FARMACOCINETICA

I. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Medicamentele, ajunse în sȃnge, se distribuie în organism în funcţie de proprietăţile lor fizico-chimice şi
de diferiţi factori fiziologici.
Distribuirea poate fi în :
- compartimentul intravascular
- compartimentul extracelular
- compartimentul intracelular

a. Suprafaţa mare a endoteliului capilar

- moleculele liposolubile trec repede în ţesuturi, traversȃnd prin difuziune membranele celulelor
endothelial
- existenţa spaţiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoşi de dimensiuni relativ mari, ca şi
presiunea hidrostatică a sȃngelui, fac posibilă traversarea şi de către o mare parte din moleculele
hidrosolubile.
- ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie.
În ficat, sȃngele vine în contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează
schimburile şi permite chiar moleculelor mari să părăsească cu uşurinţă vasele.
La rinichi , membrana capilarelor glomerulare este prevăzută cu pori largi, care permit filtrarea şi
trecerea în urină a moleculelor cu masă pȃnă la 50 000.
Ȋn cazul SNC, trecerea din sȃnge în ţesut se face cu greutate, datorită barierei hematoencefalice,
formată din celule endoteliale, puţin permeabile ale pereţilor capilari, la care se adaugă astrocitele, care
se interpun ca nişte manşoane protectoare.
Compartimentul care cuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea înconjurat de o membrană
lipofilă, formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale – plexul coroid- care reprezintă o barieră
pentru pătrunderea medicamentelor.
- permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută în bolile inflamatorii ale creierului
şi în meningite.
Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale trecerii prin membrane. Placenta la
termen, are o permeabilitate crescută şi posedă sisteme transportoare, care uşurează trecerea
medicamentelor de la mamă la făt.

.b. Perfuzia ţesuturilor cu sȃnge şi masa tisulară - factori importanți pentru distribuţie
- ficatul, rinichii, inima şi creierul – au circulaţie foarte bogată şi primesc majoritatea cantităţii
de medicament în primele minute de la injectarea intravenoasă.
În muşchi, viscere, piele, ţesutul gras, echilibrarea concentraţiei medicamentului necesită un
timp mai îndelungat, variind de la câteva minute la câteva ore

c. Legarea de proteinele plasmatice

În forma legată ele nu pot difuza în ţesuturi, deci sunt inactive şi nu pot filtra glomerular, deci
nu se pot elimina renal.
Proporţia legării medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi micşorată:
în stările de hipoproteinemie - mai ales în bolile hepatice
unele tulburări metabolice – uremie – micșorează capacitatea de legare
II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare şi prin excretie
A. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea acţiunii medicamentelor, pe de o parte
provocȃnd modificări ale moleculelor care favorizează eliminarea, pe de altă parte diminuȃnd sau
anulȃnd activitatea biologică.
Transformările metabolice ale medicamentelor implică:
-enzime microzomiale hepatice
-enzime nemicrozomiale din ficat şi alte ţesuturi
Procesele de biotransformare se desfăşoară după un anumit model, în una sau 2 faze. Sunt afectate
predominant moleculele liposolubile care trec prin membrane şi ajung cu uşurinţă la enzimele
metabolizante.
-într-o primă fază se produc procese de oxidare, reducere şi/sau hidroliză, cu formarea de grupări care
cresc polaritatea moleculei.
-în a-2-a fază au loc reacţii de conjugare, medicamentul – prin gruparea sa polară- combinȃndu-se cu un
substrat endogen; consecutiv rezultă metaboliţi intens polari.
Modificările chimice, suferite de moleculele de medicament prin metabolizare, determină, de cele mai
multe ori, o scădere a liposolubilităţii, îngreunȃnd considerabil traversarea membranelor.
Consecutiv, distribuirea tisulară se limitează şi devine posibilă excreţia - moleculele sunt filtrate
glomerular, nu se reabsorb şi sunt eliminate prin urină
Pot fi eliminate prin secreţie tubulară renală sau eliminate prin secreţie biliară, ( cu participarea unor
mecanisme transportoare active)

Metabolizarea produce modificări diverse ale proprietăților biologice ale medicamentelor:

-bioinactivare
-biodetoxifiere
-creşterea activităţii farmacologice
-creşterea toxicităţii
Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului.
Medicamentele ajung la ficat prin circulaţia generală sau cȃnd se absorb din intestin, prin circulaţia
portală.
Diferenţele interindividuale în procesele de biotransformare sunt mari, controlate în marea lor
majoritate poligenic.
Existenţa acestor diferenţe impun individualizarea tratamentului medicamentos şi grijă în dozare,
făcȃnd uneori necesară chiar monitorizarea concentraţiei sanguine a substanţei administrate.

Metabolizarea medicamentelor şi efectele mai pot fi modificate de :

-vȃrstă
-starea nutriţională
-stările patologice
-ritmul circadian

B. Excreţia medicamentelor
Excreţia medicamentelor se face prin:
-Urină
-Bilă
-Salivă
-Lapte
-Plămȃni
-Piele

1. Excreţia renală implică 3 procese:

Filtrarea glomerulară
-capilarele glomerulare filtrează majoritatea medicamentelor, cu excepţia compuşilor macromoleculari.
trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată( exprimată prin
clearance-ul creatininei – 120- 130 ml/min) şi de măsura în care medicamentul se leagă de proteinele
plasmatice.
Reabsorbţia tubulară
- constă în trecerea medicamentului din urina primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sȃnge.
- este un proces pasiv, de difuziune prin membrane.
- substanţele liposolubile difuzează cu repeziciune şi se reabsorb
- ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămȃn în urină.
- un factor important pentru reabsorbţie este pH-ul urinar
- acidifierea urinei creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor bazice, iar alcalinizarea sa
creşte disocierea şi favorizează eliminarea substanţelor acide

Secreţia tubulară
- există un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care funcţionează pentru medicamentele
acide şi altul pentru bazele organice (cationi) care funcţionează pentru medicamentele bazice.
Starea funcțională a rinichiului poate influența considerabil procesul de eliminare.

2. Excreţia prin bilă

Există mecanisme transportoare active:

-pentru acizii organici
-pentru bazele organice
-pentru steroizi şi glicozide tonicardiace
Medicamente care se elimină prin bilă:
-hormonii steroidieni
-eritromicina
-rifampicina
-tetraciclinele
Prezența în bilă are uneori importanță terapeutică – de exemplu, pentru antibiotice în infecțiile biliare
Diminuarea sau oprirea fluxului biliar poate determina acumularea medicamentelor care se elimină prin
bilă

3. Excreţia prin salivă – se face prin difuziune

4. Excreţia prin lapte – se face prin difuziune; are consecinţe asupra sugarului
5. Eliminarea pulmonară – predomină pentru substanţele volatile sau gazoase, mai ales anestezicele
generale (protoxidul de azot, eter)
6. Eliminarea prin piele – sub formă dizolvată în secreţia sudorală sau odată cu celulele cornoase şi
fanere. Prezintă importanţă toxicologică: arsenul, mercurul sunt detectabile în păr timp îndelungat după
moartea prin intoxicaţie.
III. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Farmacocinetica cuantifică şi modelează mişcarea medicamentelor în organism.
Cunoaşterea datelor farmacocinetice, alăturată observaţiei clinice competente, permite stabilirea, în
mod ştiinţific, a căilor de administrare şi a schemelor de dozare optime.
Principalii parametri farmacocinetici sunt:
- Biodisponibilitatea
- Volumul aparent de distribuţie
- Clearance-ul
- Timpul de înjumătăţire
- Concentraţia plasmatică
1. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea măsoară proporţia de medicament disponibil pentru acţiune.
Aceasta se apreciază practic prin procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de medicament
administrat oral, care ajunge în sȃnge.
Ea se calculează astfel:
Bd%= Cpo x 100 sau F = Cpo
Cpiv Cpiv

Cpo = concentraţia plasmatică după administrarea orală

Cpiv = concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă
Valori mici ale biodisponibilităţii arată o absorbţie incompletă.
Cauze:
-proprietăţilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei
-formă farmaceutică necorespunzătoare
-tranzit intestinal rapid
-modificări patologice ale mucoasei digestive
-inactivarea medicamentului în tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat

2. Volumul aparent de distribuţie

Distribuţia în organism se apreciază prin volumul aparent de distribuţie(Vd), adica volumul total de
lichid în care s-a dizolvat medicamentul, aşa cum rezultă din concentraţia sa în plasmă. El se calculează
astfel:

Vd = D
Cp

D = doza administrată pe cale intravenoasă exprimata în mg

Cp = concentraţia plasmatică realizată în urma administrării dozei D
Medicamentele care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice – furosemidul - au un volum
aparent de distribuţie mic.
Cele care se leagă de proteinele tisulare în măsură mai mare decât proteinele plasmatice –
propranololul – au un volum de distribuție larg
Vd se exprimă în litri.
Dacă se obțin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate
aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente
 Când Vd este de ≈ 5 litri distribuția s-a făcut în lichidul vascular, valori de ≈ 12 litri arată distribuirea
extracelulară iar valori de ≈ 41 litri arată că distribuția s-a făcut în întreaga apă din organism.

3. Clearance-ul medicamentelor
Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în
unitatea de timp.
Valorile se redau în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea corporală.
Cunoscȃnd clearance-ul şi măsurȃnd concentraţia plasmatică de echilibru, se poate calcula doza
necesară menţinerii, în continuare, a concentraţiei constante, respectiv a efectului terapeutic dorit după
formula:
D = Clp x Cc

D = doza
Clp = clearance-ul plasmatic
Cc = concentraţia plasmatică constantă

Deoarece există o proporţionalitate directă între doza administrată şi concentraţia plasmatică,

dublarea dozei determină dublarea concentraţiei, după cum înjumătăţirea dozei duce la scăderea la
jumătate a concentraţiei plasmatice

4. Timpul de înjumătăţire
Timpul de înjumătăţire este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei de medicament în
plasmă.
El depinde de volumul de distribuţie şi de procesul de epurare.
Timpul de înjumătăţire se exprimă prin relaţiile:

T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693

Cl ke

Rezultă că este direct proporţional cu volumul de distribuţie şi invers proporţional cu clearance-

ul plasmatic.
Cunoaşterea timpului de înjumătăţire este necesară pentru:
-aprecierea timpului în care, în condiţiile administrării repetate, se realizează o concentraţie constantă
-aprecierea timpului în care concentraţia plasmatică scade către 0, atunci cȃnd se opreşte tratamentul
-util pentru stabilirea dozelor şi a intervalului dintre ele

5. Concentraţia plasmatică
-concentraţia plasmatică este corelată cu eficacitatea terapeutică şi reacţiile toxice
-ea exprimă direct disponibilul de medicament pentru acţiune
-efectul biologic depinde, în realitate de concentrația în țesutul țintă, la locul de acțiune.

Monitorizarea concentraţiei în plasmă poate fi necesară:

-pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic şi/sau cu variaţii mari de disponibilitate
-atunci cȃnd eficacitatea este greu de apreciat clinic
-atunci cȃnd bolnavii nu cooperează
-în condiţiile care favorizează acumularea →insuficienţa hepatică, insuficienţa renală
Medicamentele pentru care urmărirea concentraţiei plasmatice este utilă:
- digoxina
 - fenitoina
- antibioticele aminoglicozidice( mai ales la bolnavii cu insuficiență renală)

Ajustarea dozei pentru a realiza concentrația cunoscută ca eficace permite obținerea efectului
terapeutic și evită reacțiile adverse toxice.