FARMACOTOXICOLOGIE

GENERALĂ
 NOȚIUNI INTRODUCTIVE

Definiție: farmacotoxicologia este acea ramură fundamentală a

farmacologiei care studiază reacțiile adverse ale medicamentelor

 reacțiile adverse sunt reacțiile nedorite, dăunătoare,

ce apar la dozele eficace terapeutic

Obs:  când reacțiile adverse se manifestă cu o anumită

incidență și o anumită gravitate se poate considera că a fost
indusă o patologie medicamentoasă (boală iatrogenă)

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Tipuri de reacții adverse
1. Efecte secundare (de natură farmacodinamică)
2. Efecte toxice (toxicitate organică)
3. Efecte cancerigene și mutagene (toxic genetic)
4. Intoleranța:  congenitală (idiosincrazie)
 dobândită (alergie)
5. Efecte imunosupresive
6. Toleranța:  congenitală
 dobândită:  acut (tahifilaxie)
 cronic (obișnuință)
7. Dependența:  fizică
 psihică
8. Toxicomania (toleranță + dependență)
9. Reacții adverse la întreruperea bruscă a tratamentului:
 efect rebound  sindrom de abstinență
 insuficiență funcțională glandulară
10. Efecte adverse asupra reproducerii și asupra sugarului
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte secundare
► sunt consecința acțiunilor farmacodinamice secundare care au
de obicei potențe mai mici decât acțiunea principală,
manifestându-se cel mai frecvent la limita superioară a dozelor
eficace
Ex: uscăciunea gurii și constipația date de atropină (antispastic)

somnolența reziduală dată de fenobarbital (hipnocoercitiv)

aritmii ectopice induse de digoxină (cardiotonic) prin

creșterea excitabilității miocardice
insuficiența cardiacă indusă de verapamil (antiaritmic) prin
reducerea forței de contracție miocardice
bronhoconstricția dată de propranolol (β-blocant neselectiv)

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte toxice (I)
► sunt tulburări funcționale sau morfologice ale diferitelor organe
care apar la o parte din indivizii tratați și care sunt diferite de
efectele farmacodinamice ale medicamentelor:
1. Efecte toxice la nivel SNC:
 euforie + psihoze în supradozări cu glucocorticoizi
 stări confuzionale date de barbiturice la vârstnici
 tulburări de memorie și de orientare date anticolinergice
la vârstnici
2. Efecte toxice la nivel cardiac:
 aritmii ventriculare date de unele antialergice anti-H1,
antidepresive sau antipsihotice
3. Efecte toxice la nivel hepatic:
 citoliză hepatică indusă de unele antituberculoase
(izoniazidă, rifampicină)
 colestază intrahepatică dată de contraceptivele orale
 steatoză hepatică dată de corticosteroizi
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte toxice (II)
4. Efecte toxice la nivel renal:
 nefropatie indusă de antibioticele aminoglicozide
 cristalurie cu iritarea tubilor renali indusă de către
metaboliții sulfamidelor antimicrobiene
5. Efecte toxice la nivel digestiv:
 vărsături, diaree, colici date de numeroase medicamente
 eroziuni și ulcerații esofagiene date de
antiosteoporoticele de tip bifosfonat
6. Efecte toxice la nivel sanguin:
 aplazie medulară dată de cloramfenicol
 hipergoagulabilitate dată de contraceptive orale
 methemoglobinemie dată de paracetamol (doze mari)
 leucopenie și trombocitopenie dată de citostatice, unele
sulfamide, metamizol

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte toxice (III)
7. Efecte toxice la nivelul urechii (ototoxicitate):
 tulburări de auz date de kanamicina, amikacină
 tulburări de echilibru date de streptomicina, gentamicina
8. Efecte toxice la nivelul ochiului:
 depozite corneene cu atrofia retinei dată de
hidroxiclorochină (antimalaric și antireumatic)
 glaucom cortizonic
9. Efecte toxice la nivel muscular:
 miopatie până la rabdomioliză (distrugeri musculare)
date de statine (hipocolesterolemiante) și fibrați (hipolipemiante)
10. Efecte toxice la nivelul pielii:
 erupții cutanate, prurit, tulburări pigmentare ce pot fi date
de contraceptive orale, anticoagulante orale, sulfamide, etc

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte cancerigene
► constau în inițierea și dezvoltarea de celule canceroase
(latența efectului este foarte mare 20-30 ani)

► ex de substanțe care produc efecte canceroase:

 hidrocarburile policiclice din fumul de țigară

 nitrozamine ce pot să apară ca produși de

biotransformare ai unor substențe medicamentoase precum
aminofenazona (Piramidon®)

 aflatoxine produse de mucegaiuri

 hormoni estrogeni

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte mutagene
► constau în alterarea mesajului genetic, cu modificarea
genotipului și apoi a fenotipului

► ex de substanțe care produc efecte mutagene:

 agenți fizici (radiații)
 agenți chimici:  citostatice alchilante
 toxice ale fusului de diviziune celulară
(colchicina – antigutos)
 fungicide
 derivați epoxidici

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Intoleranța
Definiție:  reprezintă un răspuns anormal cantitativ și/sau
calitativ la un medicament, derivat de la acțiunea
farmacodinamică de bază, ce apare numai la o parte din populație

Tipuri:  intoleranța congenitală:

 de specie
 de grup (idiosincrazie)

 intoleranță dobândită

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Idiosincrazia (I)
Cauze: particularități genetice înnăscute (gene absente sau
anormale care determină absența unor enzime sau anomalii la
nivelul acestora)
Tipuri:  idiosincrazii cu manifestări farmacodinamice și implicații
farmacotoxicologice:
 de ordin calitativ (apar reacții adverse diferite
decât cele uzuale pentru acel medicament)
 de ordin cantitativ (apar reacții adverse cu o
frecvență și o intensitate mai mare decât ar fi de așteptat la doze
relativ mici)
 idiosincrazii cu manifestări farmacocinetice caracterizate
prin viteze de biotransformare semnificativ diferite ale unor
medicamente față de normal
Ex:  pentru medicamentele biotransformate prin acetilare se
cunosc acetilatori lenți, normali și rapizi  o doză normală va
avea efect de subdozare la cei rapizi și de supradozare la cei lenți
 Idiosincrazia (II)
Exemple de idiosincrazie cu manifestări farmacodinamice:
► deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază care asigură
rezistența eritrocitelor la acțiunea substanțelor oxidante și în
absența căreia se produce hemoliză la administrarea de
antimalarice precum clorochina sau de sulfamide antimicrobiene
precum sulfametoxazol
(...)
Exemple de idiosincrazie cu manifestări farmacocinetice:
► polimorfismul oxidazelor microzomale hepatice împarte
indivizii în oxidatori rapizi, intermediari și lenți (expuși riscului la
comă hipoglicemică după administrare de antidiabetice orale sau
accidente hemoragice după administrare de anticoagulante orale)
(...)

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Intoleranța dobândită
Definiție:  reprezintă alergia la medicamente, are mecanism
imunologic, apare oricând în timpul vieții și poate fi temporară sau
permanentă (se mai numește hipersensibilitate)
Particularități:  lipsa relației gradate doză – efect (doze mici,
ineficiente terapeutic, pot antrena reacții alergice foarte grave)
 organismul sensibilizat posedă o concentrație
ridicată de anticorpi ce pot fi evidențiați prin diverse reacții
serologice
Mecanismul imunologic are 2 etape:
 substanța alergizantă (antigenul) ia primul contact cu
organismul determinând formarea de anticorpi (imunoglobuline)
și/sau sensibilizarea limfocitelor T
 un contact ulterior al organismului astfel sensibilizat cu
alergenul determină declanșarea reacției alergice
(...)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Factori favorizanți pt alergia la
medicamente
► pot fi:
 dependenți de medicament:
 potențialul antigenic intrinsec al medicamentului
Ex. de medicamente ce pot produce frecvent alergii: peniciline,
cefalosporine, sulfamide, fenilbutazona, procaina, acid acetil
salicilic, substanțe de contrast radiologic
 frecvența contactului cu organismul
 dependenți de organism:
 reactivitatea individuală de grup (mai mare la
femei)
 atopia ereditară (predispoziția genetică la reacții
alergice de tip anafilactic)
 calea de administrare (aplicarea pe piele sau
mucoase antrenează cele mai multe reacții alergice)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Tratamentul reacțiilor adverse alergice
Constă în: ► oprirea imediată a administrării medicamentului
incriminat
► farmacoterapie cu antihistaminice anti-H1,
adrenalină și/sau corticosteroizi în funcție de severitatea
manifestării alergice
Obs:  șocul anafilactic este o manifestare alergică de tip
imediat, extrem de gravă, ale cărui simptome apar în câteva
minute și constau în:
 bronhospasm și edem laringian cu dispnee acută
până la sufocare
 hipotensiune până la colaps cardio-vascular
 pericol de moarte
Intervenție de urgență:
 adrenalină iv lent (0,1-0,5mg/10ml în 5-15 minute)
 hidrocortizon hemisuccinat 250-500mg iv lent sau perf
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Efecte adverse imunosupresive (I)
Constau în deprimarea sau suprimarea capacității
imunitare de apărare a organismului.
Tipuri: ► agranulocitoza, cu manifestare clinică acută și evoluție
rapidă spre moarte prin șoc toxiinfecțios
► deficiența imunitară latentă, cu caracter cronic, evoluție
mascată, și manifestări clinice tardive

Agranulocitoza
Agenți cauzatori: sulfamide antimicrobiene, diuretice, peniciline,
cefalosporine, metamizol, carbamazepină, fenotiazine
Tratament:  oprirea administrării agentului cauzator
 spitalizare și izolare în camere sterile
 scheme de antibioterapie la doze maxime
 transfuzie de granulocite
 transplant medular în aplazia ireversibilă
 Efecte adverse imunosupresive (II)
Deficiența imunitară latentă

► se manifestă clinic tardiv prin:

 infecții
 tumori maligne
 SIDA
► poate fi indusă de factori virotici (HIV), toxici, carențiali,
iatrogeni (abuz de medicamente cu potențial advers
imunosupresiv ridicat precum cloramfenicol, fenotiazine,
sulfamide, antiepileptice)

► este favorizată de alcoolismul cronic și de consumul cronic de

nicotină în cantități mari

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Toleranța
Definiție:  reprezintă sensibilitatea diminuată sau absentă la
unele dintre acțiunile farmacodinamice ale unui medicament

Tipuri:
► înnăscută (congenitală):
 de specie: iepurele prezintă toleranță la atropina
 de grup: metabolizatorii rapizi prezintă toleranță
față de medicamentele biotransformate de sistemele enzimatice
respective
► dobândită:
 acută (tahifilaxie)
 cronică (obișnuință)

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Toleranța acută (tahifilaxia)
Definiție:  reprezintă scăderea progresivă a intensității efectului
unui medicament administrat repetat, cu frecvență mare (la
intervale scurte de timp)
Caracteristici:
 se instalează repede
 poate fi completă (până la dispariția totală a efectului)
 este reversibilă
 are durată scurtă după întreruperea tratamentului
Mecanism de instalare:
 DOWN – reglarea (internalizarea) receptorilor ca
răspuns la agresiunea dozelor farmacologice de medicament de
tip agonist
Exemple de medicamente ce produc tahifilaxie:
 vasoconstrictoare nazale agoniști α1 de tip efedrină
 bronhodilatatoare agoniști β2 de tip salbutamol
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Toleranța cronică (obișnuința) (I)
Definiție:  reprezintă scăderea treptată a unor efecte ale unui
medicament, după administrări repetate în timp

Obs:  intensitatea efectului se poate menține prin mărirea

continuă a dozelor, ceea ce NU este indicat deoarece astfel se pot
atinge dozele toxice (medicamentul trebuie schimbat)

Caracteristici:
 se instalează lent  nu este completă
 este reversibilă
 are durată variabilă după întreruperea tratamentului

Mecanismul de instalare:
 DOWN – reglarea (internalizarea) receptorilor
 inducția enzimatică
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Toleranța cronică (obișnuința) (II)
Exemple de medicamente ce produc obișnuință:  substanțe
active pe SNC (barbiturice, benzodiazepine, morfinomimetice)
Obs:  toleranța poate să apară doar pt acțiunea principală, nu și
pt cele secundare
Ex: la morfină apare toleranță doar pt acțiunea analgezică, nu și
pt efectul constipant sau miotic (reducerea diametrului pupilei)

Mitridatismul

Definiție:  este o formă de obișnuință și reprezintă capacitatea

unui organism de a suporta, fără simptome deosebite, doze toxice
dintr-o substanță, ca urmare administrării cronice a acesteia în
doze treptat crescătoare

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Farmacodependența (I)
Definiție:  este o stare fizică și/sau psihică caracterizată prin
modificări fizio-patologice și/sau de comportament, incluzând
nevoia de a lua substanța continuu sau periodic pt a resimți efecte
psihice plăcute sau pt a evita suferințele consecutive privațiunii

Farmacodependența psihică
► reprezintă totalitatea modificărilor comportamentale antrenate
de necesitatea imperioasă de procurare prin orice mijloace și de
administrare continuă sau periodică a substanței pentru a obține o
senzație euforică sau pentru a îndepărta un disconfort psihic
► apare la derivați morfinici, amfetamine, cocaină
 Farmacodependența (II)
Farmacodependența fizică
► este o stare patologică cu manifestări psiho-somatice cauzate
de administrarea unei substanțe în mod repetat, timp îndelungat,
ce devine observabilă clinic doar la întreruperea bruscă a
administrărilor
► totalitatea modificărilor fizio-patologice însoțite de simptome
somatice, vegetative și psihice caracteristice, la întreruperea
bruscă a unei substanțe euforizante constituie sindromul de
abstinență
► simptomele sindromului de abstinență sunt complementare sau
opuse acțiunii substanței a cărei administrare a fost întreruptă
brusc
Ex:  sindromul de abstinență la morfinomimetici are
caracteristici adrenergice (tahicardie, aritmii, hipertensiune,
transpirații)
 Farmacodependența (III)
Toxicomania
► este o stare de intoxicație cronică ce se caracterizează prin
cumularea a 3 efecte adverse:
 farmacodependență psihică
 farmacodependență fizică
 obișnuința
► în funcție de substanța care face obiectul dependenței și de
severitatea manifestărilor din cadrul sindromului de abstinență, se
cunosc:
 toxicomanii minore (date de barbiturice,
tranchilizante, alcool)
 toxicomanii majore (date de morfină, heroină,
cocaină, cannabis, etc)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Reacții adverse la întreruperea bruscă
a farmacoterapiei (I)
Definiție:  sunt reacții adverse cu manifestări clinice grave,
consecință a adaptării fiziologice compensatorii a organismului la
agresiunea farmacologică prelungită
Tipuri:  în funcție de mecanismul adaptativ se cunosc:
 efectul de ricoșeu (rebound)
 sindromul de abstinență (sevraj)
 insuficiență funcțională glandulară

Efectul de ricoșeu
► este declanșat la întreruperea bruscă a unui tratament de
lungă durată cu medicamente de tip blocanți ai receptorilor, ca
urmare a instalării fenomenului de auto-UP-reglare a receptorilor
► se manifestă prin revenirea bolii tratate cu manifestări chiar mai
intense decât inițial (antiulceroasele blocante H2)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Reacții adverse la întreruperea
bruscă a farmacoterapiei (II)
Sindromul de abstinență
► este declanșat la întreruperea bruscă a unui tratament de
lungă durată cu agoniști ai receptorilor dintr-un sistem cu caracter
inhibitor (transmisia opioidergică) care controlează un alt sistem
cu caracter activator

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Reacții adverse la întreruperea
bruscă a farmacoterapiei (III)
Insuficiența glandulară
funcțională
► este produsă după un tratament
îndelungat cu hormoni naturali
secretați de o anumită glandă, sau
de sinteză, similari structural cu
aceștia
Ex:  glucocorticoizi în doze
farmacologice ca medicație
antiinflamatoare, antiastmatică sau
imunosupresivă
► mecanismul este de tip feed-back CRH = corticoliberina
hipotalamo – hipofizar, reglator al ACTH = hormon
adrenocorticotrop
activității glandei corticosuprarenale CSR = corticosuprarenală
 Reacții adverse asupra procesului de
reproducere (I)
► sunt date de medicamentele care difuzează prin placentă
► în funcție de stadiile sarcinii în care survine expunerea, se cunosc:
 r.a. în gametogeneză  aberații cromozomiale
 r.a. în blastogeneză (săptămânile 1-3)  efect toxic, letal
cu expulzarea blastocitului
 r.a. în embriogeneză (săptămânile 3-8)  efect letal cu
expulzie sau efecte teratogene cu apariția de malformații ale unor
țesuturi sau organe
 r.a. în fetogeneză (săptămâna 9 – naștere):
 efecte teratogene minore (pe aparat genital, SNC)
 efecte toxice precum deprimarea respiratorie până
la asfixie (barbiturice, morfinomimetice)
 sindrom de abstinență la nou-născut
 sindrom cenușiu (cloramfenicol)
surditate congenitală (aminoglicozide)
 dentiție anormală galben-brună (tetracicline)
 Reacții adverse asupra procesului
de reproducere (II)
► factori teratogeni pot fi:
 naturali (boli infecțioase ale mamei)
 medicamente (tranchilizante, fenitoina, carbamazepina,
barbiturice, statine, hormoni sexuali, vitamina A)

► în perioada prenatală și la momentul nașterii pot surveni

accidente obstreticale la utilizarea anumitor medicamente:
ocitocice (ergometrina) administrate în doze nepotrivite și
la momente nepotrivite, poate declanșa naștere prematură cu
asfixia fătului
tocolitice (hexoprenalina) opresc travaliul și întârzie
nașterea

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 Reacții adverse asupra sugarului
► apare la medicamentele luate de mamă care străbat bariera
sânge – lapte și se elimină în lapte (medicamentele bazice)
► majoritatea acestor medicamente realizează în lapte
concentrații de până în 1% din concentrațiile plasmatice

 Ex de medicamente care pot produce efecte secundare, toxice

sau imuno – alergice la sugar și se impune oprirea alăptării pe
durata tratamentului:
 tetraciclinele (colorează dinții în galben și produc
dismicrobism la sugar)
 glucocorticoizii (întârzie creșterea sugarului)
 contraceptivele (efecte estrogenice la sugar)
 antracenozidele (diaree la sugar)
 Ex de medicamente care suprimă lactația: bromocriptina,
contraceptive estrogenice, diuretice, parasimpatolitice, vit.B6
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009