Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CAPITOLUL I
Sângele. Noţiuni generale de anatomie şi fiziologie
Sângele este un țesut special sub formă lichidă care, prin intermediul aparatului
circulator, alcătuit din inimă și vasele sanguine, transportă nutrienții și oxigenul la nivelul
țesuturilor corpului, de unde preia bioxidul de carbon și produșii de catabolism tisular,
transportându-i la nivelul organelor de eliminare. În medicină, disciplina care se ocupă cu
studiul sângelui se numește hematologie.
Sângele este alcătuit dintr-o parte lichidă, plasma sanguină, în care plutesc o serie
de celule specifice sângelui: eritrocite, granulocite, limfocite, plasmocite, monocite şi
trombocite.
Circulația sângelui este asigurată în primul rând prin contracțiile mușchiului cardiac,
ajutat de valvulele venoase în combinație cu contracțiile mușchilor scheletici. În general
vasele de sânge bogate în oxigen care pornind de la inimă și irigă țesuturile se numesc
artere iar cele care sosesc la inimă și transportă produsele de catabolism de la țesuturi
încărcate cu bioxid de carbon se numesc vene.
Ȋn ȋntreg organismul circulă ȋn mod normal aproximativ 5,5 litri de sânge, ceea ce
reprezintă proximativ 1/13 - 1/14 din greutatea corporală a unui adult de aproximativ 55 -
70 de kg. Acest volum sanguin poate fi ȋmpărţit ȋntr-un volum de 3,5 litri sau 55% din
volumul sanguin reprezentat de plasmă şi 1,5 - 2 litri sau 45% din volumul sanguin
reprezentat de elemenele figurate. Prin intermediul acestui ţesut lichid se realizează toate
schimburile nutritive şi de epurare dintre organism şi mediul extern.
Un rol important în hematopoieză îl are măduva osoasă (torace, vertebre, craniu,
pelvis). La adult măduva este rezervorul activ de celule stern pentru toate tipurile de celule
sanguine, atât pentru cele care se diferenţiază intramedular (eritrocite, granulocite,
trombocite şi monocite), cât şi pentru limfocite şi plasmocite, care se diferenţiază extrame-
dular. Acest fenomen se realizează prin migrarea celulelor stern, care persistă în tot timpul
vieţii adulte.
PLASMA SANGUINĂ
După îndepărtarea elementelor figurate ale sângelui, rămâne un lichid vâscos,
gălbui, numit plasmă reprezetând 55% din volumul sângelui. Proprietăţile plasmei sunt
similare cu ale sângelui, diferă doar valorile şi culoarea (plasma este incoloră). Plasma
este un lichid gălbui cu o constituţie extrem de complexă, conţinând un mare număr de
ioni, substanţe organice şi anorganice, în tranzit de la sau spre ţesuturi. Plasma conţine
90% apă şi 10% reziduu uscat, constituit din numeroase substanţe organice şi anorganice.
Substanţele organice reprezintă 9% din reziduul uscat şi sunt constituite din:
Proteine, substanţele organice (ureea, acidul uric, creatina şi creatinina, amoniacul,
aminoacizii şi polipeptidele. Alte substanţe organice plasmatice sunt reprezentate de:
corpii cetonici si pigmenţii biliari.
Substanţele anorganice. Reprezintă 1% din reziduul uscat al plasmei şi sunt
constituite din: cloruri, sulfaţi, fosfaţi de Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu etc. Unele dintre ele se
găsesc în concentraţii mari (sodiu), altele în cantităţi extrem de reduse, ceea ce a făcut să
fie denumite oligoelemente (iodul, florul, zincul, cobaltul etc.). Cele mai multe substanţe
anorganice plasmatice se găsesc sub formă disociată în particule cu încărcătură electrică
pozitivă (cationi) sau negativă (anioni).
GRANULOCITELE
Formarea granulocitelor are loc tot în măduva osoasă, din celule stem. Etapele de
dezvoltare sunt: mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit nesegmentat şi segmentat.
După tipul de granulaţie se deosebesc granulocite neutrofile, eozinofile şi bazofile. Aceste
celule au viaţă scurtă, în medie 10 ore şi sunt dispuse în vase, în două sectoare: circulant
şi marginal. Neutrofilele au nucleul polilobat, granulaţii fine, bogate în enzime hidrolitice şi
au un rol important în fagocitoză. Eozinofilele au nucleul bilobat, granulaţii mari, funcţii
fagocitare şi înglobează complexele antigen-anticorp. Bazofilele prezintă granulaţii mari,
neregulate, negre; sunt bogate in sero-tonină, heparină şi histamină şi joacă rol în
hipersensibilitatea întarziată. Mastocitele sunt bazofile tisulare. Măduva este bogată în
granulocite(65%) iar raportul eritrocite/granulocite este de 1/3. Scăderea granulocitelor
(granulocitopenia) interesează de obicei neutrofilele şi apar în febra tifoidă, bruceloză,
hepatita virală, paludism. Scăderea eozinofilelor se întalneşte în unele boli infecţioase.
Creşterea granulocitelor se numeşte granulocitoză. Neutrofilia însoţeşte, aproape
întotdeauna, o infecţie bacteriană: supuraţii colectate, tuberculoză pulmonară, tumori
maligne etc.
1. Granulocite neutrofile.
2. Granulocite eozinofile.
3. Granulocite bazofie.
LIMFOCITELE Şl PLASMOCITELE
Plasmocitele, limfocitele şi macrofagele alcătuiesc sistemul imunologic. Deşi
limfocitopoieza la adult are loc în splină şi ganglionii limfatici, rezervorul de celule stern se
află tot în măduva osoasă. Organele limfatice se împart în centrale (timusul şi bursa
epitelială) şi periferice (ganglioni limfatici, splină şi limfocitele circulante). Timusul, care
joacă un rol capital în limfocitopoieză în timpul vieţii embrionare, îşi menţine importanţa şi
în timpul vieţii adulte. După locul unde iau naştere, limfocitele se impart în limfocite T
(timodependente), localizate în zonele paracorticale din ganglionii limfatici şi pulpa albă
splenică, cu rol în imunitatea celulară localizate în centrii germinativi, care se transformă în
plasmocite şi au deci rol în imunitatea umorală (plasmocitele secretă anticorpi, care sunt
imunoglobuline).
Convenţional, etapele de dezvoltare în seria limfatică sunt: limfoblast, prolimfocit,
limfocit, mare, mijlociu şi mic, iar în seria plasmocitară: plasmoblast, proplasmocit,
plasmocit. Sistemul imunologic, format din limfocite, plasmocite şi macrofage apără
organismul de agresiuni externe. Imunitatea este celulară mediată de limfocite şi umorală
mediată de plasmocite. Acestea din urmă secretă anticorpi, care sunt imunoglobuline
(Ig.G, Ig.A, Ig.D, Ig.M, Ig.E). Pătrunderea îin organism a unui antigen duce la încorporarea
acestuia de către macrofage. Antigenul prelucrat de către macrofag sensibilizează fie
plasmocitele, cu producere de imunoglobuline (imunitate umorală), fie limfocitele, cu
declanşarea reacţiilor de imunitate celulară.
Limfocitele circulante sunt în număr de 2 500/mm3. Creşterea limfocitelor (limfo-
citoză) se intalneşte în parotidita epidemică, varicelă, hepatita virală, tusea convulsivă,
neoplasme, limfoleucoză. Scăderea imunoglobulinelor (deficit imun) apare în boala Hod-
gkin, sarcoidoză, mielomul multiplu, leucemia limfocitară cronică. Sistemul imunologic
deţine inventarul antigenic al ţesuturilor proprii. Dereglarea acestei funcţii duce la
nerecunoaşterea antigenelor proprii de către sistemul imunologic; astfel apar autoanticorpii
(anemia hemolitică autoimună, lupusul eritematos diseminat etc.).
Plasmocitele
MONOCITELE Şl MACROFAGELE
Etapele de dezvoltare în seria monocitară sunt: monoblast, promonocit, monocit şi
macrofag. Locul de formare este măduva osoasă prin celule stern. Nu există rezervor de
monocite în măduvă. Durata de viaţă în sânge este de 32 de ore. Monocitele sunt celule
imature, ele devenind mature în ţesuturi, unde poartă denumirea de macrofage. Deci,
monocitele şi macrofagele sunt stadii funcţionale ale aceluiaşi tip de celulă. Macrofagele
poartă diferite denumiri, după locul unde se găsesc: microglie, macrofag alveolar, splenic,
celulă Kupffer, melanofag, osteoclast etc. Durata lor de viaţă este de cateva luni.
Monofagele au trei funcţii importante: fagocitoza eritrocitelor lezate imunologic,
componentă a sistemului imunologic şi rol în apărarea împotriva tuberculozei, brucelozei.
Monocitele se găsesc în sânge în număr de 400/mm3. Monocitoza se întalneşte în
tuberculoză, bruceloză, febra tifoidă, endocardita lentă, iar scăderea numărului în
insuficienţele medulare.
Macrofagele încărcate cu lipide joacă rol activ în ateroscleroză,
hipercolesterolemie, boala Gaucher, histiocitoza X.
Celule monocite
TROMBOCITELE
Etapele de evoluţie a trombocitelor sunt: megacarioblast, promegacariocit, megacariocit
granulat şi megacariocit trombocitogen. Trombocitele sunt fragmente granulate de
megacariocite, iar viaţa lor durează 10 zile.
Hemostaza este mecanismul care permite oprirea hemoragiei în cazul unei leziuni
vasculare. În hemostază intervin 3 factori: vascular, trombocitar şi plasmatic (coagularea),
într-un prim timp, sub influenţa serotoninei (factor vascular eliberat prin distrugerea
trombocitelor), se produce vasoconstricţia capilară în zona traumatizată, ceea ce
determină îngustarea plăgii vasculare. Într-un al doilea timp trombocitele aderă de
suprafaţa lezată şi se aglutinează, formând trombul plachetar, al treilea timp, care
reprezintă şi etapa principală a hemostazei şi apare când trombocitele nu au reuşit să
oprească hemoragia, este coagularea propriu-zisă.
Coagularea este un fenomen complex, în care intervin un număr de treisprezece
factori: I (fibrinogenul); II (protrombina); III (tromboplastină tisulară); IV (calciul); V (pro-
accelerina); VI (accelerina); VII (proconvertina); VIII (factorul antihemofilic A; IX (factorul
antihemofilic B); X (factorul Stuart-Prower); XI (globulina antihemofilică C); XII (factorul
Hegemann); XIII (factorul stabilizator al fibrinei).
În mecanismul coagulării se disting doi timpi esenţiali: formarea trombinei şi
transformarea fibrinogenului în fibrină
Sub influenţa trombosteninei trombocitare, după 2-3 ore, cheagul de fibrină se
retractă. Este esenţial ca procesul de coagulare să rămană localizat. Există două
mecanisme prin care eventualii activatori sunt eliminaţi din circulaţie: antitrombinele şi
celulele macrofage, care îndepărtează compuşii intermediari. În final, cheagul de fibrină
este lizat (distrus) de fibrinolizină (plasmină), proteinază care rezultă dintr-un precursor –
plasminogenul (prifibrinolizina). Între formarea şi distrugerea fibrinei există un echilibru
dinamic; de asemenea şi între coagulare şi fibrinoliză. Dereglarea acestui sistem poate
produce boli grave. Coagularea este inhibată de heparină şi derivaţii săi, care blochează
transformarea protrombinei în trombină, şi de substanţele dicumarinice, care inhibă
sinteza protrombinei.
Antidotul heparinei este sulfatul de protamină. Tulburările coagulării constau în
coagulări excesive (tromboze) sau insuficiente (diateze hemoragice).
Pentru explorarea unei diateze hemoragice se practică următoarele examene: timpul de
sângerare, care constă în provocarea unei mici hemoragii (de obicei prin inţeparea lobului
urechii) şi măsurarea timpului pană la oprirea acestuia; normal este sub 5 minute,
fragilitatea capilară se cercetează prin compresiune cu ajutorul aparatului de tensiune
arterială, aplicat deasupra plicii cotului şi menţinut 5 minute, la o presiune de 100 mm Hg;
timpul de coagulare, care normal nu depăşeşte 6-10 minute, fiind foarte prelungit în
hemofilie; timpul de protrombină sau timpul Quick care constată in studierea coagulării
plasmei oxalatate şi recalcifiate.
HEMOLIZA
Hematiile conţin substanţe numite aglutinogene, iar plasma substanţe numite
aglutinine, care sunt anticorpi naturali, denumiţi şi izoanticorpi. După repartiţia
aglutinogenelor şi aglutininelor se deosebesc patru grupe sanguine.
Cei din grupa 0 (I) se numesc donatori universali, iar cei din grupa AB (IV) primitori
universali. În afara acestor antigene se mai cunoaşte şi factorul Rhesus, antigen care se
găseşte la aproximativ 85% din oameni. Dacă nu se respectă grupele sanguine,în cursul
transfuziilor pot apărea accidente de hemoliză, uneori mortale. Accidente hemolitice mai
pot apărea şi la nou-născutul al cărui tată este Rh-pozitiv, şi mama Rh-negativă. Hemoliza
este însă şi un fenomen normal. Durata vieţii unei hematii fiind de 120 de zile, în fiecare zi
se distruge aproximativ o sutime din numărul total al eritrocitelor, eliberandu-se
hemoglobina. În stările patologice, hemoliză se exagerează. Cand hemoliză este brutală,
apar anemii acute şi tubulonefrite acute; cand este lentă, apar anemie şi icter: icter
hemolitic sau anemie hemolitică.
FUNCŢIILE SÂNGELUI.
4. Funcţia circulatorie prin volumul şi proprietăţile sale fizicochimice, sângele
contribuie la menţinerea şi reglarea presiunii sanguine.
5. Funcţia respiratorie. Sângele realizează transportul de gaze de la plămâni la
ţesuturi, asigurând aportul de oxigen necesar desfăşurării normale a proceselor
energetice tisulare. La nivel tisular, cedarea oxigenului este însoţită de preluarea
bioxidului de carbon rezultat din respiraţie şi transportarea sa către zona de
eliminare alveolocapilară.
6. Funcţia excretorie se realizează prin faptul că sângele este principalul transportor al
cataboliţilor de la nivel tisular la nivel de organe excretoare.
7. Funcţia nutritivă. Sângele reprezintă principalul mijloc de legătură între ţesuturile şi
organele de absorbţie a principiilor alimentare.
8. Funcţia de menţinere a echilibrului hidroelectrolitic. Una din condiţiile fundamentale
ale homeostaziei organismului – menţinerea echilibrului hidroelectrolitic între cele
trei compartimente ale mediului intern – se realizează cu intervenţia sângelui.
9. Funcţia de termoreglare. Menţinerea temperaturii constante a organismului
(homeotermia) reprezintă un element de bază al homeostaziei generale,
condiţionând viteza şi randamentul reacţiilor metabolice.
10. Funcţia de apărare. Sângele reprezintă o importantă barieră în calea agresiunii
antigenice. Această funcţie se realizează prin intermediul unor proteine specifice
(anticorpi), precum şi prin intermediul elementelor figurate specializate (leucocitele).
11. Funcţia de reglare a principalelor funcţii a organismului. Sângele intervine, prin
proprietăţile sale fizicochimice şi prin substanţele active conţinute, în reglarea
funcţiilor circulatorii, digestive, excretorii, etc. Asigurarea unităţii organismului
realizând o cale de legătură directă între cele mai diferite sisteme şi ţesuturi,
sângele reprezintă, un mijloc de asigurare a simultaneităţii de acţiune a organelor şi
sistemelor, simultaneitate ce condiţionează adaptarea la condiţiile mediului
ambiant.
HEMATOPOIEZA
Reprezintă ansamblul mecanismelor care asigură producţia tuturor elementelor figurate
sanguine pornind de la celula stem.
Celulele sanguine sunt în cea mai mare parte diferenţiate, de elemente terminale si
functionale ale liniilor celulare medulare. Aceste celule au posibilitati foarte reduse sau
absente de sinteză proteică și diviziuni celulare (hematiile si trombocitele sunt celule
anucleate). Durata de viată este scurtă: câteva ore pentru neutrofile, câteva zile pentru
trombocite si câteva săptămâni (120 zile) pentru eritrocite. În același timp, numărul acestor
celule circulante este crescut și menținut relativ constant.
Hematopoieza asigură deci o producție celulara foarte importantă din punct de vedere
cantitativ : în fiecare zi se produc aproximativ 1013 celule sanguine ceea ce corespunde la
peste 2 milioane de hematii/sec.
Această activitate productivă este asigurată de o mică populatie de celule din maduva
osoasă numite celule surse hematopoietice. Hematopoieza trebuie controlată foarte strict
pentru a asigura menținerea constantă a numărului de celule sanguine în ciuda variațiilor
consumurilor importante legate de contexte patologice (hemoragii, infecții ...). Această
reglare se bazează pe mecanisme celulare si umorale (factori de crestere) care pot fi
stimulatori sau inhibitori ai hematopoiezei.
Hematopoieza cuprinde câteva etape importante :
- autoreînnoirea celulelor stem ;
- angajarea celulelor stem în procesul de diferenţiere şi orientare spre o anumită linie
celulară, trecând prin etapa celulelor progenitoare ;
- proliferarea, diferenţierea şi maturarea celulelor progenitoare conducând spre un
anumit tip celular matur.
Schema hematopoietica
CAPITOLUL 2
1. DEFINIȚIE
Leucemia este un cancer al celulelor sângelui. Celulele din sânge sunt produse în
măduva osoasă, care este un țesut prezent în majoritatea oaselor. În leucemie, măduva
osoasă începe să producă prea multe leucocite (celulele albe) și uneori acestea
nu-și mai îndeplinesc funcțiile. Aceste celule se înmulțesc încontinuu, când ar fi normal
să se oprească din acest proces. Ele pot avea o diviziune celulară mult mai rapidă decât
celelalte celule. În timp, aceste celule anormale ajung să înlocuiască celulele normale -
leucocitele, hematiile și trombocitele. Leucocitele au rolul de a ajuta organismul să lupte cu
infecțiile. Hematiile au rolul de a asigura o bună oxigenare la nivel celular, necesară pentru
o bună funcționare a organismului, iar trombocitele ajută în oprirea sângerărilor. În
momentul când aceste celule leucemice le înlocuiesc pe cele normale, sângele nu-și mai
poate îndeplini funcțiile. Ca urmare se pot produce sângerări și echimoze (vânătăi) cu
ușurință, poate exista o stare de oboseală continuă sau persoanele în cauză se pot
îmbolnăvi frecvent.
2. ETIOLOGIA SI EPIDEMIOLOGIA
Etiologia leucemiilor este multifactorială. Factori genetici, virali și ai mediului
înconjurator,cum sunt radiațiile, chimicalele și medicamentele sunt implicate în
patogeneza leucemiilor. Ca și în cazul celor mai multe boli maligne, cauza exacta a
Leucemiei Limfatică Cronică (LLC) este incertă. LLC este o boala dobândită și rapoarte de
cazuri cu adevărat familiale sunt extrem de rare.
Acest tip de cancer este mai frecvent la bărbați, mai puțin frecvent la pacienții mai
tineri de 40 de ani și extrem de rar la copii. Incidența LLC crește cu varsta, 75% din cazuri
sunt diagnosticate la pacienții mai mari de 60 de ani. Deși cauza nu este cunoscută unele
cazuri par să aibe o componență ereditară. Cauzele leucemiei nu sunt foarte bine
cunoscute. Nu se cunoaște de ce unii oameni fac această boală și alții nu. Cercetările au
arătat că unii oameni sunt mai predispuși decât alții la a face această boală. Un factor de
risc este orice factor ce poate crește șansa de a avea o afecțiune. Factorii de risc pentru
leucemie sunt:
- tratamentele de chimioterapie (utilizate în tratamentul cancerului)
- expunerea la o serie de radiații sau substanțe chimice la locul de muncă
- fumatul.
- boli genetice, cum ar fi Sindromul Down (afecțiune congenitală determinată de prezența
unui cromozom supranumerar la nivelul perechii 21 de cromozomi)
- infecția cu virusul HIV
- alte boli ale sângelui
Majoritatea oamenilor cu această afecțiune nu au acești factori de risc. Leucemia
nu se transmite de obicei genetic, dar există rare cazuri în ceea ce privește Leucemia
Limfatică Cronică.
3. ANATOMIE PATOLOGICĂ
În majoritatea cazurilor de leucemie există prea multe celule albe modificate. Aceste
celule le înlocuiesc pe cele normale în măduva osoasă și se adună la nivelul nodurilor
limfatice, la nivelul splinei și a ficatului. Acest lucru duce la îngreunarea luptei organismului
cu diferitele infecții. Celulele albe ajută organismul să lupte cu infecțiile apărute. Hematiile
au rolul de a asigura o bună oxigenare la nivel celular, necesară pentru buna funcționare a
organismului, iar trombocitele ajută în oprirea sângerărilor. În momentul când aceste
celule leucemice le înlocuiesc pe cele normale, sângele nu-și mai poate îndeplini funcțiile.
Ca urmare se pot produce sângerări și vânătăi cu ușurință, poate exista o stare de
oboseală continuă sau persoanele în cauză se pot îmbolnăvi frecvent.
Tratamentul chimioterapic sau radioterapia folosite în tratamentul altor cancere,
cum ar fi: cancerul de sân, Limfomul Hodgkin (boală malignă ce debutează inițial la nivelul
ganglionilor‚ limfatici) pot duce la apariția leucemiei după câteva luni sau după ani de zile
de la începerea tratamentului. Ratele de supraviețuire sunt diferite în funcție de tipul de
leucemie. Rata de supraviețuire la cinci ani, este procentul persoanelor care mai trăiesc
după cinci ani de la depistarea bolii; dar trebuie reținut că fiecare caz e diferit, această rată
fiind doar statistică. Noi cercetări sunt pe cale să descopere alte tratamente mult mai
eficiente pentru această afecțiune.
4. CLASIFICARE
Sunt patru tipuri principale de leucemie. Starea de sănătate în leucemia acută se
poate agrava rapid. Pacienții cu leucemie acută de cele mai multe ori se resimt imediat. La
cei cu forma cronică evoluția este una lentă și de multe ori simptomele nu sunt vizibile
decât atunci când boala este avansată. Aceste două forme – acută și cronică – împart
fiecare din tipurile de leucemie. Aceste tipuri sunt în funcție de celula afectată: limfocitul
sau mielocitul.
Astfel există:
- leucemie limfoblastică acută (ALL): este frecventă la copii, dar poate apărea și la adulți
- leucemie mieloidă acută (AML): poate afecta atât adulții cât și copiii
- leucemie limfoidă cronică (LLC): este cea mai frecventă formă de leucemie a adultului,
afectând în special bătrânii; copiii fac foarte rar această formă, de obicei afectând
persoanele de peste cincizeci de ani.
• LLC, forma benignă
• LLC, forma tumorală
• LLC, forma lienală
• LLC, forma osteomedulară
• LLC, forma T-celulară
• LLC, forma cu tricholeucocite (în ultimii ani se descrie şi se consideră ca o entitate
nosologică de sine stătătoare)
- leucemie mieloidă cronică (CML): această formă apare în special la adulți
5. SIMPTOMATOLOGIE
Simptomatologia se datorează infiltrării măduvei osoase cu celule maligne si afectării
imunitații cu mediație umorală si celulară. La debut simptomele sunt nespecifice : astenie
fizică si psihică, dispnee, palpitații, în timp se asociază poliadenopatie, hepato-
splenomegalie.
Neutropenia severă si deficitul răspunsului imun umoral care apar în fazele tardive
favorizează pneumonia pneumococică, meningita bacteriană si infecțiile bacteriene
severe. Deficitul răspunsului imun celular crește riscul de infecții cu bacterii cu dezvoltare
intracelulară cu fungi și cu virusuri. Decesul se datorează cel mai frecvent complicațiilor
infecțioase.
Examenul sângelui periferic arată în principal creșterea importantă a numărului de
limfocite, de la 15 000/mmc pâna la 300 000/mmc. Celulele maligne au aspect de limfocite
mici, mature.
Anemia si trombocitopenia caracterizează fazele avansate ale bolii, cu prognostic
rezervat. Punctia medulară evidentiază hipercelularitate și infiltrarea măduvei cu limfocite
mici.
Cele mai frecvente simptome constatate sunt:
2. Anorexie
3. scădere in greutate
4. transpirații nocturne
5. dispnee
6. palpitații
7. sângerări spontane
Semne și simptome precoce:
- febră
- scădere inexplicabilă în greutate
- inapetență
- oboseală sau epuizare
- dureri în partea stangă, sub coaste
- diaforeză nocturnă (transpirații abundente în timpul nopții)
Semne și simptome tardive:
- anemie
- splenomegalie (mărirea în volum a splinei)
- dificultați respiratorii
- oboseală
- paloare
- infecții frecvente
- sângerari diverse
- mici leziuni ale pielii (peteșie)
- dureri articulare sau osoase
La examenul clinic se poate constata splenomegalie. O treime dintre pacienti pot
prezenta splină mare, dureroasă.
Ficatul poate fi moderat mărit, doar de consistența moale.
Pot fi prezente echimoze la locurile de minimă presiune - coapse, zonă poplitee,
brațe.
La percutia sternului poate fi prezentă durere.
Investigații paraclinice
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial necesită un studiu biopsic medular. Sunt necesare și teste
suplimentare, pentru a se exclude alte afecțiuni.
Pentru marea majoritate a pacienților, diagnosticul de LLC este ușor de stabilit.
Problemele de diagnostic diferențial sunt legate mai mult de dificultătile de clasificare a
unui număr de boli strâns înrudite sau a unor variante ale bolii. În cazurile în care
limfocitoza este <5000-10000/mm3 sau limfocitele au aspect atipic/pleiomorf, trebuie luate
în considerare alte patologii limfoproliferative.
Realizarea frotiurilor de sânge periferic constituie metoda de elecţie pentru
evaluarea iniţială a posibilelor cazuri de LLC. Tehnicile de imunofenotipaj constituie
principala tehnică de diferenţiere a limfocitozelor benigne de cele maligne şi de clasificare
a ultimilor. La aceasta se pot adăuga tehnicile de analiză citogenetică şi de biologie
moleculară dar cu specificitate mai redusă.
7. COMPLICAȚII SI SECHELE
Anemia hemolitică
Din totalul pacienţilor luaţi în studiu un număr de 4 cazuri, reprezentând 5,40%, au
prezentat cel puţin un puseu de anemie hemolitică, cu test Coombs pozitiv. Unul dintre
pacienţi a avut 2 puse de anemie hemolitică în evoluţia bolii.
Citopenii
Prezenţa citopeniilor (anemie sau trombocitopenie) se asociază cu administrarea
tratamentului chimioterapic.
Între diferitele tipuri de tratament chimioterapic şi prezenţa citopeniilor (anemie,
trombocitopenie) nu există corelaţie semnificativ statistică. Incidenţa anemiei se
corelează cu stadiul de boală, dar trombocitopenia nu se corelează (p=0,665).
Infecţii
Din studiile gasite 28% din pacienți au avut cel puţin un episod infecţios în cursul
evoluţiei bolii. În cazul pacienților chimiotratați 38,6% au prezentat infecţii în decursul bolii.
Cei mai mulţi au făcut complicaţii infecţioase de un singur tip ( microbiene, virale sau
fungice), iar 18% au prezentat toate 3 tipurile,
Cele mai frecvente complicaţii infecţioase sunt infecţiile microbiene, reprezentând
aproape jumatate (48%) din totalul complicațiilor infecțioase, apoi urmează cele fungice
(28%) şi cele virale (24%).
A doua neoplazie
S-a constatat că un număr de 12% din pacienții cu LLC au dezvoltat în cursul evoluției
a doua neoplazie. Vârsta medie a celor care au dezvoltat a doua neoplazie este de
65,22 ± 5,38 ani, iar repartiția pe sexe a acestor pacienți este egală.
Ca tipuri de cancer, la a doua neoplazie se întâlnesc cancere cutanate (67%), cu
localizare pe față, torace sau în zona auriculară, cancer bronhopulmonar (22%) și cancer
ovarian (11%) .
Decese
Cauzele de deces sunt următoarele: edemul pulmonar acut, accidentul vascular
cerebral şi în sfârşit, sepsis de etiologie neprecizată, aritmii, insuficienta cardiacă,
complicații infecțioase microbiene.
În rândul pacienţilor care au primit chimioterapie, decesele au survenit la 58% barbati
si 42% femei.
Orice simptom nou apărut, aparent fără legătură cu boala de bază, trebuie investigat
atent pentru că ridică suspiciunea apariției celei de-a doua neoplazii primare. Riscul de
deces este mai mare în primele 10 luni de la diagnosticul bolii. Nu există diferențe
semnificative între sexe cu privire la supraviețuire și hazardul de deces la 5 ani. Cauzele
de deces cele mai frecvente sunt infecția și a doua neoplazie.
Supraviețuirea
Rata de supraviețuire la 5 ani este de 35,2% în lotul global și de 47,6% în lotul celor
care au primit chimioterapie. Analizând supraviețuirea mediană pe stadii de boală se
constată că în stadiile de boală incipiente și intermediare supraviețuirea mediană este la
fel de bună, indiferent de tipul de cură administrat. În stadiile cu boală agresivă,
supraviețuirea mediană cea mai bună este asigurată de regimurile care asociază rituximab
si obinutuzumab.
Graficele de supraviețuire și de hazard de decese pentru pacienții cu LLC la 5 ani
relevă un risc mai mare de deces în primele 10 luni de la diagnostic, după care acest risc
diminuă. Analiza statistică de supraviețuire și hazardul de decese la 5 ani nu evidențiază
diferențe semnificative statistic între cele două sexe.
În stadiul precoce al bolii analiza statistică și aspectul curbei de supraviețuire arată
că nu există diferențe semnificativ statistic între tipurile de cură administrate (p=0,656), dar
în stadiul intermediar și avansat al bolii există diferențe semnificative statistic între tipurile
de cură administrate. Se observă că femeile au o evoluție mai benignă și mai îndelungată
a bolii comparativ cu bărbații iar recăderile sunt mult mai frecvente la bărbați.
8. PROGNOSTIC SI EVOLUTIE
PROGNOSTIC
Progresele recente în înțelegerea biologiei și evoluției naturale a LLC fac ca tot mai
mulți pacienți să fie diagnosticați în stadii asimptomatice și la vârste tinere, ducând astfel
la prelungirea duratei de supravietuire. În paralel, au fost realizate studii pentru a evidenția
factorii care influențează efectiv răspunsul terapeutic și durata acestuia, în scopul
adoptării unei strategii terapeutice cât mai bine individualizate. Într-un grup cu risc scăzut
în care pacienții au vârsta mediană la diagnostic de 64 de ani și o speranță de viată mai
mare de 10 ani, aproximativ 25% vor muri de boală, 40% vor progresa spre stadii
avansate, iar 50% vor necesita cel putin o linie terapeutică.
EVOLUȚIE
Supravieţuirea globală variază între 4 şi 6 ani, până la 10 ani. Au fost descrise
supraviețuiri până la 35 de ani de la diagnostic. Pacienţii aflaţi în stadiul A pot avea o
evoluţie lentă, etalată pe mai mulţi ani, având o supravieţuire similară populaţiei generale.
Unele forme sunt agresive de la început, cu evoluţie rapidă şi complicaţii :
- Infectioase – continuă să reprezinte o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate
la pacienţii cu LLC. Infecţiile reprezintă principala cauză de deces în majoritatea studiilor.
Patogenia infecţiilor este multifactorială. La aceasta participă deficitul imun, deficitul în
componențe ale complementului, neutropenia, factori terapeutici. Infecţiile au o predilecţie
pentru un punct de plecare la nivelul mucoaselor, localizarea respiratorie fiind cea mai
frecventă, urmată de infecţiile urinare şi cutanate.
- Insuficiența medulară - apare în faza ultimă de evoluţie sau post-terapeutic,
antrenând complicaţii infecţioase şi hemoragice.
- Manifestările autoimune – sunt frecvente, depăşind incidenţa prin comparaţie cu
populaţia generală. Cauza rămâne necunoscută. Mult timp s-a crezut a fi datorate
capactăţii celulelor leucemice de a secreta autoanticorpi dar argumentele în favoarea
aceste teorii lipsesc. Manifestările cuprind : anemie hemolitică autoimună (AHAI),
trombocitopenie autoimună, neutropenie imună, aplazie eritroidă pură, sindrom nefrotic şi
glomerulonefrită, angioedemul dobândit, leziuni cutanate autoimune tip penfigoid
- Sindromul Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne
agresive la un pacient cunoscut cu LLC.
- Apariţia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special
pulmonar.
9. TRATAMENT
Modalități terapeutice
Monochimioterapia
8. Clorambucil (Leukeran)- este medicamentul cel mai frecvent utilizat și cel mai bine
tolerat. Se administrează P.O, continuu asociat cu Prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe
luna. Se repeta la 3-4 saptamani.
9. Ciclofosfamid (Endoxan)- în administrare i,v asociată sau nu cu Prednison, sub
control hematologic, poate constitui o alternativă acceptabilă.
10. Corticoizii- pot fi utilizati uneori în monoterapie
11. Fludarabina (Fludara)- la ora actuală reprezintă cel mai eficace medicament anti
LLC. Tratamentul antrenează un important risc infecțios (în special pneumonii și
febră de origine neprecizată), neurotoxicitate, grețuri, vărsături, stomatită. Pâna
acum fludarabina a fost utilizată ca tratament de a doua linie in LLC, dar există
tendința de a o utiliza ca terapie de prima intenție. Se administrează 25 mg/zi i.v
zilele 1-5 sau 30 mg/zi i.v zilele 1-3. Se repetă la fiecare 4 săptămâni minim 6-8
cicluri.
12. Cladribina- studiile comparative între Cladribina si Clorambucil+Prednison, în prima
intentie terapeutică, au evidențiat o superioritate evidentă din punct de vedere a
răspunsului terapeutic. Administrare: 0,1 mg/kg/zi i.v zilele 1-7
Polichimioterapia
Presupune asocierea mai multor citostatice citotoxice, în diferite combinații, a fost
indicată în formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
Imunoterapia
a) Imunoterapia pasivă - reprezentată de anticorpii monoclonali în monoterapie
sau în asociere cu chimioterapia. Asocierea cu chimioterapicile este preferată, fiind
motivată de mecanismul de acţiune diferit, potențialul sinergic, toxicitate diferită (risc
cumulativ scăzut), o mai bună penetrabilitate tumorală în formele cu masă tumorală mare.
Rămâne în studiu modalitatea de administrare optimă : simultană sau secvenţială.
- Rituximab (R) – este un anticorp monoclonal himeric antrenand citotoxicitatea
mediată de către complement şi anticorpi, alături de inducerea apoptozei. Produsul este
deja utilizat în terapia limfoamelor foliculare. A fost testat şi pe pacienţi cu LLC.
Eficacitatea in monoterapie este modesta dar în asociere cu alte citostatice rezultatele
sunt superioare. Aceste combinaţii terapeutice devin o opţiune terapeutică importantă în a
doua şi chiar în primă intenţie.
- Alemtuzumab (Campath-1H) - este un anticorp himeric umanizat. Anticorpul se
fixează pe limfocite, inclusiv cele leucemice şi poate induce citotoxicitate celulară mediată
de complement şi dependentă de anticorpi. Alemtuzumab utilizat la pacienţii cu LLC a
antrenat şi o ameliorare evidentă a citopeniilor datorate bolii. Tratamentul cu Alemtuzumab
şi-a demonstrat eficacitatea şi în cazurile cu risc . Doza optimă este de 30 mg de 3 ori pe
săptămână timp de 12 săptamâni. Alemtuzumab induce limfopenie profoundă, care se
poate asocia cu infecţii oportuniste. Orice infecţie severă impune sistarea terapiei până la
rezolvarea situaţiei.
- Obinutuzumab (Gazyvaro)- in cazul LLC, s-a demonstrat că Gazyvaro întârzie în
mod semnificativ agravarea bolii la pacienții netratați anterior care au avut alte afecțiuni
medicale și care, prin urmare, nu au fost eligibili pentru terapia pe bază de fludarabină.
Administrare: se administreaza i.v după diluare, pentru LLC, în prima zi a primului ciclu, se
administrează o doză de 100 mg de Gazyvaro sub supravegherea atentă a unui medic cu
experiență care trebuie să observe dacă apar reacții declanșate de perfuzie. În aceeași zi,
se poate administra o a doua doză de 900 mg, dacă pacientul nu prezintă nicio reacție. În
cazul în care apar reacții declanșate de perfuzie, administrarea celei de a doua doze
trebuie amânată pentru ziua 2. Apoi, se administrează câte o doză de 1 000 mg în zilele 8
și 15 din primul ciclu. Pentru celelalte 5 cicluri rămase, se administrează o doză de
Gazyvaro 1 000 mg numai în prima zi. Pentru limfomul folicular, se administrează câte o
doză de Gazyvaro 1 000 mg în zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu al tratamentului de 28 de
zile. Pentru celelalte 5 cicluri rămase, se administrează o doză de Gazyvaro 1 000 mg
numai în prima zi. La pacienții care răspund la tratament, se poate continua administrarea
de Gazyvaro 1 000 mg o dată la două luni timp de doi ani sau atât timp cât le aduce
beneficii.
Tratamentul cu anticorpi monoclonali
- Fludarabina + Rituximab 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4 sau 375 mg/m2/zi i.v. zilele 1
la 4 săptămîni, minim 6-8 cure
- Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1-3 sau 250
mg/m2/zi i.v. zilele 1-3, 375 mg/m2 i.v. zilele 1 la 4 săptămîni, minim 6-8 cure
- Fludarabina + Alemtuzumab 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4 sau 30 mg/m2/zi i.v. zilele
1-3. La 4 săptămîni.
- obinutuzumab (gazyvaro) se administrează singur, fără asocieri.
Terapii complementare
Splenectomia - este o atitudine terapeutică rar utilizată în LLC. Ar putea fi indicată
în caz de : hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie şi chimioterapie, anemie
hemolitică şi/sau trombocitopenie autoimună rezistente la corticoterapie, splenomegalie
tumorală, simptomatică.