Tumori hipofizare

1. Notiuni de anatomie si fiziologie hipofizara

2. Clasificarea tumorilor hipofizare
3. Etiopatogenia tumorilor hipofizare
4. Sindromul tumoral hipofizar
5. Manifestari ale hipersecretiei hormonale
tumorale
6. Manifestari ale deficitelor hormonale produse
de tumora
7. Tratamentul tumorilor hipofizare
Hormonii hipofizari
 Date generale
•Tumorile hipofizare reprezinta 15% din neoplasmele intra-
craniene
•Cea mai frecventa cauza a unei leziuni intra-selare este adenomul
hipofizar (90%)
•Incidenta medie anuala a tuturor adenoamelor hipofizare este de
2/100.000, prevalenta fiind de 10 ori mai mare
•Pot fi adenoame monoclonale benigne care exprima si secreta
autonom hormoni sau pot fi silentioase functional
•Comportamentul clinic variaza in functie de secretia hormonala si
invazivitate
•Activitatea hormonala reflecta gradul de citodiferentiere
•Adenoamele hipofizare sunt caracterizate complet numai
imunohistochimic
Clasificarea tumorilor hipofizare
 Histopatologia tumorilor hipofizare
Adenom somatotrof dens-
granulat; imunoreactivitate
citoplasmatica difuza pentru GH

Tireotropinom, celule
cu imunoreactivitate
pentru subunitatea alfa si
TSH

Adenom cu celule
corticotrofe,
imunoreactivitate pentru
citokeratine si ACTH
 Factori implicati in patogenia tumorilor
hipofizare
1. EREDITARI:
•MEN-1
•Defecte la nivelul factorilor de transcriptie; ex. excesul de Prop-1
•Complexul Carney
•Mutatie AIP (Aryl hydrocarbon receptor interacting protein )
2. HIPOTHALAMICI:
•Productie excesiva de GHRH sau CRH
•Activarea de receptori
•Deprivarea de dopamina
3. HIPOFIZARI:
•Mutatii la nivelul transductiei semnalului; ex. gsp, CREB
•Factori de crestere si citokine; ex. FGF-2, FGF-4, LIF, EGF, NGF
•Activarea oncogenelor sau disruptia ciclului celular; ex. PTTG; ras; p27
•Efectul paracrin asupra hipofizei al hormonilor hipotalamici; ex. GHRH, TRH
•Pierderea functiei de gena supresor tumoral; ex. 11q13; 13
4. FACTORI DE MEDIU:
• Estrogeni
• Iradiere
5. PERIFERICI:
• Insuficienta organelor periferice: ovar, tiroida, suprarenale
Cauzele tumorigenezei
 Gene candidate in tumorigeneza hipofizara
Mechanism of Overexpression or
Gene Tumor Type Inactivation Function or Defect
ACTIVATING
gsp 40% GH-secreting tumors Point mutation at codon 221 or 227 Elevated cAMP

CREB GH-secreting Increased ser-phosphorylated CREB Dimerizes with cAMP-response

elements
PTTG All Unknown, estrogen Chromatid separation, regulates
βFGF, disrupted cell cycle

H-ras Metastatic pituitary Point mutation at codon 12, 13, or 61 Tyrosine kinase activation
carcinoma
FGFR Prolactinomas Truncated isoform Constitutive phosphorylation
Galectin-3 All Mediates progression
INACTIVATING
13q14 Highly invasive tumors 13q14 LOH Inconsistent Rb protein loss, disrupted
cell cycle regulation; epigenetic
defect
CDKN2A All tumor types Gene methylation leading to absent Absent p16 leading to disrupted cell
p16, allowing Rb cycle regulation
phosphorylation and cell cycle
progression
C1P1/KIP1 Transgenic mouse models Gene methylation leading to absent Regulate CDK enzymes including
p27 CDK4/6-cyclin Ds
GADD45γ Adenoma Gene methylation Growth arrest
A Sindromul tumoral hipofizar
 Manifestari clinice

SINDROM DE MASA TUMORALA

•Hipofiza: insuficienta hipofizara

•Tract optic: defecte de camp vizual superior sau bitemporal, cecitate, scaderea
perceptiei culorii rosie, scotom
•Hipotalamus: disfunctia sistemului nervos autonom, afectarea apetit, aport
lichidian, comportamente, reglarii temperaturii, ritmului somn –veghe, diabet
insipid
•Tija pituitara: hiperprolactinemie functionala, diabet insipid central
•Sinus cavernos: diplopie, pareza faciala, oftalmoplegie, ptoza palpebrala
•Lobul temporal: convulsii uncinate
•Lobul frontal: anosmie, tulburari de personalitate
•Sistem nervos central: dementa, cefalee, hidrocefalie
Sindromul de chiasma optica
Diagnostic imagistic
 Imagistic CT/ RMN
micro/ macroadenom
 Diagnostic diferential cu masele
paraselare
CHISTE:
•Arahnoid
•Dermoid MALFORMATII SI HAMARTOAME :
•Epidermoid •Hipofiza ectopica
•De punga Rathke •Gangliocitom
•Hamartom hipotalamic
TUMORI :
•Chordom DIVERSE :
•Craniofaringiom •Anevrisme
•Tumori germinale •Granulom cu celule gigante
•Gliom •Histiocitoza X
•Granular cell tumor •Hipofizita
•Adenoame hipofizare secretante / •Infectii
nesecretante •Sarcoidoza
•Meningiom
•Sarcom
•Schwannom
•Metastaze solide sau hematologice
•Tumori vasculare
B. Tumori hipofizare cu
hiperfunctie
 Acromegalia/ gigantismul
•ACROMEGALIA= “akros megalos”
•ACROMEGALIA este o boală rară,
caracterizată prin hipersecreţie de
hormon de creştere (growth hormone,
GH), care asociaza multiple complicaţii
cardiovasculare si metabolice
•GIGANTISMUL- secretia in exces a
hormonului de crestere apare inainte de
pubertate (inchiderea cartilajelor de
crestere)
Etiopatogenie
 Clinical features, genetics and screening
for growth hormone excess disorders

Disorder Gene name Clinical features Screening

Multiple endocrine
neoplasia type 1
Carney complex
McCune-Albright
syndrome
Multiple endocrine
neoplasia type 4
Familial-isolated
pituitary adenoma
X-linked acrogigantism
recommendations
MEN1 Pituitary (10%*), pancreatic, and parathyroid Annually beginning at age 5
adenomas
PRKAR1A Multiple endocrine tumors (10-15%*), skin Annually beginning after
lentigines, cardiac myxomas, and neural sheath puberty
tumors
GNAS1 Precocious puberty café au lait skin Annually
pigmentation, fibrous bone dysplasia, and
multiple endocrinopathies (20-30%*)
CDKN1B Acromegaly, pituitary adenoma, parathyroid Unknown
adenoma, and carcinoid tumors
AIP Isolated-GH-secreting pituitary adenomas As clinically indicated in
unaffected family members
GPR101 Isolated GH excess As clinically indicated in
unaffected family members

3PA association SDHA Pituitary adenomas, pheocromocytomas, and Unknown

SDHB paragangliomas
SDHC
SDHD

Lodish MB et al. , Current Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016 Feb;23:72-80 *Frequency of acromegaly /gigantism
Principalele efecte ale GH
Manifestari clinice

Cresterea circumferintei craniene

Creşterea boselor frontale

Accentuarea ridurilor de expresie

Largirea bazei nasului

Ingroşarea santului nazolabial

Ingroşarea buzelor

Hipertrofie parotidiana

Prognatism
Visceromegalia
Diagnosticul pozitiv al acromegaliei
•Valori crescute ale IGF1 (pentr varsta si sex )

 GH bazal (peste 40ng/ml)

 nadir GH in OGTT – 0, 30, 60, 120 min, >1 ng/ml
 media GH pe 24h (4 probe la interval de 4h, > 2,5 ng/ml)
 Complicatiile acromegaliei
•Cardiovasculare (HTA, cardiomiopatie, aritmii,
valvulopatii, insuficienta cardiaca)
•Metabolice (DZ secundar)
•Respiratorii (apnee de somn)
•Osteoartropatie
•Polipoza benigna de colon
•Sd. de tunel carpian
•Neurologice – date de tumora hipofizara
•Hipopituitarism
Caracteristicile pacientilor AIP
pozitivi
• Adenoame hipofizare cu debut in
copilarie sau la adultul tanar
• 90% secreta GH (±PRL); 9% secreta
PRL; NFPA, ACTH si TSH foarte rar
• Apoplexie tumorala frecventa
• Adenoame invasive, Ki67 mare
• Raspuns slab la SSA
• Raspuns favorabil la antagonisti
receptor GH
• Necesita frecvent radioterapie
 Aggressive pituitary tumours
1. Massive invasion of 1. INVASION
surrounding tissues
2. Large size at onset and 2. PROLIFERATION
rapid growth
3. High recurrence rate, 3. RECURRENCE
even after successful
surgery
4. Resistance to 4. RESISTANCE
conventional medical
therapy and RT 5. DEATH
5. Fatal outcome

Di Ieva A et al. Nat Rev Endocrinol 2014;10:423–435

Prolactinoamele
 Manifestari clinice ale excesului de
prolactina
•Galactoree
•Disfunctie gonadica
Femei: - amenoree, oligomenoree cu
anovulatie
- infertilitate
- simptomatologie datorata deficitului
estrogenic

Barbati: - disfunctii sexuale, reducerea

libidoului
- infertilitate
 Etiologia
hiperprolactinemiei
 Diagnostic pozitiv al prolactinoamelor
•Valori crescute ale
prolactinei (> 100ng/mL)
•Excluderea altor cauze de
hiperprolactinemie
•Explorari neuroimagistice
 Boala Cushing
•Adenom hipofizar (de obicei microadenom) cu
hipersecretie de ACTH
•Clinic: semne si simptome de hipercorticism
•Laborator – ACTH crescut/ normal, valori
crescute ale CLU/ urina 24h, cortisol plasmatic/
inversare ritm circadian, cortizol liber salivar ora
23
- test DXM 1 mg overnight negativ
- test DXM 2 x 2 mg negativ
- test DXM 2 x 8 mg pozitiv
•Investigatii imagistice de localizare
 Alte adenoame hipofizare secretante

•Adenomul hipofizar secretant de TSH – forma rara,

valori crescute ale TSH, T4, T3 + hipertiroidism clinic

•Adenomul gonadotrof (FSH, LH – subunitate beta

specifica si subunitate alfa comuna)
- Imunocitochimia evidentiaza prezenta granulelor
secretante de FSH, LH si subunitati alfa
 Adenoamele hipofizare nefunctionale

•Adenoame hipofizare in cazul carora nu se poate

evidentia o activitate biologica crescuta a hormonilor
anteriori hipofizari
•Sunt un grup heterogen
•Initial denumite adenoame cromofobe
•Reprezinta 10-15 % din adenoamele hipofizare
•Uneori sunt descoperite incidental
•Sunt cea mai frecventa etiologie a macroadenoamelor
urmate in ordinea frecventei de: macroprolactinoame,
adenoame secretante de GH, ACTH si foarte rar tumori
secretante de TSH si gonadotropi
 Incidentaloame hipofizare -
definitie

Incidentalom hipofizar = tumora

hipofizara descoperita incidental
(intamplator), pe un CT sau RMN
efectuat pentru o alta patologie (cel
mai frecvent cefalee), fara suspiciune
sau simptome clinice asociate si care,
in general, asociaza o evolutie
benigna
 Incidentaloame hipofizare
•Frecventa incidentaloamelor a crescut odata cu dezvoltarea si
folosirea de rutina a CT si RMN
•10% din populatia generala prezinta incidentaloame hipofizare
(fara tulburari vizuale, insuficienta hipofizara, exces hormoni
hipofizari anteriori)
•Sunt cel mai frecvent microadenoame 3-27% (pe serii de
autopsii), mai rar macroadenoame 0.5%
•Microadenoamele evolueaza rar spre macroadenoame (0-14%
risc de crestere tumorala pe o perioada de 1.8-6.7 ani)
•Riscul de crestere a macroadenoamelor este de 30% in 1.8-6.7
ani
 C. Manifestari ale deficitului
hormonal hipofizar
•Insuficienta hipofizara datorata
1.Compresiei tesutului hipofizar
2.Sindromului de tija (± diabet insipid)
•Deficitul de gonadotropi si de GH apare
inaintea celui de TSH si ACTH
•Diagnostic – determinari hormonale bazale
– teste de stimulare
 D. Tratamentul tumorilor
hipofizare

•Chirurgical
•Medicamentos
•Radioterapie
 Tratamentul chirurgical
Indicatii :
 majoritatea tumori hipofizare secretante (! prolactinom)- viza curativa
 tumori cu origine intraselara ce produc fenomene de compresiune
 tumori aflate in vecinatatea chiasmei optice
 recidive tumorale dupa chirurgie sau radioterapie
 rezistenta sau intoleranta la terapia medicamentoasa

Scop:
• rezectia/reductia masei tumorale
• diminuarea sindromului tumoral hipofizar (camp vizual, cefalee)
• restabilirea secretiei hormonale normale
• faciliteaza diagnosticul histopatologic si imunocitochimic

•Abord - transsfenoidal (de electie, morbiditate si mortalitate reduse)

- transfrontal (invazie supraselara, afectare nerv optic)
Chirurgia

• Rata de vindecare variaza

intre 30-84 % in functie de
dimensiunile tumorii la
diagnostic si experienta
chirurgului
 Complicatii postoperator

•Hemoragia (5%)
•Rinoree cu LCR
•Meningita
•Afectarea acuitatii vizuale
•Diabet insipid tranzitor (15%)/ permanent
•SIADH tranzitor (10%)
•Hipopituitarismul postoperator (5-10%)
 Radioterapia

Tipuri:
Radioterapia externa cu raze X
– Conventionala normovoltata (keV)-4.000-5.000 cGy,
administrati fractionat in doze zilnice de 180-200 cGy; are efect
lent in timp (5-10 ani)
– Supravoltata (Mev)-Linac (linear particle accelerator)
Radioterapia cu particule- cu raza protonica
Tehnici de inalta precizie, conformatioanle- radioterapie/
radiochirurgie stereotactica:
•Gamma knife, Cyberknife
•Interstitiala (Au 198,Ytriu 90)
 Radioterapia
postchirurgicala

• Recidiva tumorala apare la 38-73% din pacientii cu tumori reziduale

postoperator neiradiati

• Imbunatateste controlul la pacientii cu adenom rezidual postoperator

• Indicatie: rest tumoral mare postoperator
• Se poate efectua imediat postoperator la toti pacientii cu rest tumoral sau
numai in momentul recurentei imagistice
• Nu este indicata profilactic la pacientii fara rest tumoral. Pacientii fara rest
tumoral vizibil si neiradiati au avut o rata de recurenta mica si similara cu cea de
la pacientii iradiati – sugereaza monitorizarea pe termen lung ca atitudine
terapeutica postoperatorie la pacientii fara rest tumoral detectat imagistic, cu
risc mic de recidiva
Tratamentul medicamentos al acromegaliei

Analogi ai somatostatinei – Octreotid LAR, Lanreotid PR/ Autogel,Pasireotid

 Agonisti dopaminergici -Cabergolina

Blocanti ai receptorilor de GH - Pegvisomant

Mecanismul de actiune al GH Mecanismul de actiune al pegvisomantului

 What biomarkers do we have to
predict the response to SSAs?
Predictive biomarkers of SSA
High SSTR2 response Older age

High SSTR2/SSTR5 Densely granulated

Low SSTR5TMD4
Hypointense T2 on
High RKIP MRI

High AIP Low GH levels

High ZAC1 after SSA Low miR-34a

Acute test with

High E-cadherin octreotide

‘gsp’ mutation positive Low Ki-67

High β-arrestin 1
Gadelha M et al. Trends Endocrinol Metab 2013;24:238–246; AIP, aryl hydrocarbon receptor interacting protein
Gatto F et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E66–E71; Dénes J et al. PLoS One MRI, magnetic resonance imaging;
2015;10:e0117107 SSTR, somatostatin receptor subtype
Katznelson et al. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2014
 Tratamentul prolactinoamelor
Obiective:
o Oprirea galactoreei si normalizarea functiei gonadice
o Normalizarea valorilor prolactinei
o Disparitia tumorii

•De electie - medicamentos: agonisti dopaminergici

Cabergolina
Bromocriptina
Pergolid

•Rareori chirurgie

•Radioterapie