Bolile neurodegenerative Conf. Dr.

Cornel Chiriță
Disciplina de Farmacologie și Farmacie clinică
Boala Parkinson
Boala Alzheimer
Boala Huntington
Scleroza laterală amiotrofică (SLA)

Fenomen comun: degenerescenţa neuronală în anumite teritorii din SNC.

Procesele implicate în moartea neuronală:

- apoptoza (moartea celulară programată);
- stresul oxidativ celular;
- tulburările ischemice cerebrale (accidentele vasculare cerebrale);
- excitotoxicitatea, provocată de hiperfuncţia glutamatergică; excesul de acid
glutamic este puternic toxic neuronal.
Controlul funcției motorii involuntare
• Funcţia motorie involuntară a musculaturii striate scheletice este controlată de
sistemul nervos central extrapiramidal, cu cele trei niveluri de integrare: cortical,
striat, mezencefalic;
- mişcările involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre
aglomerările de neuroni dopaminergici şi colinergici din sistemul nigrostriat;
- dezechilibrul funcţional al celor două sisteme, dopaminergic şi colinergic, provoacă
tulburări motorii.

Balanţa dopamină – acetilcolină la nivelul sistemului nigrostriat

Boala Parkinson
• Se manifestă clinic prin următoarele tulburări motorii caracteristice:
- tremor al extremităţilor (↑ Ach);
- hipertonie, până la rigiditate musculară (↑ Ach);
- hipokinezie, consecinţa rigidităţii (↓ DA);
- tulburări de echilibru + instabilitate posturală.
Alte simptome asociate:
- dureri ale muşchilor scheletici (consecinţa hipertoniei);
- simptome vegetative de tip colinergic (sialoree);
- simptome psihice.

• Tipuri de parkinsonism:
- idiopatic (boala Parkinson sau paralizia agitantă, descrisă în 1817, de James
Parkinson);
- secundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic, medicamentos prin neuroleptice
anti-D2).
Antiparkinsoniene – clasificare în funcție de mecanismele de acțiune

I. Antiparkinsoniene care stimulează transmisia dopaminergică

A. Subst. care influenţează pozitiv metabolismul dopaminei

1.Subst. care 2. Subst. care 3. Subst. care 4. Subst. care inhibă

cresc stimulează inhibă metabolizarea DA
biosinteza DA: eliberarea DA: metabolizarea şi levodopei
DA (IMAO-B): (inhibitoare COMT):
LEVODOPA AMANTADINA
SELEGILINA TOLCAPON
RASAGILINA ENTACAPON
+ Inhibitori de
DOPA-
decarboxilază:
BENSERAZID
CARBIDOPA
 HO CH2 CH NH2

COOH
- HO -
L-DOPA (3,4-dihidroxi-fenilalanina)
BENSERAZID DOPA- COMT TOLCAPON
CARBIDOPA decarboxilaza ENTACAPON

AMANTADINA
HO CH2 CH2 NH2 H3CO CH2 CH NH2
+

dopamina COOH
HO HO
fanta
- 3-metoxi-L-DOPA
sinaptică
SELEGILINA MAO-B

HO CH2 CH2 CHO HO CH2 CH2 COOH

HO HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
Antiparkinsoniene – clasificare în funcție de mecanismele de acțiune

I. Antiparkinsoniene care stimulează transmisia dopaminergică

B. Agonişti ai receptorilor dopaminergici D2

1. Derivaţi 2. Derivaţi
semisintetici şi nonergolinici:
sintetici ai alcaloizilor
din ergot: PIRIBEDIL
PRAMIPEXOL
BROMOCRIPTINA ROPINIROL
PERGOLID ROTIGOTINA
LISURID
APOMORFINA
CABERGOLINA
Antiparkinsoniene – clasificare în funcție de mecanismele de acțiune

II. Antiparkinsoniene anticolinergice

TRIHEXIFENIDIL
BENZATROPINA
BIPERIDEN

III. Antiparkinsoniene antiglutamatergice – antagonişti NMDA

AMANTADINA
RIMANTADINA
 Farmacoterapia bolii Parkinson
• Tratamentul produce ameliorarea la 60%-80% dintre bolnavi şi trebuie urmat toată
viața
• LEVODOPA este cel mai eficient, de elecție la pacienţii vârstnici cu tulburări motorii
severe
• Agoniștii D2 sunt eficienți în stările incipiente ale bolii → au eficacitate < dar şi RA
mai reduse
• Inhibitoarele COMT sunt eficiente pentru scăderea fluctuațiilor motorii ON-OFF care
apar în urma tratam. cu levodopa
• Complicațiile motorii se tratează cu asocieri de medicamente:
LEVODOPA + Inhibitoare DOPA-decarboxilaza și/sau inhibitoare COMT și/sau
agoniști D2 și/sau IMAO-B
• Anticolinergicele au o eficacitate redusă spre moderată și sunt utile în
parkinsonismul medicamentos (sindrom neurologic extrapiramidal)
• Tratamentul se începe cu doze mici care se cresc treptat, iar întreruperea se face
prin scăderea dozelor.
• Întreruperea bruscă induce:
• La ANTICOLINERGICE - EFECT REBOUND COLINERGIC SEVER
• La LEVODOPA - DEFICIENȚĂ DOPAMINERGICĂ MAJORĂ
LEVODOPA
Farmacocinetică
• Este transportată activ prin membranele biologice și bariera
hematoencefalică cu transportorii activi pentru aminoacizii aromatici
• Se biotransformă hepatic prin decarboxilare la dopamină

Farmacodinamie
• Fiind precursor al dopaminei şi noradrenalinei, determină:
a. Efecte dopaminergice centrale
b. Efecte dopaminergice și simpatomimetice periferice
c. Inhibarea secreției hipofizare de prolactină
d. Creșterea secreției de STH
Farmacotoxicologie
1. Obișnuință - cu diminuarea intensității si duratei efectului – se instalează după ~
2 ani.
2. Efect ON-OFF - cu fluctuații ale stării pacientului pe parcursul unei zile
3. Miscări anormale involuntare de tip coreiform - apar din cauza hiperfuncției
dopaminergice la nivelul nucleului putamen și se manifestă prin clipire,
deschiderea gurii, rotații spontane ale membrelor, trunchiului, capului -
limitează creșterea dozelor.
4. Stări paranoide asemănătoare celor din psihoze
5. Efecte secundare periferice
DOPAMINERGICE (greață,vărsături)
SIMPATOMIMETICE (cardiovasculare și periferice)
LEVODOPA - cont.
Farmacografie
Asociere în preparate tipizate cu inhibitoare de dopa-decarboxilază sau/și cu
inhibitoare COMT
Interacțiuni
Sinergism cu risc de aritmii la asocierea cu SMim
Antagonism cu vit. B6 (cofactor al DOPA decarboxilazei) → favorizează
metabolizarea Levodopei în periferie
SELEGILINA
Farmacocinetică
• Biotransformare la amfetamină și metamfetamină (fără efecte
amfetaminice la doze terapeutice)

Farmacoterapie
• Tratamentul precoce poate întârzia tratamentul cu Levodopa cu 6-9 luni
• În asociere cu Levodopa:
a. Prelungește intensitatea si durata
b. Ameliorează unele efecte adverse (efectul ON-OFF și obisnuința)
c. Potențează alte reacții adverse (hTA ortostatică, greață, vărsături)

Farmacografie
Max. 5 mg x 2/zi, altfel apar efecte amfetaminice (agitație, insomnie,
halucinații)
TRIHEXIFENIDIL

Farmacodinamie
• Antagonizează tremorul și hipertonia
• Anulează sialoreea
Farmacotoxicologie
• Efecte secundare mai reduse
• Reacții adverse anticolinergice centrale și periferice
Farmacoterapie
• Formele incipiente de Parkinson
• Sindrom extrapiramidal indus de neuroleptice
Contraindicații
• Glaucom
• Hiperplazie benignă de prostată
Interacțiuni
• Sinergism cu alte medicamente cu efecte anticolinergice: antidepresive triciclice,
fenotiazine
 Boala Alzheimer
• boală neurologică progresivă - distrugere ireversibilă de neuroni (mai ales
colinergici), în special din cortex şi din hipocampus, cu pierderea treptată a
memoriei (de scurtă durată şi apoi de lungă durată) şi a abilităţilor cognitive, aşa
cum sunt judecata, limbajul, luarea deciziilor.

cortex cortex extrem

de redus ventriculi
extrem de
măriți

hipocampus
extrem de
redus

hipocampus

creier normal creier la pacient cu Alzheimer

 Boala Alzheimer
• Semne patologice – evidenţiate prin CT:
- plăcile extracelulare senile, constituite din β-amiloid, depuse intracortical sau pe
prelungirile neuronale;
- formaţiunile neurofibrilare intraneuronale, ce conţin proteina tubulară tau.
• Din punct de vedere neurochimic, au fost constatate următoarele:
- hipofuncţia transmisiei colinergice;
- suprastimularea glutamatergică (excitotoxicitate).

Clasificarea medicamentelor utile în boala Alzheimer

Clasificarea medicamentelor utile în boala Alzheimer
I. Medicamente care ↑ care funcţia colinergică centrală
• Precursori ai biosintezei de Ach: Fosfatidil colină; Colina glicerofosfat
• Anticolinesterazice centrale:
‒ Rivastigmina
‒ Donepezil
‒ Galantamina
‒ Tacrina (retras)
Reacțiile aderse : EFECTE COLINERGICE
a. centrale ( insomnie, agitație, tremor)
b. periferice ( greață, vărsături, diaree)
II. Medicamente care ↓ excitotoxicitatea glutamatergică
• Antagonişti NMDA:
• Memantina

III. Medicamente care corectează manifestările comportamentale

• Antidepresive (! ISRS; triciclicele sunt CI)
• Antipsihotice (haloperidol, risperidona)
• Hipnotice-tranchilizante
 Boala (corea) Huntington
• Simptome:
o incoordonare motorie, care se amplifică gradat – mişcări coreiforme;
o declin cognitiv.

• Etiologie:
o Genetică – transmitere autosomal-dominantă
- hiperfuncţia transmisiei dopaminergice;
- hiperfuncţia transmisiei glutamatergice.

Farmacoterapia bolii Huntington

• OBIECTIVE:
‒ ↓ hiperactivităţii dopaminergice
• TETRABENAZINA (goleşte depozitele de dopamină)
• antipsihotice tipice sau atipice

‒ ↓ hiperactivităţii glutamatergice
• BACLOFEN (inhibă eliberarea Glu prin activarea receptorilor GABA-B din
heterosinapsele GABA-glutamatergice)
 Scleroza laterală amiotrofică
• Simptome:
‒ slăbiciune şi atrofie musculară rapid progresivă
‒ stări spastice
‒ dizartrie, disfagie, insuficienţă respiratorie – cauza de letalitate, în 2-3 ani de la
debut
• Etiologie:
- distrugerea motoneuronilor spinali, bulbari şi corticali, cu atrofierea secundară a
muşchilor corespunzători;
D.p.d.v. neurochimic:
- hiperfuncţia transmisiei glutamatergice.
• Farmacoterapie:

 Miorelaxante – pentru combaterea spasticităţii

‒ baclofen
‒ diazepam

 Neuroprotectoare faţă de excitotoxicitatea glutamatergică

‒ riluzol (blocant NMDA)
‒ baclofen
Bibliografie

• Cristea AN (sub redacția) - Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală,

București, 2005 - tiraj prelungit 2006-2015
• Dobrescu D., Negreș S. și colab. - Memomed 2016, Ed. Universitară,
București, 2016
• Chiriță C., Marineci C.D. - Agenda Medicală 2016, Ed. Medicală,
București, 2016
• Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology,
13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015