii, hepatita alcoolica, neoplazii, hepatita conica C)
• continutul hepatic in fier, determinat calitativ, prin coloratia Perls si cantitativ,
pe specimenul obtinut prin PBH; indicele hepatic al fierului = raportul intre
concentratia hepatica a fierului si varsta; o valoare > 1,9 a HII este un criteriu
diagnostic important
• PBH determina stadiul fibrozei si eventuala dezvoltare a cirozei hepatice ; nu are
indicatie diagnostica absoluta, scopul ei fiind determinarea prognosticului, prin
evidentierea modificarilor histopatologice
• diagnosticul molecular - este in prezent standardul de aur
 Hemocromatoza ereditara

Tratament

Flebotomii repetate
- si la pacientii asimptomatici, supraincarcarea cu fier ducand si la acestia la
instalarea cirozei si a diabetului zaharat

- nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate

- scopul este reducerea depozitelor de fier ae organismului
- initial saptamanal, cu extragerea a cate 250 ml sange/sedinta (cantitate care
contine 200-250 mg de fier), pana cand transferina < 50 % iar feritina < 50 ng/ml
- apoi se fac flebotomii la 2-4 luni, sub controlul valorilor transferinei si feritinei

In ciroza hepatica decompensata se indica transplantul hepatic (speranta de

viata posttransplant mai mica decat in alte hepatopatii, datorita prezentei
cardiomiopatiei, etc)
 Hemocromatoza ereditara

Profilaxia (primara si secundara)

Primara
• sunt depistati prin screening familial, populational sau la consultatii de rutina
• in familiile in care exista un bolnav cu HC, se face screening familial, prin
determinarea transferinei si a feritinei + diagnostic molecular la toate rudele de
gradul 1
• daca exista valori crescute ale transferinei si feritinei si/sau un genotip
caracteristic, se initiaza flebotomiile

Secundara (previne instalarea CH si a complicatiilor)

• Se face prin initierea flebotomiei la pacientii asimptomatici
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina

Definitie
este o boala genetica cu transmitere autosomal dominanta, care determina clinic
suferinta hepatica si/sau pulmonara

Clinic
Debutul clinic al afectiunii hepatice poate apare la varste diferite
- afectarea hepatica este maxima la subiectii homozigoti, apare si la heterozigoti
-la copil, hepatita cronica are frecvent evolutie asimptomatica, cu alterare discreta
a testelor functionale hepatice si hepatomegalie ; rar exista tablou clinic de
ciroza decompensata + complictii
-la adult:hepatopatia se manifesta ca hepatita cronica sau ciroza sau carcinom
hepatcelular; frecventa maxima de depistare este la barbati, in decadele 5-6 de
viata

Suferinta pulmonara : emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee, wheezing , tuse si

infectii respiratorii recidivante
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina
Diagnostic
- alfa 1 antitripsina (AAT) are peste 100 de variante , evidentiate la electroforeza
determinarea concentratiei serice a AAT - electroforeza in gel de agar, la ph
acid, pentru separarea variantelor AAT

- PBH este obligatorie pentru diagnostic (caracteristic: incluziunile

eozinofile Schiff pozitive)

- Analiza moleculara nu este obligatorie pentru diagnostic; permite cunoasterea

mutatiei genice

- Suferinta pulmonara : examen radiologic si explorari functionale respiratorii

Evolutie si complicatii
- complicatiile CH, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular.
- complicatiile bolii respiratorii: aparitia de infectii respiratorii recidivante,
pneumotorax si instalarea cordului pulmonar cronic
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina
Tratament

Este patogenetic si simptomatic pentru boala hepatica

- evolutia spre ciroza hepatica decompensata impune indicatia de transplant
hepatic
Boala respiratorie
- se interzice fumatul care accelereaza evolutia emfizemului,
- preventia si tratamentul prompt al inf. respiratorii care agraveaza evolutia
-pentru emfizem se poate face tratament substitutiv cu AAT (prolastina, in
administrare i.v sau in aerosoli), care amelioreaza boala respiratorie, fara a avea
efect asupra celei hepatice
-transplantul pulmonar este indicat in stadii severe ale insuficientei respiratorii

Profilaxia
- primara - se face in familiile cunoscute in care parintii sunt heterozigoti; se
efectueza masurarea AAT in sangele din cordonul ombilical sau analiza AND la
punctia trofoblastica
De retinut…

• Steatoza hepatica – cea mai comuna manifestare a “ficatului alcoolic”

• Hepatitele acute severe, cu mortalitate mare, apar de obicei la indivizi

cu hepatopatii cronice constituite “(ciroza) antrenand decompensarea
severa a bolii

• Scorul Maddrey important pt ghidarea tratamentului si prognostic

• Hepatopatiile metabolice – rare; agregare familiala, asocieri

• Cea mai frecventa boala genetica la rasa alba = Hemocromatoza

ereditara