Alzheimer este o boala neurologica degenerativa progresiva cu prevalenta in randul persoanelor

de varsta inaintata. Aceasta presupune anormalitati histopatologice, moleculare si biochimice

caracteristice, incluzand impachetari anormale ale proteinelor ce presupun depozite de beta-
amiloid, disfunctii mitocondriale, activarea genelor proapoptotice, stres oxidativ, leziuni ADN.

SIMPTOME

-dementa- afecteaza mai multe tipuri de memorie:

 Procedurala- cea care e implicata in realizarea actiunilor reflexe conditionate ( ex.

Legarea sireturilor, imbracat)
 Semantica- cea care realizeaza asocierea cuvintelor cu sensul lor
 Episodica pe termen scurt (in faza incipienta) si pe termen lung (in stadii avansate); de
asemenea, pacientii pot confunda amintirile indepartate cu activitatile de zi cu zi.

-cei 3 A:

 Apraxia- incapacitatea de a efectua miscari voluntare, in absenta deficitelor motorii si

senzitive
 Afazia- dificultatea sau pierderea abilitatii de a vorbi sau intelege limbajul scris sau
vorbit, consecutive lezarii ariilor nervoase aferente
 Agnozia- incapacitatea de a recunoaste obiectele si uzul lor.

-pacientii prezinta trasaturi de personalitate diametral opuse

-dezorientarea spatio-temporala

-incontinenta

-comportament agresiv

-pierderea in greutate, in ciuda aportului alimentar normal, cauzata de faptul ca pacientii uita
cum sa mestece si sa inghita

 DIABET = boala cronica care afecteaza abilitatea corpului de a folosi energia din
alimente.

Pana in 2005, in sens larg, erau cunoscute 2 tipuri de diabet:

 Tipul I – simptomatologia debuteaza in copilarie sau adolescenta; nu exista metode

profilactice
- Cauze: boala autoimuna ce determina distrugerea celulelor beta-pancreatice,
infectii virale
 - Simptome (in absenta unei insulinemii normale): hiperglicemie, scaderea in
greutate, cei 3 P (poliurie, polifagie, polidipsie), glicozurie, in final cetoacidoza
diabetica, retinopatie diabetica, cecitate
 Tipul II – in majoritatea cazurilor, prevalenta in randul adultilor, existand situatii intalnite
si la copii; metodele de preventie constau intr-un mod de viata sanatos, incluzand
activitatea fizica regulata, mentinerea unei greutati normale, alimentatie adecvata
- Cauze: rezistenta la insulina a celulelor insulino-dependente (miocite, adipocite)
- Simptome ( in prezenta unei insulinemii normale sau chiar ridicate): obezitate,
hiperglicemie, cei 3 P, hipertensiune arteriala, risc crescut pentru accident
vascular cerebral si infarct miocardic acut, insuficienta renala. Cele mai multe
simptome sunt cauzate de afectarea structurii normale a vaselor sangvine
(ateroscleroza, pierderea elasticitatii)

Incepand cu anul 2005, o serie de cercetatori de la Rhode Island Hospital si Brown Medical
School au lansat o ipoteza in legatura cu existenta unui nou tip de diabet si anume tipul
3, pe baza unor studii privind corelatia insulinemiei cu incidenta si riscul dezvoltarii bolii
Alzheimer. Cu toate acestea, existau insa legaturi intre cele doua, bazate pe consecintele
diabetului de tip II asupra functiilor cognitive. Este de inteles deoarece deteriorarea
metabolismului glucidic afecteaza toate celulele organismului, in special neuronii, pentru care
glucoza este vitala.

DOVEZI CARE SUSTIN CAUZALITATEA CELOR 2 AFECTIUNI

Dr. Suzanne M. de la Monte si colegul ei Dr. Jack R. au facut urmatoarele observatii:

 In creierul pacientilor suferinzi de Alzheimer sunt prezente anomalii in cascada de

semnalizare a insulinei (cascada de reactii biochimice prin care insulina stimuleaza
transportul glucozei in celule), determinand o activitate scazuta a efectorilor insulinici.
Principalul agent cauzator este rezistenta la insulina, o inabilitate progresiva a celulelor
de a raspunde la insulina.
 De asemenea, rezistenta la insulina cauzeaza deficite in producerea energiei celulare,
cresterea stresului oxidativ datorat radicalilor liberi, glicare avansata a unor proteine (de
exemplu, APP-glicoproteina ce se cliveaza pentru a se obtine beta-amiloid; beta amiloid
cu efect toxic asupra neuronilor) si apoptoza.
 Desi unele date sunt inconclusive, aceasta premiza este sustinuta de faptul ca
administrarea periferica de insulina sau glucoza imbunatateste memoria si cognitia
pacientilor deja afectati de Alzheimer.

RASPUNSUL LA CONTROVERSA A FOST DAT  INSULINA E PRODUSA SI IN

CREIER

Era deja cunoscuta abilitatea creierului de a produce IGF, peptide care au efect similar
insulinei. In urma unor experimente, s-a demonstrat ca insulina este produsa in diverse
 regiuni ale creierului, preponderent in hipocampus, regiune a creierului asociata cu memoria,
invatarea si alte functii cognitive, precum si in hipotalamus care regleaza apetitul, somnul si
starea de spirit.

Creierul este recunoscut ca un organ sensibil la insulina deoarece aceasta joaca roluri
importante in formarea circuitelor neuronale, intretinerea sinapselor, supravietuirea
neuronala, arborizarea dendritelor, memoria si invatarea.

Caile de semnalizare ale insulinei in creier regleaza metabolismul periferic prin modularea
sistemului nervos vegetativ, cum ar fi calea hipotalamica de semnalizarea a insulinei, care
inhiba lipoliza si stimuleaza lipogeneza prin inhibarea impulsurilor sistemului nervos
simpatic asupra tesutului adipos.

Studiile pe soareci arata ca disparitia provocata a receptorilor de insulina duce la obezitate,

hiperfagie si rezistenta la insulina.

Rezistenta la insulina induce disfunctii dopaminergice care duc la anxietate si tulburari de

comportament, indicand un nou rol al semnalizarii insulinei in reglarea neuronala. Nivelurile
avansate de rezistenta la insulina deterioreaza microcirculatia cerebrala (capilare, arteriole;
acest lucru compromite bariera hemato-encefalica, bariera care protejeaza creierul de
substantele toxice din fluxul sangvin. De asemenea, contribuie la acumularea de placi de
beta-amiloid (placa senila), marca distinctiva a bolii Alzheimer.

Desi dovezi indirecte erau prezente, probele directe n-au fost demonstrate pana in ziua de
astazi. Cu ajutorul unor experimente efectuate pe creiere umane postmortum, atat normale,
cat si afectate de Alzheimer , Dr. de la Monte si colegii sai din Rhode Island au dovedit, intr-
un final, capacitatea creierului de a produce insulina, IGF si receptori de insulina in
membranele neuronale. Asadar, actiunea insulinei in creier nu e neaparat dependenta de
prezenta insulinei periferice secretata de pancreas. Nu a fost stabilit daca insulina care
actioneaza asupra neuronilor din cortex este cea sintetizata de pancreas, traversand ulterior
bariera hemato-encefalica sau este insulina „home-grown” (produsa de insusi creierul).

In urma studiilor, s-a demonstrat faptul ca productia de insulina si numarul receptorilor de

insulina este mai scazuta in cazul pacientilor cu maladia Alzheimer, spre deosebire de cei de
aceeasi varsta, neafectati de boala. Acest lucru duce la degradarea intregii cai de semnalizare
a insulinei si consecutiv scaderea metabolismului cerebral. Astfel, Alzheimer este asociat si
ca diabet al creierului (diabet de tip III).

DEPLETIA DE INSULINA CORELATA CU TRASATURILE BOLII ALZHEIMER

Un studiu implicand 45 de indivizi decedati, cu diagnostic postmortem de functii cognitive

anormale variind intre senescenta si boala Alzheimer. Cu ajutorul scarii Braak, variind intre 0
(functii normale) si 6 (dementa severa), s-au stabilit 4 grupe:
  De control cu scor Braak 0-1
 Braak 2-3
 Braak 4-5
 Braak 6

Au fost prelevate probe din cortexul frontal, arie afectata puternic de Alzheimer si s-au obtinut
urmatoarele rezultate:

 Expresia genelor care codifica pentru insulina, IGF I si IGF II, scade direct proportional
cu cresterea scorului Braak
 Un declin in expresia genelor pentru receptorul de insulina, IGF I si IGF II. Aceste
scaderi au dus la pierderi neuronale severe.
 A avut loc o scadere a proteinelor tau si o crestere a PRA (proteina precursoare a
amiloidului)
 Nivel crescut de colesterol in membrana neuronala cauzata de hipercolesterolemie.
Astfel, legaturile chimice intre insulina, IGF I, IGF II si receptorii lor au scazut.
 Nivel scazut de ATP
 Reducerea expresiei in gene ce codifica pentru acetilcolintransferaza, enzima
responsabila de sinteza acetilcolinei, acest lucru explicand deficitele de memorie si
pierderea cognitiei. Deoarece sinteza acetilcolinei depinde de prezenta a acetilcoenzimei
A si cum aceasta este produsa in metabolismul glucidic (decarboxilarea oxidativa a
piruvatului), metabolism care e reglat de insulina si IGF; deci, productia de acetilcolina
depinde de eficienta functionare a caii de semnalizare a insulinei. Se demonstreaza astfel
o legatura directa intre semnalizarea cu ajutorul insulinei si deficitele cognitive din
Alzheimer. Inca din stadiile incipiente are loc o reducere a productiei de ATP si
acetilcolintransferaza, scadere care progreseaza odata cu severitatea bolii.

TRATAMENT, PREVENTIE IN DIABETUL DE TIP 3

 PREVENTIA implica mentinerea unei greutati corporale adecvata varstei si o dieta

echilibrata (de exemplu dieta mediteraneana care include peste, legume, aport scazut
de gluten, pui si curcan, ciocolata neagra, ceai verde, mure, ulei de peste, vitamina D;
de evitat: carbohidratii, pastele, orezul), odihna suficienta, reducerea nivelului de
stres.
 TRATAMENTUL implica:
o agenti antidiabetici care cresc sensibilitatea la insulina (de exemplu, agonisti
de PPAR care cresc raspunsul la insulina)
o galantamina care creste nivelul de acetilcolina si ii stimuleaza activitatea
functionala
o procianidina (tip A) din scortisoara
o MHCP (metilhidroxicalcon polimer); acestia doi din urma combat rezistenta
la insulina si ajuta la mentinerea unei glicemii si unei lipidemii normale
 o Arginina creste sensibilitatea la insulina deoarece produce NO

 INSULINA INTRANAZALA

Administrarea intranazala de insulina asupra sistemului nervos central modifica tulburarile

metabolice care afecteaza SNC si sunt legate de deficitele de insulina.

Administrarea intranazala de insulina este o cale de acces mai usoara in sistem nervos
central. Bulbul olfactiv nu prezinta bariera hemato-encefalica. Astfel, insulina patrunde via
epiteliului nazal. Prin urmare, atat insulinemia, cat si glicemia periferica, nu sunt afectate. 2
cai posibile de tranfer au fost propuse:

 O cale intarneuronala care implica endocitarea insulinei de catre neuronii olfactivi,

urmata de transportul axonal catre creier.
 O cale extraneuronala in care peptidul difuzeaza in spatiul subarahnoidian.

Desi 50 de pacienti au fost tratati prin aceasta metoda „sugar free”, din punct de vedere
preactic tratamentul se dovedeste a fi prea scump; ceea ce starneste interesul este absorbtia
insulinei cu ajutor membranelor mucoase. Printre efecte obtinute asupra pacientilor cu Alzheimer
se numara: facilitarea memoriei verbale, conservarea metabolismului cerebral, stabilizarea,
incetinirea si chiar reversibilitatea cursului bolii.

STATISTICI IN US

o 1 din 3 adulti moare cu Alzheimer sau alta forma de dementa

o Ocupa locul 6 in clasamentul celor mai frecventa cauze de moarte
o Niciun medicament aprobat capabil sa opreasca progresia bolii
o Peste 100 de medicamente in studiu
o Aproximativ 67% din agentii terapeutici au avut efect moderat in stabilizarea
simptomelor

METODE DE DEPISTARE

TEST SANGVIN PENTRU APOE-e4- reprezinta cea mai puternica gena de risc pentru
boala Alzheimer.
RMN, CT
TESTUL MINI-COG- implica realizarea a 2 sarcini:
1. Retinerea a 3 nume de obiecte comune si repetarea lor la scurt timp
2. Desenarea unui ceas cu cele 12 cifre pozitionate corect si a unei ore specificate de
catre doctor . Rezultatele testului sunt rapide si pot ajuta doctorul daca o evaluare
suplimentara este necesara.
 TESTE PSIHOLOGICE- teste pentru depresie si schimbari de comportament
 http://www.alzheimer-europe.org/Dementia/Alzheimer-s-disease/Main-characteristics-of-
Alzheimer-s-disease#fragment6
 http://www.naturalnews.com/036708_Alzheimers_type-3_diabetes_brain_disease.html
 http://www.diabetes.co.uk/type3-diabetes.html
 http://drhyman.com/blog/2016/02/12/why-alzheimers-is-now-considered-type-3-diabetes/
 https://opinionator.blogs.nytimes.com/2012/09/25/bittman-is-alzheimers-type-3-
diabetes/?_r=0
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2769828/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2813509/
 http://www.alz.org/alzheimers_disease_steps_to_diagnosis.asp
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5021669/
 http://www.life-enhancement.com/magazine/article/975-avoiding-diabetes-can-help-you-
avoid-alzheimers#molecular
 http://www.life-enhancement.com/magazine/article/1174-more-evidence-that-alzheimers-is-
type-3-diabetes