ȘTIINȚĂ ȘI TEHNOLOGIE ÎN DIABETUL ZAHARAT

CURS OPȚIONAL 7 – Tratamentul cu celule stem in diabetul zaharat

Dr. SORIN IOACĂRĂ

Potentialul terapeutic al celulelor stem in tratamentul diabetului zaharat de tip 1 este foarte mare.
Motivul este faptul ca celulele beta pancreatice nu se pot obtine in prezent in cantitatile necesare
pentru a face un transplant de celule. Este nevoie de 4-5 donori (cadavre) pentru o grefa eficienta,
care sa produca suficienta insulina pentru a obtine remisia diabetului zaharat de tip 1. Din pacate,
sistemul imun recunoaste cu foarte mare eficienta celulele beta transplantate (xenogrefa) si apare
destul de rapid o reactie de respingere. Tratamentul imunosupresor este obligatoriu, iar reactiile
adverse ale acestui tratament trebuie luate in considerare atunci cand se face balanta riscuri /
beneficii. Transplantul de celule beta pancreatice consta in injectarea lui la nivelul venei porte, de
unde ajung rapid la destinatia lor finala, sistemul capilar hepatic. Se obtin remisii ale diabetului de tip
1 care dureaza in medie 2 ani, cu revenirea treptata catre dozele initiale de insulina pe masura ce
sistemul imun recunoaste si distruge celulele transplantate.

Folosirea celulelor stem de la pacientul cu diabet de tip 1 pentru a obtine o cantitate mare de celule
insulinosecretoare compatibile perfect cu organismul receptor ar putea sa schimbe radical domeniul
transplantului de celule beta pancreatice. Nevoia de tratament imunosupresor pentru toleranta
imuna a grefei ar disparea. Este insa posibil ca o forma de tratament ce vizeaza sistemul imun sa fie
totusi introdusa, dar optimizata catre toleranta unor celule proprii organismului. Motivul pentru care
s-ar face acest lucru este faptul ca in diabetul zaharat de tip 1 exista o distructie autoimuna a
celulelor beta, care nu mai sunt tolerate de catre sistemul imun. Diabetul zaharat de tip 1 este
considerat din acest motiv ca fiind cel mai adesea o bola autoimuna al carei trigger este deocamdata
necunoscut si foarte probabil multifactorial.

Celulele stem sunt celule capabile sa se multiplice si sa se diferentieze in orice celula a organismului
(aprox. 200 tipuri in total). Odata finalizat procesul de diferentiere celulele rezultate vor avea
capacitatea de a se replica, asigurand astfel o sursa continua de noi celule specializate. In general,
organismul uman adult foloseste pentru refacerea tesuturilor celule multipotente. Acestea difera de
celulele stem prin faptul ca se pot diferentia doar intr-o categorie restransa de tipuri celulare.
Celulele astfel diferentiate vor avea insa aceleasi caracteristici ca in cazul celor obtinute din celulele
stem.

Din momentul in care se produce fertilizarea ovulului si pana masa celulara embrionara este de sub
200 celule, practic toate celulele sunt celule stem. Aceste celule stem embrionare sunt cunoscute sub
denumirea de ESC (embryonic stem cells). Din acest moment insa majoritatea celulelor stem
embrionare vor incepe sa se diferentieze, cu un prim pas catre celule multipotente. Recoltarea
celulelor stem embrionare va duce in realitate la obtinerea unui amestec de celule stem si celule
multipotente, in majoritatea cazurilor imposibil de facut diferenta intre ele folosind tehnicile
obisnuite. Ulterior, incercarea de a induce diferentierea catre celule beta poate esua deoarece se

1
actioneaza a unei celule multipotente care nu are in lista ei de posibile tipuri celulare si pe cel dorit.
De exemplu, o celula multipotenta osoasa este capabila sa se diferentieze in multe linii celulare din
tesutul osos, dar nu in celule beta pancreatice.

In prezent se cunosc destul de bine factorii care actioneaza succesiv asupra celulei stem
transformand-o in celula beta pancreatica. S-a reusit deja diferentierea celulei stem catre celula beta
pancreatica complet functionala. Aceste celule au fost deja transplantate la animale si rezultatele au
fost foarte bune. Problema principala actuala este faptul ca celulele transplantate dau nastere cu o
frecventa inca prea mare la teratoame. Teratomul este o formatiune tumorala in general benigna,
dar care uneori poate fi si maligna. El contine aproape orice tip de tesut (de exemplu dinti) indiferent
de localizarea tumorii (de exemplu intraabdominal). Se presupune ca motivul din care apar aceste
tumori dupa transplantul de celule beta obtinute prin inginerie genetica din celule stem este faptul
ca exista celule inca nediferentiate suficient catre celula beta, care au ramas la nivelul de celule
multipotente. Unele din aceste celule multipotente este posibil sa nu fi continuat diferentierea
deoarece nu fac parte din categoria potrivita pentru a da nastere celulelor beta pancreatice si de
aceea nu raspund la factorii de transformare specifici acestei cai de diferentiere.

O linie importanta de cercetare in acest moment consta in dezvoltarea unui recipient poros in care sa
fie puse celulele beta inainte de transplantare. Porii recipientului permit trecerea libera a glucozei si
insulinei, dar nu permit trecerea celulelor sistemului imun. O prima testare la om a dat deja rezultate
considerate foarte bune. Avantajele folosirii acestui recipient sunt urmatoarele:

a. Eliminarea nevoii de imunosupresie

b. Scoaterea usoara si rapida a recipientului daca in el se dezvolta un teratom
c. Se pot folosi si celule obtinute de la alti subiecti (cadavre) fara imunosupresie
d. Persistenta pe termen lung a viabilitatii celulelor transplantate

Celulele beta pancreatice obtinute din celule stem recoltate de la un individ vor putea fi folosite fara
imunosupresie doar la acel individ. Transplantarea lor la alt pacient va fi insotita de respingerea
grefei in absenta imunosupresiei. Obtinerea celulelor stem la un pacient adult nu este in prezent
fezabila. O alternativa la aceasta problema este fortarea unei celule obisnuite, diferentiate sa
parcurga toti pasii din procesul de diferentiere in sens invers, pana la stadiul de celula stem. Acest
proces poarta numele de dediferentiere, iar celulele astfel obtinute de celule stem pluripotente
induse, numite si iPS (induced Pluripotent Stem cells). Pentru descrierea acestui mecanism si
obtinerea acestor celule din celule obisnuite din piele s-a primit premiul Nobel in 2012. In prezent s-a
reusit dediferentierea celulelor din piele in iPS si rediferentierea lor in celule beta pancreatice.

Principalele probleme ale folosirii celulelor beta obtinute din celule iPS sau ESC sunt urmatoarele:

a. Pot fi folosite doar la pacientul de la care provin celulele iPS sau ESC
b. Sunt distruse de sistemul imun similar cu distrugerea celulelor beta native
c. Unele dintre ele poarta mutatii genetice foarte greu sau imposibil de detectat inainte de
transplant si care dau nastere apoi la tumori