INTRODUCERE

Cancerul ovarian reprezinta al patrulea tip de neoplazie ca frecventa la femei si

principala cauza de mortalitate din sfera oncologiei ginecologice in S.U.A. In 1998 au
fost diagnosticate 27000 de cazuri noi de cancer ovarian si in acelasi an peste 14000
de paciente au decedat in urma acestei afectiuni. Rata crescuta de mortalitate se
datoreaza absentei simptomatologiei in stadiile incipiente ale bolii la majoritatea
femeilor si absenta unor metode de screening adecvat. Prin urmare, in momentul
diagnosticarii majoritatea pacientelor se prezinta cu tumori in stadiul III/IV, care au
invadat cavitatea peritoneala extinzandu-se in afara pelvisului (st. III) sau care au
metastazat la distanta (st. IV). 70% din femei se prezinta la medic cu tumori in stadii
avansate, diseminate la nivelul suprafetei peritoneale.

Desi numarul deceselor datorita cancerului ovarian este in crestere, progrese

notabile in chimioterapie si chirurgie, in ultimele decenii au determinat o imbunatatire a
ratei supravietuirii. Conform American Cancer Society, rata generala a supravietuirii la 5
ani a crescut de la 36% la mijlocul anilor '70 la 40% in anii '80. Cu toate acestea,
nedetectat in stadii initiale, rata supravietuirii la 5 ani este mai mica de 20%.

EPIDEMIOLOGIE
Varsta

Majoritatea cancerelor ovariene sunt diagnosticate la femei in perioada de

menopauza si la o varsta medie de 63 ani. Incidenta sa creste odata cu varsta de la 15-
16/100000 pentru grupa de varsta 40-44 ani la 57/100000 pentru grupa de varsta 70-
74 ani. In ultimele 2 decenii, s-a constatat o crestere anuala a incidentei cu aproximativ
0,1%. Intre 1970-1991, rata supravietuirii acestor paciente a crescut de a 36% la 44%.

Rasa

Incidenta cancerului ovarian variaza si in functie de rasa, desi este destul de

dificil a se evidentia efectele rasei si legatura acesteia cu factorii de mediu, culturali,
geografici si socio-economici. Negresele din SUA au o incidenta mai scazuta (10,3 la
100000 mii locuitori) comparativ cu femeile albe, (14,2/100000 locuitori), iar rata
generala de supravietuire este de 38% fata de 44% la femeile albe.

Aria geografica

Exista o certa variatie a incidentei cancerului ovarian in functie de regiunea

geografica. Rate mai inalte au fost semnalate in tarile industrializate si din contra, rate
scazute in tarile dezvoltate. Japonia cu o incidenta doar de 3/1000000 locuitori este o
exceptie notabila. Studiile epidemiologice au urmarit asocierea dintre dieta si expunerea
la agentii industriali cancerigeni.
 ETIOLOGIE SI FACTORI DE RISC
Dieta

Grasimi animale

O serie de studii au evidentiat asocierea cancerului ovarian cu o dieta bogata

in grasimi animale si proteine. Cu toate acestea, un studiu pilot realizat in statul Utah
a prezentat rezultate nerelevante in ceea ce priveste riscul dezvoltarii cancerului
ovarian in urma consumului ridicat de grasimi, vitamine si alimentatie hipercalorica.

Lactoza

Persoanele cu un consum ridicat in lactoza si un deficit al enzimei galactoza-l fosfat

uridil-transferaza au un risc crescut de aparitie a cancerului ovarian.

Cafeaua

Exista o serie de studii controversate privind implicarea consumului de cafea si

tutun in aparitia cancerului ovarian.

Seleniul

Se pare a avea un rol protector contra dezvoltarii cancerului ovarian.

Factorii de mediu

Au fost identificati o serie de factori de mediu implicati in dezvoltarea cancerului

ovarian:

Talcul

Expunerea cronica la pudra de talc creste riscul, desi unele studii il infirma.

Radiatiile

Este inca neclara asocierea tumorilor ovariene cu expunerea la radiatii ionizate.

Virusuri

Au fost studiate efectele unor agenti virali (rubeola, oreion), dar nu s-a putut
demonstra vreo legatura.

Factori hormonali si reproductivi

Sarcina si lactatia
 Scad riscul, la fel ca si sarcinile multiple.

Paritatea scazuta si infertilitatea

O serie de studii ce au urmarit istoricul unor paciente cu un numar scazut de

sarcini sau infertile aveau o incidenta crescuta.

Medicamentele inductoare de ovulatie

De exemplu clomifen, creste riscul cu 2-3% atunci cand este folosit mai mult de
12 cicluri la o femeie infertila.

Contraceptive orale

O serie de studii control precum si studiul realizat de WHO au demostrat ca

utilizarea anticonceptionalelor timp de 5 ani reduce riscul de nulipare la acelasi nivel cu
femeile cu una sau mai multe sarcini. Se estimeaza ca utilizarea de rutina a
contraceptivelor orale ar preveni aproximativ 2000 cazuri noi de cancer ovarian, anual
in SUA.

Estrogenii

Nu se asociaza cu o incidenta crescuta.

Cancerul mamar in antecedente

Creste de 2-3 ori riscul, in schimb ligatura trompelor si histerectomia reduc acest
risc.

Sindroame de cancere ereditare

S-au identificat 3 genotipuri distincte: cancerul ovarian ca afectiune unica,

sindromul cancer ovarian-cancer mamar si sindromul Lynch 2 (cancer colateral ereditar
– HNPCC asociat cu cancer ovarian, mamar si de corp uterin).

A existat o fascinanta evolutie in intelegerea rolului factorilor ereditari in

dezvoltarea cancerului ovarian. Femeile cu antecedente familiale de cancer ovarian sau
mamar au un risc crescut insa majoritatea lor sunt sporadice. Mai putin de 5% din
cazuri au un substrat ereditar (cel putin 2 rude de gr. 1 cu cancer ovarian).

a) Cancerul ereditar de san si ovar (BRCA1)

Este determinat de mutatii la nivelul genei BRCA 1 aflate pe cromozomul 17q21

care codifica o proteina cu 1873 aminoacizi care actioneaza ca factor inhibitor al
cresterii tumorale. Mostenirea unor alele mutante ale BRCA1 rezultate prin pierderea
sau inactivarea genelor propriu-zise determina aparitia unor malignitati. Femeile ce
prezinta o mutatie a BRCA1 au un risc semnificativ pentru cele doua tipuri de cancer in
raport cu populatia generala. Aceste doua tipuri de cancer apar prin transmiterea
ereditara a genei BRCA1 modificata. Conform studiilor lui King (1997) din SUA, 39% din
femeile care provin din familii in care au existat 3 sau mai multe cazuri de cancer
mamar sau ovarian, prezinta mutatii ale BRCA1. Aproximativ 10% din descendente ale
caror mame au avut cancer mamar prezinta gena BRCA1 modificata. Este interesant
faptul ca la aceste persoane tipul histologic al cancerului nu difera de cel al cancerelor
mamare obisnuite. In prezent laboratoarele de genetica pot pune in evidenta atat
BRCA1 cat si BRCA2 putandu-se aprecia daca aceste gene sunt modificate sau nu.
Mutatiile la nivelul genei BRCA1 sunt responsabile de 45% din totalul cancerelor
familiale incluzand si pe cele din sdr. cancerului ereditar ovarian si

mamar (HBOC); un procent mai mic de cancere mamare sunt determinate de

mutatii ale BRCA2. Mutatiile BRCA1 determina un risc de aproximativ 85% de aparitie a
cancerului mamar pe parcursul vietii si un risc de cancer ovarian cuprins intre 40%-
66%, iar cele care au gena BRCA 2 modificata vor dezvolta un cancer mamar sau un alt
tip de cancer. Mutatiile BRCA1 sunt responsabile si de un anumit risc de aparitie al
cancerului colonic care va fi de 4 ori mai frecvent decat in populatia generala, iar pentru
cancerul de prostata de aproximativ 3 ori. Pe de alta parte mutatiile BRCA2 au un risc
de 85% de aparitie al cancerului mamar si mult mai scazut pentru cancerul ovarian
(intre 10 si 20 %).

Din aceste motive se recomanda efectuarea unui test genetic privind BRCA1 si
BRCA2, iar persoanele cu modificari ale acestor gene vor fi supuse unui screening prin
ultrasonografie transvaginala si determinarea serica a antigenului CA 125, mai ales
intre 25 si 35 de ani. Pentru cancerul mamar se determina antigenul CA 15.3.

b) Cancerul colorectal familial nonpolipozic (HNPCC)

Include sdr. Lynch si sdr. Muir-Torre. Prezenta cancerului colonic la mai multi
membri ai familiei reprezinta sdr. Lynch 1, iar asocierea unui cancer colonic familial
nonpolipozic cu un cancer andometrial, gastric, mamar sau al intestinului subtire
reprezinta sdr. Lynch 2. Asocierea unui cancer colonic familial nonpolipozic cu tumori
cutanate benigne sau maligne reprezinta sdr. Muir-Torre.

BIOLOGIA MOLECULARA A CANCERULUI

OVARIAN
4.1. Genetica tumorilor ovariene
 Clonalitatea

Cancerul ovarian se dezvolta predominant din transformarea maligna a unui singur tip
de celula din epiteliul de suprafata. Studii asupra instabilitatii microsatelitilor, care apare in 17%
din formele sporadice de cancer ovarian, avand ca substrat mutatii ale genelor de reparare DNA
hMSH2 precum si cele asupra inactivarii crs.X demostreaza originea clonala a acestor cancere
in contrast cu originea multifocala caracteristica carcinomului papilar seros peritoneal. Un
anumit numar de regiuni cromozomiale sunt deletate in cancerul ovarian, indicand astfel
inactivarea genelor supresoare, ca de exemplu, gena p53.

Studiile asupra mutatiilor genelor Ki-ras si p53 au esuat in demostrarea continuitatii

modificarilor genice intre tumorile benigne, border-line si cele maligne sugerand ca primele
doua entitati nu sunt precursorii cancerului ovarian epitelial invaziv.

Desi mecanismele biologice ale transformarii sunt inca neclare, este probabil vorba de
un proces in mai multe etape care necesita o acumulare de mutatii genice la nivelul diferitelor
gene.

Oncogene si gene supresoare tumorale

Alaturi de p53, aflata pe crs. 17p13.1, pe acelasi crs. se mai gasesc si alte gene cu
potential cancerigen: BRCA1 (gena aflata pe 17q21), prohibitina si nm23 (pe 17q23-24), NF1
(pe 17q11), si proto-oncogenele erbB2 pe 17q21, dar

nici pentru una din ele nu s-a demonstrat inca implicarea in aparitia formelor sporadice de
cancer ovarian. Mutatiile BRCA1 au fost decelate doar in cancerele familiale nu si in
cele sporadice.

Pierderea heterozigozitatii (LOH) regiunii 17p13.3 a fost evidentiata in tumori de

san, tumori primitive neuroectodermice, carcinom de col uterin, meduloblastom,
osteosarcom, astrocitom sugerand ca aceste gene de pe crs. 17p13.3. ar putea juca un
rol important in aparitia unei mari diversitati de cancere. In acelati sens s-au identificat
recent inca doua gene supresoare: OVCA1 si OVCA2 de pe crs. 17p13.3. Aceste doua
gene se exprima universal si codifica proteine cu 443 si respectiv 227 aminoacizi ale
caror rol functional nu se cunoaste inca. OVCA1 prezinta o omologie semnificativa cu
proteinele din: S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogastor, M. musculus, P. falciparum,
aratand o conservare inalta de-a lungul evolutiei.

In concluzie, se poate spune ca gena OVCA1 poate reprezenta o noua clasa de

gene supresoare si ca alterarea expresiei lor asociata sau nu modificarilor post-
translationale ale OVCA1 pot contribui semnificativ la dezvoltarea cancerelor ovariene
epiteliale. Cateva proto-oncogene ca de ex. AKT2 si Ki-ras sunt activate pe parcursul
dezvoltarii cancerului ovarian, determinand dezechilibre si in replicarea AND. Similar s-
au identificat anomalii ale oncogenelor dominante c-myc, H-ras, erb B2, EGF. Ultima a
fost gasita exprimata in aproximativ jumatate din tumorile ovariene si este asociata cu o
rata de supravietuire scazuta.

4.2. Caracterele epiteliului normal de suprafata

 Rolul fiziologic al epiteliului ovarian de suprafata, modalitatile de reglare ale
cresterii si functiilor sale pot explica in parte de ce aceasta portiune a mezoteliului
peritoneal are o tendinta crescuta la transformare. In primul rand este de notat ca
suprafata epiteliului ovarian, in contrast cu mezoteliul peritoneal este sub influenta
paracrina a tesutului ovarian adiacent si la acest nivel exista un numar crescut de
receptori hormonali si ai factorilor de crestere produsi de ovar in timpul maturarii
ovulului si care nu exista pe suprafata adiacenta a mezoteliului peritoneal. In plus,
suprafata epiteliului ovarian in contrast cu celelalte derivate epiteliale celomice prezinta
o diferentiere intarziata manifestata prin capacitatea sa dupa transformare de a se
diferentia de-a lungul catorva cai. Aceasta pluripotentialitate poate fi insotita de o
capacitate proliferativa inalta cu scaderea tendintei spre apoptoza, si de aceea are o
susceptibilitate crescuta spre transformarea neoplazica. Histologic, epiteliul normal de
suprafata este de doua tipuri: cilindric unistratificat si pavimentos unistratificat, ambele
fiind acoperite de microvili.

La femeia matura epiteliul de suprafata intervine in transportul diferitelor

molecule intre cavitatea peritoneala si celulele ovariene. Totodata, in timpul ciclului
menstrual sufera procese de rupere si reparare ca urmare a ovulatiei. Multe din aceste
functii variaza in raport cu etapele ciclului reproductiv si de aceea se considera ca sunt
hormono-dependente. Culturile de tesuturi au evidentiat faptul ca epiteliul de suprafata
este mult mai complex decat s-ar fi dedus din structura sa histologica. Astfel, in
perioada repararii postovulatorii celulele epiteliale exprima trasaturi reversibile
fibroblast-like ceea ce reflecta legatura stransa cu fibroblastii ovarieni stromali.

Aceasta evedenta persista si in culturile celulare unde acestea produc nu numai

componente epiteliale (laminina, colagen tip IV), dar si mezenchimale (colagen tip I si
III) ale matricei extracelulare, exprimand o modulare reversibila intre morfologia
epiteliala si cea mezenchimala. Celulele epiteliului ovarian exprima pe suprafata lor
molecule ca: integrine care se cupleaza cu laminina, colagenul, fibronectina,
vitronectina ce secreta peptidaze, (chimotripsin-like si elastaze-like), metaloproteaze si
inhibitorul activatorilor plasminogenului.

Celulele normale produc TGF β ce actioneaza ca un factor autocrin inhibitor in conditii

normale, dar dupa transformarea maligna capacitatea inhibitorie este pierduta si in
unele cazuri poate avea actiune sinergica cu EGF (TGFα) ca mitogen. De asemenea,
celulele epiteliale produc amfireguline ce regleaza cresterea lor ca si proliferarea
celulara avand receptori pentru TNFα, hormoni estrogenici si gonadotrofine secretand
citokine bioactive: IL1, IL6, M-CSF, G-CSF, cu rol autocrin in proliferarea celulara. In
timpul progresiei neoplazice, tendinta celulelor ovariene de a exprima caractere
mezenchimale diminua devenind “angajate” pe un fenotip epitelial. Astfel in vitro si in
culturi de celule epiteliale in curs de transformare maligna par a deveni mai putin
sensibile la semnalele ce induc conversia mezenchimala.

Aceasta responsivitate alterata ar putea duce la expresia inadecvata a

diferentierii epiteliale si la alterarea raspunsului fata de factorii de micromediu. Exista o
tendinta crescuta spre dezvoltarea fenotipului epitelial in celulele ovariene ale femeilor
cu istoric de cancer ereditar san/ovar. Expresia CA 125 si keratinei care sunt markeri
epiteliali si a colagenului ca marker mezenchimal a fost comparata cu celulele de
suprafata ovariene de la femeile fara o astfel de incarcatura ereditara. Culturile de
celule ovariene provenite de la femeile cu predispozitie ereditara contin o cantitate mai
mare de celule purtatoare de antigen CA 125, mai multa keratina si mai putin colagen
III, comparativ cu celulele ovariene provenite de la femeile fara predispozitie ereditara.
Aceste date sugereaza ca epiteliul ovarian de suprafata provenit de la femeile cu istoric
de cancer mamar/ovar este modificat fenotipic inainte de pierderea ambelor copii ale
BRCA1

Molecule implicate in adeziune si invazie

Moleculele implicate in adeziunea celulara, CD44 si caderina E sunt exprimate in

celulele ovariene tumorale atasate mezoteliului peritoneal, iar expresia lor este pierduta cand
aceste celule sunt gasite in lichidul de ascita.

Celulele cancerului ovarian prezinta o adeziune preferentiala pentru colagenul tip I care pare a fi
mediata de integrinaα2β1. Acvtivatorul plasminogenului de tip urokinazic si
matrixmetaloproteinazele joaca un rol important in biologia invaziei si metastazarii in cancerul
ovarian. Inhibitorii de urokinaza blocheaza capacitatea de invazie a celulelor ovariene. CSF-l
induce secretia inhibitorului activatorului plasminogenului PAI-2 ce pare a fi un factor de
prognostic nefavorabil cand este crescut in lichidul de ascita, dar este un factor de prognostic
favorabil cand este decelat in celulele de cancer ovarian metastatic.

4.4. Chimiorezistenta

1. Modificarea transportului intracelular

Cresterea expresia produsului genei MDR1 – glicoproteina P este unul din mecanismele
cele mai studiate. Aceasta proteina membranara constituie o pompa de eflux membranar
ATP-dependenta ce confera rezistenta fata de o mare varietate de citostatice ca de
exemplu: antraciclinele, alcaloizii de Vinca, epidofilotoxinele si taxanii, dar nu si fata de
agentii alkilanti sau de platina. Supraexpresia MDR1 este un factor de prognostic
nefavorabil la cele cu tratament citostatic. Reversul MDR cu reaparitia sensibilitatii la
citostatice a fost demonstrata mai intai intr-un studiu al lui Tsuruo si colab. in care
administrarea verapamilului si a trifluoperazinei au crescut acumularea vincristinei intr-o linie
celulara leucemica cu fenotip MDR pozitiv. Alti compusi care produc inversarea fenotipului
MDR sunt: blocantii canalelor de calciu, antagonistii calmodulinelor, inhibitorii proteinkinazei
C, medicamentele steroidiene; majoritatea inhiba actiunea glicoproteinei P.

O a doua proteina implicata in chimiorezistenta este MRP, ce nu este omologa cu

glicoproteina P, dar are aceeasi specificitate de substrat.

Un alt sistem de eflux al citostaticelor este cel al glutationului, cunoscut

drept pompa GS-X. Activitatea acesteia implica transportul anionilor conjugati cu GSH-
S, cationilor si compusilor lipidici. Un numar de studii au sugerat ca pompa GS-X si
MRP constituie de fapt acelasi sistem transportor, adica pompa GSH-MRP. Fata de
citostaticele derivate din substante naturale pentru agentii alkilati si cei de platina nu s-a
descris inca o cale de eflux membranar. Acestia, se pare ca intra in celula prin difuziune
pasiva sau activa mediata de proteine transportoare. Acumularea cisplatinului este
partial dependenta energetic, ouabain inhibata, sodium dependenta, afectata de
potentialul membranar si AMPc. Amfotericina B, un antibiotic care induce formarea de
canale membranare amplifica acumularea cisplatinului in celula.

2. Inactivarea citostaticului

Mecanismul principal este reprezentat de cresterea nivelului GSH, GSH-S

transferazei si metalothioneinei. Conjugarea GSH cu melfalanul, clorambucilul si
cisplatinul a fost decelata in vitro, iar cresterea nivelului GSH este asociata cu aparitia
rezistentei la agentii alkilanti si cisplatin. GSH-transferaza catalizeaza conjugarea GSH
cu citostaticele electrofile.

3. Modificarea tintelor celulare ale citostaticelor

Scaderea expresiei sau alterarea unor gene sau produsilor lor poate permite
celulei sa evite actiunea citotoxica a anumitor citostatice. Doua din cele mai cunoscute
exemple includ: β tubulina si AND topoizomeraza. Paclitaxelul se leaga si stabilizezaa
microtubulii polimerizati determinand arestul ciclului celular inaintea mitozei (blocul
G2/M). Alterarea β tubulinei poate impiedica