1.

Introducere

Am ales această temă pentru a demonstra avantajele folosirii formelor

farmaceutice cutanate, respectiv sistemele terapeutice transdermice. Substanțele
medicamentoase au fost aplicate pe piele pentru a trata diferite probleme superficiale
ale pielii sau în cazul administrarii transdermice pentru o eliberare sistemică
controlată pentru a tarata diferite afecțiuni încă din anul 3000 î.Ch. în Egiptul Antic
și Babilon.

Sistemul și tehnologia de eliberare a substanței active a fost într-o continuă

schimbare până în prezent când a devenit o modalitate ai des folosită în practica
farmaceutică. Consider că este foarte important ca farmaciștii să cunoască efectele
benefice a acestui mod de administrare a unor substanțe medicamentoase și știind ce
substante active pot traversa bariera cutanată, poate tehnologia evolua pentru a
deveni un mod de administrare uzual pentru pacienți.

2.Anatomia si fiziologia pielii

Pielea, tegumentul sau cutis (lat) este invelisul care acopera toata suprafata
corpului, fiind cel mai mare organ al sistemului tegumentar. Pielea este o suprafata
receptorie vasta, care asigura o sensibilitate diversa, protejeaza corpul de leziuni
mecanice si de microorganism, participa la secretarea unor produse finale ale
metabolismului si indeplineste un rol important de termoregulatie, are rol in
respiratie, contine reserve energetice si este puntea de legatura a organismului cu
mediul inconjurator. Aceasta are o suprafata de aproximativ 1.5-3 m la adultul de
talie medie si o grosime cuprinsa intre 0.2 mm la pleoape si 5 mm la planta.

Pielea este cel mai greu organ din corp, circa 4 kg, cee ace reprezinta la un individ
de 70-75 kg cam 7% din greutatea totala a corpului. Hipodermul , tesutul adipos
subcutanat reprezinta aproximativ 15% din greutatea totala( cca 12 kg) la
persoanele normale, dar greutatea acestuia poate varia mult in functie de tipul
constitutional si de patologia adipoasa asociata .

Grosimea tegumentului poate varia si in functie de regiune, cea mai mare grosime
este atinsa la nivel palmo-plantar, regiunile posterioare au tegument mai gros decat
cele anterioare, iar cea mai subtire piele se intalneste la nivelul fetei si al organelor
genitale.

Tesutul adipos variaza in functie de regiunea anatomica unde este localizat, mai
abundant la nivelul abdomenului fata de fata anterioara a gambei, ori in functie de
sex, mai abundant la nivelul abdomenului la barbate fata de femei, care au tesut
adipos mai abundant la nivelul coapselor.

Suprafata tegumentului este neregulata, intrerupta de orificii, brazdata de cute si

linii de tensiune.

Orificiile sunt numeroase de doua tipuri, unele mari conduc la nivelul cavitatilor
natural (gura, nasul, urechile, vaginul, rectul) unde pielea se continua cu
semimucoasele si apoi cu mucoasele corespunzatoare; altele mici mai usor vizibile
cu ajutorul lupei, din care apar la exterior firele de par (foliculi pilosi) sau porii,
unde se deschid si canalele de excretie ale glandelor sudoripare.Toate orificiile,
atat cele mari , precum si cele foliculare , sunt intens populate de microbe. Acest
fenomen explica frecventa mare a foliculitelor, insa totodata orificiile fuliculare
reprezinta si locul unde apa, electrolitii, medicamentele (unguente, crème) si alte
substante penetreza cel mai efficient bariera tegumentului.

Pilozitatea are densitate si caracteristici diferite in functie de regiunea anatomica,

varsta si sex: la scalp firele de par sunt lungi si groase, la axile si la nivelul
organelor genitale firele de par sunt scurte si subtiri la copii si groase in perioada
adulta, la barbate fire de par groase in barba si mustata, pec and pe toata suprafata
corpului firele de par sunt rare, scurte si subtiri, asemanatoare unui puf (par vellus).

Exista doua varietati de cute ale pielii: cele congenitale (sau structural) si cele
functionale (dobandite).

Cutele structurale pot avea dimensiuni mari ca cele din zona axilelor sau cele din
zona inghinala. Acestea au unele particularitati fiziopatologice ca : o umiditate mai
mare fata de alte zone ale pielii, un ph alcalin sau neutru si o pilozitate mai
accentuate. Datorita acestor caracteristici zonele cutelor mari pot
prezentaimbolnaviri specifice (micoze,fisuri, etc).

Cutele structurale mici, care se mai numesc si microcute se regasesc pe toata

suprafata pielii. Ele reunesc orificiile porilor formand astfel mici suprafete
romboidale, ceea ce releva o elasticitate normala. Acest fel de microcute dispar in
cazul cicatricelor sau in starile de atrofie epidermica sau scleroza dermica. La
nivelul palmo-plantar se pot identifica microcute sub forma unor linii curbate,
dispuse parallel sau in vartejuri, cu caracteristici unice fiecarui individ, aceatea
fiind amprentele. Crestele dintre cute, pozitionate de asemeni in linii paralele au si
ele orificii ale porilor sudoripari.

Cutele functionale sau dobandite se formeaza ca urmare a scaderii elasticitatii

cutanate odata cu varsta, dar si datorita factorilor externi (piele afectata de soare,
poluare) , cat si urmare a contractiilor musculare indelung repetate (ras,
incruntare). Acestea sunt ridurile.

Elasticitatea tegumentara este datorata atat sistemului fibrilar dermic si mai ales
fibrelor elastic, cat si tesutului adipos subcutanat, ai carui lobuli grasosi, inveliti
intr-un tesut conjuctivo-elastic, functioneaza ca niste mingi minuscule ce se
deprima la apasare, dupa care revin la forma initiala. Elasticitatea pilii scade odata
cu varsta, sau poate disparea in cazul starilor edemoase si de scleroza cutanata. Din
cauza elasticitatii, plagile sunt mai mari decat suprafata sectionata, iar grefele de
piele devin mai mici decat suprafata prelevata.

Mobilitatea pielii nu este la fel pe toata suprafata ei, astfel ea este usor mobilizabila
la fata, torace, membere, penis si putin mobilizabila la nivelul palmo-plantar, pe
pavilioanele urechilor si pe aripile nazale.

Pielea umana este constituita din trei tesuturi distincte, dar reciproc dependente
dupa cum urmeaza:

-(A) Epidermul – stratificat ,de origine ectodermica

-(B) Dermul – aflat imediat dedesupt si format din tesuturi conjuctive

-(C) Hipodermul – strat cellular subcutanat, de origine mezodermica

Epidermul (epi=pe si derma=piele) este stratul superficial al pielii, format din

tesut epitelial pavimentos pluristratificat keratinizat, care se reinnoieste continuu
dinspre baza spre suprafata, in cadrul procesului de keratinizare. Ciclul de de
inlocuire totala este de 26-28 de zile. El nu are in alcatuirea sa vase sangvine,
nutritia celulelor realizandu-se prin difuzarea limfei din derm prin intermediul
membrane bazale si prin spatiile inguste care separa intre ele celulele acestui strat.
Aceste spatii au o dimensiune de cca 10 milimicroni.
Epiderma multistrat variaza in grosime in functie de straturile de celule, variind de
la 0.8mm in palma pana la 0.06mm la pleoapa.

Epidermul joaca rol de protector mecanic impotriva pierderilor de apa din straturile
din adancime ale pielii si impiedica accesul microbilor in ele.

Tabelul urmator ne arata grosimea epidermei, permeabilitatea si gradul de difuzie a

apei prin epiderma.

Tabel 1

Variatia zonala a permeabilitatii apei in stratul cornos

Nr Zona de piele Grosimea(mm) Permeabilitatea(mg/cm2/h) Gradul de

difuzie(cm2/sec.1010)
1 Abdomen 15.00 0.34 6.00
2 Brat 16.00 0.31 5.9
3 Spate 10.5 0.29 3.5
4 Frunte 13.00 0.85 12.9
5 Scalp 5.00 1.70 7.4
6 Suprafata palmei 49.00 0.56 32.3
7 Interiorul palmei 400.00 1.14 535.00
8 Talpa piciorului+ 600.00 3.90 930.00

Celulele epidermului se clasifica dupa origine, functii si aspect in doua categorii

distincte: keratinocitele, care formeaza marea majoritate a masei celulare si
melanocitele, care sunt in numar mult mai mic.

Keratinocitele au ca provenienta celulele stratului bazal.Acestea se divid tot

timpul, celulele noi fiind impinse spre suprafata, iar in miscarea lor ascendenta se
incarca cu keratina.
Melanocitele secreta pigmentul melanic , care este stocat in celulele epidermice (in
special in stratul bazal), dar si in celule macrofage dermice, prin acest process ele
devenind melanofore.

Epidermul este format din stratum corneum la exterior si epiderma viabila. La

randul sau aceasta se imparte in: stratum lucidum, stratum granulosum, stratum
spinosum sau stratul bazal, numit si membrane bazala.

 Stratul cornos – este stratul exterior si este format la randul sau din alte
doua straturi: stratul cornos profund (conjunct) si stratul cornos superficial
(disjunct) denumit si strat exfoliator, in totalul lor formand 10 pana la 25 de
straturi de celule keratine care se numesc corneocite. In stratul profund
corneocitele sunt alipite, iar in cel superficial au conexiuni lejere, astfel ca se
desprind cu usurinta. Corneocitele sunt celule moarte, fara nucleu si organite
celulare, sunt in forma de solzi si asemeni unor saculeti dintr-un invelis de
keratina si un continut bogat in grasimi, respective lipoide de colesterol. La
suprafata stratului cornos se afla un strat fiziologic numit pelicula lipo-
proteica acida a pielii , care este rezultatul secretiei sudoripare si sebacee, cu
rol de protectie fata de microorganisme si substante chimice. Flexibil si
aproape impermeabil, cu structura sa asemeni unui zid format din celulele de
keratina, stratul cornos este principal bariera pentru penetrarea
medicamentelor.
 Stratul lucid – mai este denumit si strat cornos bazal. Impreuna cu stratul
cornos profund alcatuieste “bariera epidermica”, fiind ultimul strat care
contribuie la protectia fata de apa, substante chimice si microorganism. El
este format din cellule bogate in grasimi, glycogen eleidina. Glicogenul este
essential in procesul de formare al keratinei.
  Stratul granulos – este stratul imediat urmator si este format din 1 pana la 5
randuri de celule cu aspect turtit,de forma romboidala , alcatuite din
granulatii citoplasmatice de keratohialina. Rolul acestuia este de obstacol
pentru pierderea apei, insa poate fi trecut de gaze, lipide , vitamine, enzime,
radiatii, dar si de substante nocive.
 Stratul spinos – furnizeaza celule stratului granulos sub care se afla. El este
format din 6 pana la 15 randuri de celule poliedrice, care in ascensiunea lor
catre suprafata se aplatizeaza. Celulele sunt despartite de spatii foarte
mici(cca 10milimicroni), pe unde circula limfa interstitiala cu rol in nutritie,
rare celule limfocitare cu rol imunitar si unde se gasesc terminatii nervoase
amielinice. In stratul spinos incepe procesul de sinteza al keratinei.

Stratul bazal – numit si germinativ, pentru ca aici este locul in care epiteliul
incepe sa se regenereze este situat cel mai profund , in contact cu membrana
bazala. El este constituit dintr-un singur rand de celule cubice sau cilindrice,
ancorate perpendicular pe membrana bazala. Celulele sale contin la polul apical
granule de melanina cu rol fotoprotector, ferind astfel AND-ul nuclear de actiunea
nociva a razelor ultravioleted. Itre celulele stratului bazal se afla melanocitele si
corpusculii senzoriali Merkel – Ranvier.

Dermul sau corionul este de aproximativ patru ori mai gros decat epidermul si
formeaza scheletul conjuctivo-fibros,nerezistent al pielii, care asigura
deformabilitatea si elasticitatea pielii.

Dermul este delimitat si totodata reunit cu epidermal de membrana bazala.

Membrana bazala este constitita dintr-o matrice de fibre epidermice si dermice si

are rol de filtrare pentru substantele nutritive necesare epidermului , ce provin din
derm .
Dermul este impartit structural in doua straturi: dermul papilar si dermul reticular.

 Dermul papilar – este situate spre suprafata , subepidermic sau subpapilar

si prezinta elemente fibrilare , in special colagen si elastina , care dau
rezistenta si flexibilitate acestui strat. Deasemenea prezinta numeroase celule
(fibroblasti, fibrociti, histocite, mastocite, limfocite si plasmocite , precum si
substanta fundamentala abundenta formata din apa, saruri, mai ales sodiu si
calciu, proteine, glicoproteine si lipoproteine, glucoza care la acest nivel are
o concentratie identica cu cea din plasma, pe cand in epiderm este redisa la o
treime, mucopolizaharide acide. Dermul papilar mai contine case sanguine,
inervatie bogata (plexuri subpapilare), glande sudoripare si radacini ale
firului de par.
 Dermul reticular – numit si dermul proriu-zis este situate profund si este
mult mai gros si mai rezistent. El este constituit din putine celule, in
majoritatea lor fiind fibre de collagen, reticulare si elastice.

Dermul prin aprovizionarea cu sange cutanata are un rol essential in reglarea

temperaturii corpului si asigura nutrienti si oxigen pielii, in timp ce elimina
toxinele.

Hipodermul – sau tesutul gros cutanat reprezinta un suport pentru derm si

epiderm, ajuta la reglarea temperaturii, ofera un suport nutritional si confera
protectie mecanica.

Hipodermul este constituit din lipocite, lobuli de celule grase, care contin
trigliceride si care sunt separate prin septe conjunctive, unde se afla vese sanguine
si nervi.

La nivelul hipodermului, fiind parte integranta din acesta , se afla linia apocrina.
Mai precis linia apocrina porneste de la axila spre regiunea mamelonara si coboara
lateral spre perineu. Aceasta este formata din celule ce se aseamana ca structura cu
celulele glandei mamare , apare ca o glanda apocrina enorma ce secreta un

continut bogat in proteine.

2.1 Functiile pielii

Pielea nu este doar o membrana, ci este un organ viu de mare importanta care
detine multiple functii, dupa cum urmeaza:

Functia de aparare, deoarece pielea impiedica patrunderea in organism a unor

agenti patogeni precum bacteriile substantele toxice sau radiatiile.

Functia de termoreglare consta in mentinerea unei temperature constant a

corpului. Pentru a evita supraincalzirea pielea reduce temperatura corpului prin
evaporarea apei din sudoare, iar in cazul temperaturilor scazute , pentru a reduce
pierderea temperaturii corporale ,firele de par se zbarlesc si se creazaasa zisul
aspect de ” piele de gaina”.

Functia de aparare fata de razele ultraviolete. Pielea umana, prin stratul cornos
absoarbe si reflecta aproximativ 50% din radiatiile ultraviolete. Absorbirea
radiatiilor se realizeaza prin pigmentul din piele numit melanina producand
bronzarea pielii.

Pielea ca rezervor de celule embrionare. Aceasta functie este folosita in

chirurgie in transplanturi.

Functia imunologica a pielii este data de celulele Langerhans. Aceste cellule sunt
produse la nivelul organelor hematopoietice, de unde migreaza spre epiderm.Aici
capteaza exoantigene si le prelucreaza. Celulele Langerhans traverseaza apoi
epidermal si dermul, intra in sistemul limfatic si ajung la nivelul ganglionilor
limfatici unde devin cellule prezentatoare de antigen.

Functia de organ de simt este una functiile prin care pielea comunica cu mediul
ambient, cu exteriorul, aceasta fiind indeplinita de urmatorii receptori:

 receptorii de durere (care sunt pana la 200/cm2)

 receptorii de presiune (reprezentati prin corpusculii Valter-Pacini)
 termoreceptorii (reprezentati de corpusculii Krause)
 receptorii de intindere (reprezentati de corpusculii Ruffini)
 receptorii tactili , care sunt in numar mai mare in zona buzelor , la degete ,
limba in zona organelor genitale externe (reprezentati de corpusculii
Meissner si celulele Merkel)

Functia de respiratie se realizeza prin absorbtia de oxigen si eliminarea de bioxid de carbon. In comparative cu
respiratia pulmonara, pielea absoarbe 1/180 parte hoxigen si elimina de la 1/65
pana la 1/90 parte bioxid de carbon. De pe suprafata pielii se evapora zilnic
aproximativ 800 g apa, cee ace depaseste de 2-3 ori posibilitatile plamanilor.

Functia de comunicare. Prin scimbarea culorii pielea poate comunica anumite

stari emotionale (palida, rosie) sau poate semnala prezenta unei boli (tegument
icteric la hepatite).

Functia de sintetizator de vitamin D . Vitatmina D este o grupa de vitamine

secosteroide liposolubile si are doua forme majore: vitamina D2 (ergocalciferol) si
vitamina D3 (colecalciferol). Atunci cand nu este folosit indicele se face referinta la
una dintre forme sau la ambele.

Vitamina D3 este sintetizata de pielea umana in urma expunerii la lumina

ultravioleta UVB din sursa solara sau artificiala . Astfel dehidrocolesterolul
reactioneaza la lumina ultravioleta UVB la lungimi de unde intre 270 si 300 nm,
atunci cand indicele luminii UV este mai mare decat 3.Pentru a produce vitamin D
in piele este foarte important si timpul de expunere, pe langa intensitatea razelor
ultraviolete, in functie de zona geografica si de anotimp .

2.2 Culoarea pielii

Culoarea pielii este determinate de mai multi factori:

 grosimea stratului cornos inflenteaza culoarea pielii astfel: la copii pielea

este mai subtire sieste roza, pielea de pe palme si plante are o grosime mare
si este de culoare galbuie datorita keratinei, stratului cornos, mai ales in caz
de hiperkeratoza. Abundenta keratohialinei (strat granulos) da culoarea alba
a tegumentului.
 gradul de vascularizatie capilara confera nuanta roz-rosiatica a pielii. Sunt
zone mai puternic vascularizate, de regula la nivelul fetei care in cazul
vascularizatiei abundente determina bilile congestive ale fetei, iar cantitatea
de hemoglobin scazuta determina paloare tegumentara (paloarea in anemii).
Pielea copiilor mici este roz pentru ca este bogat vascularizata si mai subtire.
 cantitate de pigment melanic determina nuante de la pielea alba (lipsa
pigmentului) pana la pielea neagra ( exces de pigment melanic). Tegumentul
persoanelor de rasa alba este deschis la culoare, dar prezinta variatii in
functie de sex (barbatii sunt mai pigmentati decat femeile) si in functie de
zona de unde este tegumentul (coapsele sunt mai inchise la culoare decat
zona lombara). Persoanele de rasa neagra prezinta de aemenea variatii de
culoare, astfel abdomenul este mai pigmentat decat zona lombara.
Cantitatea de melanina este determinate genetic,dar diversitatea nuantelor
arata si o adaptare dupa localizarea populatiilor dupa latitudinea geografica,
de la pol la ecuator.

2.3 PH – ul pielii

PH-ul pielii este un termen chimic ce se traduce prin “potential de

hidrogen” si se foloseste la masurarea gradului de aciditate sau de alcalinitate
din straturile exterioare ale pielii.

O piele normala, sanatoasa este usor acida avand un ph in jurul valorii

de 4.5 si 6.5. Acesta mai variaza si in functie de zona corpului si varsta pielii,
ph –ul fiind mai acid in zona axilei sau a mucoaselor din zona intima.
  Pielea normala are un ph situate intre 5.5 – 6 si este o piele echilibrata,
usor acida.
 Pielea uscata are un ph mai scazut de 5.5 si este o piele acida.
 Pielea grasa are un ph mai ridicat de 6 este o piele alcalina.

Aciditatea pielii constitue un factor de aparare al organismului

impotriva infectiilor, pentru ca microbii se dezvolta intr-un mediu
alcalin .

PH-ul pielii este afectat chiar si atunci cand ne spalam fata. Apa are un
ph=7, iar ph-ul optim al pielii este de 5.5, astel ca este nevoie de 30 de
minute pentru ca pielea sa-si restabileasca ph-ul normal, iar cu
inaintarea in varsta timpul creste pana la 8 ore.

3.1 Definitia sistemelor terapeutice transdermice (plasturilor transdermici)

Farmacopeea Română ediția X-a , supliment 2004 definește plasturii

transdermici ca: preparate farmaceutice flexibile de formă variată, ce conțin una
sau mai multe substanțe active, excipienți (stabilizanți, solubilizanți, substanțe
destinate să modifice viteza de eliberare sau să favorizeze absorbția transdermică.

Farmacopeea europeană ediția a 8-a definește sistemele terapeutice

transdermice (plasturii transdermici , trasndermal patches, emplastra
transcutanea) ca: forme farmaceutice flexibile de diferite dimensiuni, care
conțin una sau mai multe substanțe active. Aceștia sunt destinați aplicării pe
pielea intactă, pentru a distibui subatnța activă în circulația sistemică.
Chiar daca termenul de STT a fost inventat recent, alicarea topica a unor
substante in scop terapeutic este cunoscuta din timpuri stravechi. In toate
culturile lumii s-au folosit de-a lungul timpului unguente si paste , preparate
compexe folosite pentru tratarea diferitelor boli.

Un bun exemplu este impachetarea cu mustar care a fost mult timp folosita
ca remediu pentru congestia pulmonara severa. Boabele de mustar pisate se
amestecau cu apa calda si rezulta o pasta ce era aplicata pe o banda de
flannel cu care era infasurat pieptul bolnavului. Umiditatea si caldura
corpului activeaza o enzima (myrosin) din mustar, care hidrolizeaza o
glicozida (sinigrina) , determinand eliberarea unui ingredient active picant.

Initial, in 1887 Fleischer a declarat ca pielea nu poate fi patrunsa, ca este

impermeabila, insa dupa 80 de ani, in urma unui numar mare de studii au
inceput sa apara noi idei. In 1924, Rein a demonstrat ca stratul exterior al
pielii (stratum corneum) este principala bariera a transportului transdermic.
Blank a aratat ca dupa imdepartarea straturilor de strat cornos rata de
pierdere a apei din epiderma creste dramatic; in 1957 Monash a dovedit ca
pielea este o bariera in calea penetrarii substantelor, iar Scheuplein au
aratat ca acest lucru se intampla printr-un proces pasiv. In ciuda
propietatilor semnificative de rezistenta a pielii, Michaels si colaboratorii
sai au dovedit ca unele medicamente au o penetrabilitate semnificativa,
prin masurarea coeficientilor de difuzie aparenti ai moleculelor unor
substante medicamentoase. Au urmat cercetari ample, in urma carora s-a
dovedit ca stratul cornos este rezistent penetrarii medicamentelor datorita
naturii sale , astfel ca a fost necesara o noua abordare cercetarile
indreptandu-se spreposibilitatea folosirii unor membrane impermeabile
pentru eliberarea substantelor active. In 1979 a fost abrobat in SUA primul
 plasture transdermic numit Transderm-SCOPcare elibereaza timp de trei
zile scopolamina impotriva raului de miscare. De atunci pana in present au
aparut o gama diversificata de sisteme teraputice transdermice pentru
eliberarea unor substante active ca : estradiol, fentanil,
clonidine,testosteron, sa

Sisteme transdermice de prima generatie

Marea majoritate a plasturilor transdermici care sunt in present in uz clinic

sunt sisteme transdermice de prima generatie . Progresele tehnologice
semnificative, cat si acceptarea de catre pacienti a acestei modalitati de
administrare a medicamentelor a permis o crestere a cestora pe piata de
medicamente. Totusi se preconizeaza pentru viitor o limitare a folosirii lor,
datorita ariei mici de utilizare si a posibilitatilor reduse.
Prima generatie de sisteme transdermice trebuie sa aiba o substanta
medicamentoasa cu masa moleculara mica, trebuie sa fie lipofila si poate fi
eficace doar in doze mici, insa administrarea trandermica este de preferat
administrarii orale si dozarea constanta intr-un timp indelungat printr-o
singura aplicare este un plus.

A doua generatie de sisteme transdermice

In cazul celei de a doua generatii de sisteme transdermice se ia in

considerare imbunatatirea permeabilitatii pielii pentru a se extinde domeniul
de aplicare a medicamentelor administrate transdermic. Agentul ideal de
intensificare a permeabilitatii tegumentului trebuie sa modifice reversibil
 structura stratului cornos, asigurand o forta mortice suplimentara pentru
transportul substantei medicamentoase prin piele fara ranirea tesuturilor vii.

Astfel, potentiatorii chimici conventionali, iontoforeza di ultrasunetele ofera

acest echilibru intre cresterea livrarii de medicament si protejarea tesurilor
din adancime.

Prin a doua generatie de sisteme transdermice s-a reusit imbunatatit livrarea

moleculelor mici, dar a avut un impact redus in cazul macromoleculelor.

3.2 Plasturii transdermici – componente

Plasturii transdermici sunt forme farmaceutice bioadezive, preso-sensibile

destinate unei administrari percutante a substantei medicamentoase, cu
viteza programata si eliberare prelungita si controlata.

Partile componente ale acestora in general sunt:

 suportul extern

 rezervor al sau o matrice ce contine principiul activ

 membrana pentru controlul vitezei de cedare a substantei active sau
matricea polimerica
 strat adeziv
 film protector
Suportul extern (backing membrane) este o folie, un material suport al
substantei medicamentoase, este impermeabil la aceasta, protejeaza si
acopera la exterior preparatul ce contine subtanta activa, asigurand
integritatea sa.
Fixat de suportul extern este rezervorul in care se gaseste substanta activa
sau poate fi matricea polimerica ce contine substanta activa impreuna cu
activatori de penetrare, plastifianti si alti excipienti necesari.
Rezervorul este acoperit de o membrana matrice ce controleaza eliberarea
substantei medicamentoase in mod regulat si uniform pe toata perioada
aplicarii dispozitivului transdermic..
Imprejurul matricei se gaseste stratul adeziv, care reprezinta zona de fixare
prin presare, sensibila la presiune usoara si care contine un bioadeziv ce
adera la piele. Toata suprafata matricei si a stratului adeziv este sigilata cu
un film protector (protective liner) care se indeparteaza inainte de fixarea
pe piele. Rolul acestuia este de a proteja preparatul medicamentos.

Suportul extern

Suportul extern este acel strat de care este atasata matricea polimerica , si
care lipit de piele asigura integritatea preparatului farmaceutic, mentinand
plasturele in pozitia in care a fost atasat .

Suportul extern trebuie sa aiba urmatoarele propietati:

 sa fie rezistent, compact si impermeabil, astfel incat sa permita

eliberarea preparatului medicamentos doar pe partea dispozitivului
care este in contact cu pielea
 sa nu fie toxic, iritant , alergen sau sa distruga flora micobiana de la
nivelul epidermei
 sa se ataseze cu usurinta pe piele, print-o presiune usoara
  sa nu interactioneze din punct de vedere chimic cu principiul activ sau
cu ceilalti componenti ai preparatului medicamentos, producand
modificari ale acestuia.

Materialele folosite la fabricarea acestori tipuri de membrane sunt: poliizobutilena,

polietilena, policlorura de vinil ,poliuretan, acrilati si siliconi.

Pentru ca plasturele transdermic sa aiba oculoare asemanatoare cu culoarea

pielii in procesul de fabricatie a membranelor de tip suport extern se folosesc
coloranti, ca de exemplu: oxizi de Fe, Cr, Co sau solutii de coloranti
organici.

Matricea polimerica

Pentru a obtine un mecanism propice si o viteza optima de eliberare

a subtantei active in concordanta cu necesitatile clinice, caracteristicile
polimerilor ce formeaza matricea, trebuie sa fie adaptati propietatilor
substantei active. Un polimer cu o concentratie mica va crea o matrice mai
putin densa ce asigura o viteza mare de eliberare a substantei active, iar un
polimer cu o concentratie mare creaza o matrice densa din care substanta
active va fi eliberata cu viteza scazuta.
De regula, mecanismul de cedare a principiului activ este cel de difuzie prin
matricea polimerica, insa doza de medicament eliberata depinde atat de tipul
de polimer folosit la preparea matricei, cat si de propietatile fizico-chimice
ale acestuia.
Printre polimerii utilizati in procesul de fabricatie a plasturilor
transdermici amintim:
 hidroxipropilmetilceluloza (HPMC)
 alcool polivinilic (PVA)
 polietilena
 polipropilena
 polimetilmetacrilatul
 polivinilpirolidona
 gelatine
 amidonul
 gumele , etc

Polimerii folositi pentru formarea unui plasture transdermic trbuie sa aiba

urmatoarele proprietati:

 sa poata incorpora si elibera cantitatea de subtanta activa necesara

dozei de medicament indicata tratamentului
 sa evite interactionarea fizica si chimica cu substanta activa sau cu
excipiintii impreuna cu care este format preparatul, in limitele
termenului de valabilitate al medicamentului
 sa permita fluxul substantei active in mod constant
 sa aiba stabilitate fizico-chimica pe parcursul etapelor procesului de
fabricatie
 sa nu dea nastere la reactii adverse ca iritatii, hipersensibilitatea pielii
sau sa fie toxici pentru organism
 Substanta activa

Pentru a putea fi folosita intr-un sistem transdermic o substanta activa

trebuie sa prezinte anumite calitati fizice, chimice si biologice pentru a se
obtine un medicament eficient. Proprietatile fizico-chimice necesare
subtantei active sunt:

 greutate moleculara mai mica de 1000 de Daltoni

 punct de topire mai mic de 93oC – cu cat punctul de topire este mai
mic cu atat solubilitatea principiului activ este mai mare
 solubilitatea mai mare de 1 mg/ml. Pentru o buna biodisponibilitate
a medicamentului trebuie sa existe un echilibru intre caracteristica
lipofila si cea hidrofila. Daca substanta activa este lipofila
penetrarea tegumentului de face usor, dar nu mai este solubila in
lichidele de la suprafata pielii, iar daca substanta activa are
character hidrofil este solubila in lichide, dar nu mai poate trece cu
usurinta de bariera pielii.
 substanta activa este necesar ca in solutie apoasa sa aiba o valoare
a pH-ului cuprinsa intre 5 si 9 pentru a fi propice preparatelor
medicamentoase pentru cedarea transdermica , deoarece particulele
substantelor ce ionizeaza rapid la Ph-ul fiziologic nu au putere de
penetrare a tegumentului.

 caracteristica lipofila a substantei medicamentoase este influentata

de polaritate.

Ca si caracteristici biologice necesare substantei active:

  pentru a fi tolerat de organism, medicamentul trebuie sa aiba un
flux al dozei zilnice ce nu poate fi mai mare de 25 mg.
 timpul de injumatatire trebuie sa fie cat mai scurt
 substanta activa sa nu fie iritanta sau in timp sa dezvolte un raspuns
alergic , o hipersensibilitate a pielii

Exemple de substante active cu cateva din caracteristicile lor fizico-chimice si

biologice:

 SCOPOLAMINA
-greutate moleculara – 303 Da
-coeficient de partitie – 1.24
-timp de injumatatire – 2.9 h
-nivel sanguin – 0.04 mg/ml
-doza cedata – 0.5 mg/ 3 zile
 NITROGLICERINA
-greutate moleculara – 227 Da
-coeficient de partitie – 2.05
-timp de injumatatire – 0.04 h
-nivel sanguin – 1.2-11.0 mg/ml
-doza cedata – 2.5-15 mg/zi
 TESTOSTERON
-greutate moleculara – 288 Da
-coeficient de partitie – 3.31
-nivel sanguin – 10-100 mg/ml
-doza cedata – 4-6 mg/zi
 NICOTINA
-greutate moleculara – 162 Da
 -timp de injumatatire – 2 h
-nivel sanguin – 10-30 mg/ml
-doza cedata – 7-22 mg/zi
 CLONIDINA
-greutate moleculara – 230 Da
-coeficient de partitie – 0.83
-timp de injumatatire – 6-20 h
-nivel sanguin – 0.2-2.0 mg/ml
-doza cedata – 0.1-0.3 mg/zi
 ESTRADIOL
-greutate moleculara – 272 Da
-coeficient de partitie – 2.49
-timp de injumatatire – 0.05 h
-nivel sanguin – 0.04-0.06 mg/ml
-doza cedata – 0.05-0.1 mg/zi
 FENTANIL
-greutate moleculara – 337 Da
-coeficient de partitie – 2.93
-timp de injumatatire – 3-12 h
-nivel sanguin – 1 mg/ml
-doza cedata -06-2.4 mg/zi
Acceleratori de penetrare

In administrarea topica a medicamentelor cea mai mare dificultate o

reprezinta penetrarea pielii pentru realizarea transportului transdermic.

Pentru a mari permeabilitatea pielii umane si a optimiza eliberarea substantelor

active sunt folositi in formulele medicamentoase din plasturii transdermici
acceleratori de penetrare.

Alegerea unui accelerator pentru sistemele transdermice trebuie sa se faca pe

baza proprietatilor sale legate de eficacitatea sa la nivelul epidermei, lipsa
toxicitatii, reversibilitatea intr-o anumita perioada de timp, astfel incat pielea sa nu-
si piarda rolul de bariera si totodata sa fie compatibil cu celelalte componente ale
formulei farmaceutice.

Acceleratorii de penetrare pot fi clasificati dupa cum urmeaza:

a) Solventi

Acesti compusi maresc potentialul de penetrare prin marirea fluiditatii lipidelor

de la suprafata pielii astfel incat substanta activa sa fie absorbita in straturile
imediat urmatoare, in tesurile viabile si sa ajunga in circulatia sistemica. Prin
urmare se urmareste imbunatatirea caracterului hidrofil al preparatului.
Exemple :

 alcooli de apa – metanol si etanol

 alchilmetil sulfoxizi –dimetil sulfoxid, sulfoxide dimetil acetamida si
dimetilformamida
 pirodone si derivati – 2 pirodona, N-metil
 glicoli – propilen glycol, glycerol
  solvent diferiti – siliciuri de silicon, palmitat de izopropil

b) Agenti tensioactivi
Acesti compusi sunt folositi pentru accelerarea transportului prin stratul
cornos al tegumentului in cazul preparatelor mmedicamentoase in a caror
formula sunt substante hidrofile, realizandu-se astfel echilibrul necesar intre
caracterul hidrofil si cel lipofil. Exemple:
 agenti de suprafata anionici – dioctilsulfosuccinat, lauril sulfat de
sodiu, decodecilmetil sulfoxide
 agenti de suprafata neionici – Pluronic F127, Pluronic F68
 saruri biliare – tauroglicocolat de sodiu, sodiu deoxicolat
 agenti diferiti – acid propilenglicol-oleic, 4 butan-diol-linoleic
c) Diverse produse chimice
Acestea include urea , un agent hidratant si keratolitic, calciu tioglicolat.

Pentru a fi acceptat din punct de vedere farmacologic un accelerator de

penetrare trebuie sa fie netoxic, neiritant, nealergen, sa actioneze imediat,
iar efectul sau sa fie previzibil si reductibil, sa nu interactioneze cu substanta
activa , sa fie indoor, incolor, acceptabil din punct de vedere cosmetic, sa
aiba un parametru de solubilitate apropiat de cel al pielii.

Agenti plastiticizanti
Agentii plasticizanti sunt introdusi in formula medicamentoasa a
plasturilor transdermici pentru a aigura o buna flexibilitate si elasticitate a
filmului polimeric.
 Plastifiantii trebuie sa nu fie toxici, sa nu produca iritatii si
hipersensibilizarea pielii, sa nu inteactioneze cu ceilalti compusi sis a
permita permeabilitatea substantei medicamentoase. Exemple:

 Glicoli - -polietilen glicol, glicerol, propilen glycol

 Ftalati – dibutilftalat
 Uleiuri minerale
 Esterii acidului citric
 Esterii glicerinei

Membrana pentru controlul vitezei de cedare a substantei active

Pentru anumite tipuri de plasturi transdermici viteza de cedare a substantei

active este controlata datorita unei membrane special conceputa in acest scop .

Viteza de eliberare va depinde de de masa moleculara a substantei

medicamentoase, de solubilitatea medicamentului fata de conditiile locale in care
este amplasat plasturele, de dimensiunea porilor membranei de control al vitezei si
de grosimea acesteia.

Membrana de control al vitezei de cedare trebuie sa prezinte urmatoarele

caracteristici:

 sa controleze eliberarea preparatului cu o viteza constanta, predeterminata

 sa nu interactioneze cu componentii preparatului medicamentos
 sa fie rezistenta,elastica, necasanta astel incat sa nu sufere degradari in
cursul utilizarii sistemului transdermic sau pe perioada de valabilitate a sa.
 sa fie neiritanta, netoxica, nealergica si sa cauzeze hipersensibilizarea pielii.
 Un material utilizat frecvent la fabricarea membranelor pentru controlul
vitezei de cedare a medicamentului este Poli-2-hidroxietil metacrilat
(PHEMA

Bioadezivi

Fixarea tuturor sistemelor terapeutice transdermice pe piele se poate realiza

folosind un adeziv sensibil la presiune, pozitionat pe fata sau pe spatele
dispozitivului, extinzindu-se periferic. Acestia pot fi:

 acrilati – in solutie sau emulsie apoasa

 cauciucuri – cauciuc natural, poliizobutilena, copolimer bloc de stiren,
izopren
 silicoane
 produse de condensare intre polidimetilsiloxanul fluid si orezina
silicat, solubila in solvent.
Adezivii tebuie sa fie stabili, netoxici , neiritabili si nealergeni,
sa fie compatibili cu medicamentul , sa permita transportul
transdermic a substantei active, sa aiba o buna rezistenta atat fizica ,
cat si chimica, pentru o buna aderare la suprafata pielii, sa nu lase
reziduri in urma detasari dispozitivului.
 Filmul protector

In timpul depozitarii plasturele transdermic este acoperit de o captuseala

protectoare care este detasata si aruncata in momentul aplicarii dispozitivului pe
piele.Acesta este filmul protector si deoarece este in contact cu sistemul
transdermic , el nu trebuie sa interactioneze de nici-un fel din punct de vedere
chimic cu acesta.

Filmul protector este compus dintr-un strat de baza ce poate fi permeabil ( de

exemplu , hartie) sau impermeabil ( de exemplu, polietilena, clorura de polivinil),
un strat de acoperire din siliciu sau Teflon si un strat exterior din poliester laminat
metalizat care protejeaza plasturele in timpul depozitarii.

3.3 Clasificarea sistemelor terapeutice transdermice

Clasificare în funcție de locul administrarii pe piele a STT-ului:

- Pe piept, aproape de inima (cu nitroglicerină);
- Pe braț sau pe fata superioară a trunchiului (cu nicotina);
- Auricular (cu scopolamina);
- Pe pielea scrotului (cu testosteron);
- Pe pielea feselor sau abdomenului (cu estradiol);
- Pe infecțiile negilor virali (cu acid salicilic).
 Clasificare în funcție de forma de administrare a substanței medicamentoase
sau tehnologia de baza în obtinerea STT-ului:
A. sisteme transdermice cu cedare prin adeziv
B. sisteme transdermice tip rezervor sau cu membrana
C. sisteme transdermice de tip matriceal sau monolitice
D. sisteme transdermice microcompartimentate (microrezervoare)
E. sisteme transdermice cu microace

A. Sisteme terapeutice transdermice cu cedare prin adeziv

La acest tip de plasture transdermic substanta activa este eliberata prin

dispersie strabatand un strat de adeziv, cu rol de aderare la suprafata
tegumentului si de cedare a preparatului medicamentos prin stratul cornos
pentru a ajunge la tesuturile viabile si in sange. Practic substanta
medicamentului este incorporata in amestecul de adeziv.
Exista doua categorii de plasturi cu cedare prin adeziv:
1. Plasturi cu cedare prin adeziv cu un singur strat
2. Plasturi cu cedare prin adeziv multistrat
Cand avem un singur strat de medicament incorporat in adeziv plasturele este
format din suportul extern impermeabil, stratul de preparat farmaceutic
(adeziv) si filmul protector. In cazul plasturilor multistrat sub suportul extern
se afla mai multe straturi de prerarat medicamentos in adeziv, fiecare fiind
despartit de celelalte printr-o membrana, primul strat elibereaza medicamentul
in momentul atasarii plasturelui de piele,doza de dumping, iar celelalte straturi
elibereaza medicament in mod controlat intr-o anumita perioada de timp.
Chiar daca este cu un singur strat sau multistrat, stratul de
medicament are acelasi procedeu de formare, adica substanta activa impreuna cu
ceilalti compusi se mixeaza cu solutia de adeziv si in urma evaporarii se formeaza
o pelicula uscata cu caracter aderent.
 Substantele active ce sunt utilizate in fabricarea acestor tipuri de
plasturi trebuie sa aiba caracter hidrofob, deoarece sunt incorporate in solutii de
adezivi hidrofobi in solventi organici. Adezivii folositi sunt polimeri , ca de
exemplu - polisiloxanii, poliacrilatii si poliizobutilena.
Un tip particular de plasturi cu cedare prin adeziv sunt cei la care
substanta activa elibereaza vapori la contactul cu epiderma, datorita caldurii
emanate de organism. Acesti plasturi cu vapori sunt folositi pentru a reduce nevoia
de fumat, pentru imbunatatirea calitatii somnului sau pentru eliberea de uleiuri
esentiale cu rol descongestionant.
Exemple de plasturi cu cedare prin adeziv:
 DEPONIT – denumire comerciala
 substanta active – nitroglicerina
 concentratie – 12.5-160 mg
 dimensiuni plasture – 5-40cm2
 doza eliberata – 1,2-11,2mg/12-14 ore
 indicatie terapeutica – angina pectorala
 LIDODERM – denumire comerciala
 substanta activa –lidocaina
 concentratie – 700mg
 dimensiuni plasture – 140cm2
 doza eliberata – 10-32mg/12 ore
 indicatie terapeutica – anestezic
 INTOCAINA – denumire comerciala
 substanta active – lidocaine+epinefrina
 concentratie – 20-50mg(l); 10-25mg(e)
 dimensiuni plasture – 5,7-11.1 cm2
 doza eliberata – 5- 22 mg/16-24 ore
 indicatie terapeutica – anestezic local
 QUETENZA – denumire comerciala
 substanta active – capsaicina
 concentratie – 179 mg
 dimensiuni plasture – 280cm2
 doza eliberata – 179mg
 indicatie terapeutica – dureri neuropatice
 NICOTROL – denumire comerciala
 substanta activA – nicotina
 concentratie – 21 mg
 dimensiuni plasture – 22 cm2
 doza eliberata – 212 mg / zi
 indicatie terapeutica – dependent de tutun
 HABITRAOL – denumire comerciala
 substanta active – nicotina
 concentratie – 21 mg
 dimensiuni plasture – 22 cm2
 doza eliberata – 212 mg /zi
 indicatie terapeutica – dependent de tutun
 CLIMARA – denumire comerciala
 substanta active – estradiol
 concentratie – 3.8 mg
 dimensiuni plasture – 12,5 cm2
 doza eliberata – 50 µg / zi
 indicatie terapeutica – simdrom postmenstrual

B. Sisteme terapeutice trandermice tip rezervor cu membrana

Principalele componente ale plasturelui tip rezervor cu membrana

sunt:
 Suport exterior din plastic laminat, impermeabil
 Rezervor de natura polimerica in care se gaseste substanta
activa sub forma de solutie sau suspensie
 Membrana de control polimerica, semipermeabila delimiteaza
rezervorul medicamentului si controleaza viteza de eliberarea
acestuia ( aceasta eliberare a substantei medicamentoase este
in general inferioara capacitatii de difuzie a moleculei de
medicament ce traverseaza epiderma)
 Pelicula de aveziv – aplicata de jur imprejurul rezervorului
  Filmul protector – care se indeparteaza la aplicarea plasturelui
Pentru ca indicatiile terapeutice sa fie indeplinite, eliberarea
substantei active depinde de – caracteristicele preparatului medicamentos,
grosimea si structura membranei care controleaza eliberarea si de interactiunea
intre substanta activa si membrana.
Acest fel de plasturi sunt cei care au ca substanta active nitroglicerina
sau scopolamina.

Exemple de plasturi tip rezervor:

 TRANSDERM NITRO – denumire comerciala
 substanta activa – nitroglicerina
 concentratie – 12.5-160 mg
 dimensiuni plasture – 5-40cm2
 doza eliberata – 1,2-11,2mg/12-14 ore
 indicatie terapeutica – angina pectorala
 DURAGESIC – denumire comerciala
 substanta activa – fentanyl
 concentratie – 2,063-16,5 mg
 dimensiuni plasture – 3,75-30 cm2
 doza eliberata – 12.5-100 µg/ora
 indicatie terapeutica – analgesic
 EXELON – denumire comerciala
 substanta activa – rivastigmina
 concentratie – 9 mg
 dimensiuni plasture – 5 cm2
 doza eliberata – 4,6 mg / zi
 indicatie terapeutica – dementa
 ANDRODERM – denumire comerciala
 substanta activa – testosteron
 concentratie – 10-328 mg
 dimensiuni plasture – 37-6 cm2
 doza eliberata – 2,5-6 mg/zi
 indicatie terapeutica – hipogonadism
  VIVELLE – denumire comerciala
 substanta activa – estradiol
 concentratie – 3,8 mg
 dimensiuni plasture – 12,5 cm2
 doza eliberata – 50 µg / 24 ore
 indicatie terapeutica – sindrom premenstrual

C. Sisteme terapeutice transdermice tip matrice

Plasturii transdermici tip matrice au in component lor urmatoarele elemente:

 suportul exten impermeabil
 membrana absorbanta
 placa de baza ocluziva – care delimiteaza in interiorul sau rezervorul
 rezervorul ce contine matricea polimerica – care are incorporate
preparatul medicamentos
 pelicula de adeziv – aflata la baza placii de baza
 filmul protector – care etanseaza dispozitivul si care este indepartat
atunci cand acesta este folosit.
Matricea se formeaza in urmatorul mod: principiul activ este dispersat in
mod omogen in matricea polimerica hidrofila ori lipofila si care are o structura
semisolida . Polimerii folositi la aceasta pot fi: eudragit, etilceluloza, polivinil
pirolidona.
Apoi este adaugat un plastifiant ( ca de exemplu trietilcitrat, dibutilftalat,
propilenglicol sau polietilenglicol) si un promotor de permeabilitate (de exemplu:
dimetil sulfoxide, lauritsulfat de sodiu cu propilenglicil, clorura de benzalconiu,
etc) si mai apoi se omogenizeza.
Materialul format este un polimer care se toarna in matrite inelare de dimensiuni
prestabilite, astfel incat matricea rezultata sa aiba suprafata si grosimea necesara.
Aceasta este supusa unui tratament termic, in urma caruia matricea polimerica este
uscata si solventii sunt inlaturati. Ca solventi sunt utilizati: isopropanol, cloroform,
diclormetan, alcool polivinilic.
Dupa inlaturarea matritei, matricea polimerica este atasata de placa de baza, ce
prezinta la exterior suportul impermeabil si la baza stratul de adeziv, dupa care este
aplicat filmul protector.
 Mecanismul prin care aceste dispositive controleaza viteza de eliberare a
substantei active consta in limitarea vitezei de difuzie principiului activ datorita
interactiunii acesteia cu matricea polimerica si a solubilitatii moleculei de
medicament in faza fluida a matricei.
Avantajele plasturilor transdermici de tip matrice:
 eliberarea de substanta activa cu viteza constanta, nu avem doza de dumping
 substanta activa ajunge direct in zona de interes pentru ca matricea este
asezata direct pe epiderma
 substanta activa nu interactioneaza cu adezivul

Exemple de plasturi tip matrice:

 NITRODUR – denumire comerciala
 substanta active – nitroglicerina
 concentratie – 12.5-160 mg
 dimensiuni plasture – 5-40cm2
 doza eliberata – 1,2-11,2mg/12-14 ore
 indicatie terapeutica – angina pectorala
 CATAPRES – denumire comerciala
 substanta activa –
 concentratie – 700mg
 dimensiuni plasture – 140cm2
 doza eliberata – 10-32mg/12 ore
 indicatie terapeutica – anestezic
 TESTODERM – denumire comerciala
 substanta active – lidocaine+epinefrina
 concentratie – 20-50mg(l); 10-25mg(e)
 dimensiuni plasture – 5,7-11.1 cm2
 doza eliberata – 5- 22 mg/16-24 ore
 indicatie terapeutica – anestezic local
 KENTERA – denumire comerciala
 substanta active – capsaicina
 concentratie – 179 mg
 dimensiuni plasture – 280cm2
  doza eliberata – 179mg
 indicatie terapeutica – dureri neuropatice
 EVRA – denumire comerciala
 substanta activA – nicotina
 concentratie – 21 mg
 dimensiuni plasture – 22 cm2
 doza eliberata – 212 mg / zi
 indicatie terapeutica – dependent de tutun
 TRASDERM SCOP – denumire comerciala
 substanta active – nicotina
 concentratie – 21 mg
 dimensiuni plasture – 22 cm2
 doza eliberata – 212 mg /zi
 indicatie terapeutica – dependent de tutun

D. Sisteme terapeutice transdermice cu microrezervoare

Acest tip de plasture transdermic a aparut ca o combinatie dintre plasturii

transdermici cu rezervor si cei de tip matriceal.
Componentele sale sunt
 Suportul extern – confectionat dintr-un polietan flexibil
 Placa de baza – folie din aluminiu sub forma unui disc
 Matricea polimerica
 Microrezervoarele – ce contin substanta medicamentoasa, ele fiind
incorporate in matrice
 Stratul adeziv – aplicat pe placa de baza si care nu este in contact cu
matricea polimerica, aflandu-se in jurul acesteia
 Filmul protector – care este indepartat in momentul aplicarii
plasturelui microrezervor
Procesul de formare a microrezervoarelor este urmatorul
- Substanta activa este suspendata intr-o solutie apoasa de
polimer solubil in apa
 - Solutia se disperseaza in mod omogen intr-un polimer lipofil si
astfel se formeaza niste sfere foarte mici ce contin substanta
medicamentoasa, acestea fiind microrezervoarele.
- Dispersia microrezervoarelor de substanta active in matrice este
posibila datorita structurii in forma de retea a polimerului din
care aceasta se formeaza.
Plasturii transdermici cu microrezervoare permit un foarte bun
control al eliberii medicamentului.

Exemplu de plasture cu microrezervoare:

 NITRODISC – denumire comerciala
 substanta active – nitroglicerina
 concentratie – 12.5-160 mg
 dimensiuni plasture – 5-40cm2
 doza eliberata – 1,2-11,2mg/12-14 ore
 indicatie terapeutica – angina pectorala

E. Sisteme terapeutice transdermice cu microace

Plasturii cu microace sunt un tip particular de sisteme

transdermice concepute pe principiul administrarii medicamentului prin
injectare, fiind alcatuiti dintr-un rezervor plat ce contine preparatul
medicamentos si o retea de ace fine si foarte scurte care strapung stratul
cornos medicamentul ajungand direct in derm.
Astfel sunt create cai de dimensiuni extrem de mici, de ordinal micronilor
pentru traversarea moleculelor de medicament in drumul lor spre sistemul
sanguin.
Datorita dimensiunilor acelor, acest procedeu de administrare a
medicamentelor nu este traumatizant pentru pacient si tocmai de aceea acest
sistem cunoaste o mare dezvoltare, numeroase produse farmaceutice de acest
tip fiind pe piata sau in studiu clinic: testosteron, hormone pentru fertilizare,
hormone de crestere, hormone paratiroidian, vaccine antigripal, insulina,
ketoprofen, aciclovir, etc
 3.4 Sisteme terapeutice transdermice cu eliberarea substantei active
controlata de curentul electric

3.4.1 Iontoforeza (sau ionoforeza)

Cu toate ca metoda ionoforezei a fost expusa de Pivati in 1747, iar medoda

administrarii produselor farmacologice prin ionoforeza a fost experimentata
chiar de la inceputul sexolului XX, plasturii cu eliberare controlata prin
iontoforeza se incadreaza in categoria plasturilor de a III-a generatie.

Prin metoda iontoforezei este accelerate miscarea ionilor printr-o membrana

atunci cand se aplica un curent de joasa tensiune.
In cazul iontoforezei transdermice membrana este reprezentata chiar
de tegument, obstacolul principal in traversarea sa fiind stratul cornos.
Acesta este format din mai multe straturi de corneocite incadrate intr-o
formatiune lipidica alcatuia din ceramide, colesterol si acizi grasi si caile de
transport nu pot fi decat printe corneocte, intracelular prin celulele lipidice
sau prin porii pe unde secreta glandele sudoripare si porii prin care ajung la
suprafata firele de par.
Studiile au constatat ca ionii penetreaza cel mai bine porii, deoarece la
nivelul acestora rezistenta electrica este scazuta.
Sistemul terapeutic trandermic cu eliberarea substantei active
controlata de curentul electric prin metoda iontoforezei este un dispozitiv
alcatuit din doua compartimente electrolitice care contin electrozi care se
pun in contact cu pielea. Unul din cele doua compartimente contine
substanta activa , moleculele acesteia fiind ionizate la aplicarea unui current
electric continuu sau alternativ cu o intensitate mai mica de 500 mA/cm2
care trece prin solutia de specii ionizate – peptide, dezametazona fosfat
sodica, lidocaina HCl , glucorticosteroizi esteri, sulfamide, alcaloizi.
Componentele cationice sau neutre din substanta medicamentosa se aseaza
sub un anod si cele anionice sub catod. Sub actiunea curentul electric ionii
isi accelereaza miscarea, penetrand pielea.
Iontoforeza transdermica este folosita in administrarea locala a
medicamentelor, in anestezia locala si este in curs de studiu si administrarea
sistemica a unor substante ca de exemplu – antihypertensive, antireumatice,
antidiabetice, hormoni, fentanil.
 Transportul prin iontoforeza este influentat de urmatorii factori
 Proprietatile fizico-chimice ale substantei active – masa moleculara,
concentratia
 Formula farmaceutica a substantei medicamentoase – tip gel sau
solutie, solventul utilizat, pH-ul, vascozitatea
 Tipul de echipament – de curent continuu sau alteraniv, materialul din
care sunt confectionati electrozii
 Datele biologice ale pacientului – varsta, sex, fluxul sanguine
regional, temperatura la nilelul epidermei
 Intervalul de timp in care se aplica iontoforeza
Astfel, intensitatea curentului electric nu trebuie sa depaseasca 1 mA,
altfel se creaza discomfort pacientului, iar durata nu poate fi mai mare
de 3minute pentru ca pot apare iritatii, sau chiar arsuri.
Aplicarea unui curent continuu reduce eficienta procedeului din cauza
polarizarii epidermei si atunci este de preferat curentul alternativ.
Datele anatomice ale pacientului pot determina adancimea la care se
face penetrarea medicamentului, ele depinzand de grosimea
tegumentului, de prezenta tesutului adipos subcutanat si de
dezvoltarea sistemului muscular, care difera de la un pacient la altul.
Medicamentul administrat prin iontoforeza trebuie da aiba o forma
stabila , deoarece oxidarea sa poate duce la scaderea eficientei
transportului iontoforetic.
Iontoforeza prezinta avantajul unui procedeu non-invaziv de
administrare a medicamentelor a caror biodisponibilitate este redusa si
au un timp de injumatatire scazut, este eficace fara a prezenta riscul
unor reactii adverse notabile.
Exemple de sisteme terapeutice transdermice prin iontoforeza –
lidocaine HCl 2%, epinefrina 0,001% inclusa in gel.

3.4.2 Electroporatia
 Sistemul terapeutic transdermic prin metoda electroporatiei consta in
aplicarea unor impulsuri scurte de voltaj crescut prin care se modifica in mod
reversibil structura epidermei, in regiunea canalelor hidrice ale bistratului
membronar.
Prin metoda electroporatiei, curentul electric de inalta tensiune creaza un
camp electric ce confera o mai mare forta de penetrare substantei medicamentoase
si pentru o durata de timp de pana la cateva ore.
Marele avantaj al acestui procedeu este ca se pot utiliza substante active care
au molecule mai mari, cum e cazul peptidelor si a vaccinurilor.
Totusi pein electroporatie, din cauza scaderii rezistentei stratului cornos si a
permeabilitatii prinstraturile bilipidice, curentul electric ajunge si in straturile
profunde ale pielii unde se gasesc nervii senzoriali si motorii, astfel ca poate apare
durerea. Tocmai din aceasta cauza sunt folositi microelectrozi care orienteaza
campul electric in stratul cornos.

3.4.3 Sonoforeza ( sau fonoforeza)

Sonoforeza este un procedeu de marire a permeabilitatii pielii prin supunerea

acesteia unor ultrasunete de frecventa de la 20 kHz pana la 10 MHz. In prezenta
ultrasunetelor pielea prezinta perturbari chimice, termice si mecanice in structura
ei.
Din cauza cresterii temperaturii locale a pielii se formeaza mici cavitati
printre celulele stratului dublu lepidic al stratului cornos, iar porii se maresc
permitand accesul substantei medicamentoase.
Pentru eliberarea substantei active este utilizat un dispozitiv polimeric (
polimer nedegradabil ca de exemplu etilenvinil acetat dau polimer degradabil) de
cedare sub influenta ultrasunetelor.