13.10.

2010

Farmacocinetica = acțiunea organismului asupra medicamentului

Etape pe care le parcurge un medicament în organism:

- Absorbția
- Distribuția
- Metabolizarea
- Excreția

Un medicament administrat i.v. nu are etapă de absorbție (este administrat direct în plasmă)

Absorbția = trecerea medicamentului de la locul administrării în sânge

Căi de administrare ale medicamentelor:

- Cale enterală (orală, internă)

- Cale parenterală: injectabile (i.v., i.m, subcutanat)

Calea internă

= cea mai frecventă cale de administrare

Efectele farmacologice ale medicamentului sunt întârziate.

Numai o parte din doza de medicament administrată ajunge la locul în care trebuie să acționeze, pt că alte părți se
pierd prin:

- Degradare parțială în tubul digestiv

- Absorbție incompletă
- Degradarea la primul pasaj hepatic

Stomac – Duoden – unde începe absorbția – sistemul port – ficat

Administrarea parenterală

Șuntează primul pasaj hepatic al medicamentului, a.î. întreaga doză de medicament ajunge în circulația generală și
este disponibilă pentru acțiune (biodisponibilitate=100%)

Indicații

- Monitorizarea atentă a dozelor

- În urgență
- Lipsa complianței pacientului

Calea intravenoasă

- Injectarea se face cu seringa sau prin perfuzie

- Efectul este rapid
- Nu se administrează preparate uleioase (pot da embolie – de ex. fenobarbital)

Calea i.m

- Se pot injecta și preparate uleioase

- Se pot injecta preparate retard care eliberează treptat principiul activ
- Contraindicată la: pacienții cu hemofilie, pacienții cu tratament anticoagulant
 Calea subcutanată

- Ex: insulina, heparine cu greutate moleculară mică

- Absorbția este influențată de circulația locală (vasoconstricția scade absorbția)

Durata de acțiune a medicamentelor în funcție de calea de administrare

i.v Cmax inițial, apoi începe să scadă

i.m Cmax apare după un scurt timp, apoi scade

s.c.

oral.

Alte căi de administrare

Calea rectală: evită primul pasaj hepatic al medicamentelor

- Rata absorbției este inconstantă

- Medicamentele se admin atât pt efectul general, dar de cele mai multe ori efectul local (de ex pt boala
hemoroidală)

Calea sublinguală

- Absorbția este f rapidă, mucoasa bucală fiind foarte vascularizată

- Se evită degradarea digestivă și primul pasaj hepatic
- Se administrează comprimate, soluții, spray (nitroglicerină)

Calea tegumentară

- Folosite mai ales pt efectul local (cosmetice)

- Acțiune sistemică: plasturi cu nitroglicerină sau cu estrogeni

Calea intranazală

- Tratamentul afecțiunilor locale

- Calcitonina și desmopresina

Calea vaginală, conjuctivală, auriculară

- Folosite mai ales pt tratamentul unor afecțiuni locale

Mecanismele absorbției

- Difuziunea: trecerea unei substanțe de la concentrație mai mare la una mai mică. Un medicament poate să
treacă prin membrana fosfolipidică doar dacă este liposolubilă. Cea mai frecventă cale este difuziunea
pasivă.

Factori care influențează absorbția

1. Factori locali de la locul administrării medicamentului

- Suprafața de absorbție: persoanele cu ileotomie, rezecție gastrică, având o suprafață mai mică, absorb mai
puțin medicament
- Fluxul sanguin: flux mare, absorbție mai intensă. Ex clasic: în stoma, pt anestezie se folosește xilina, care se
absoarbe rpd, de aceea se admin cu un vasoconstrictor, adrenalina.
- Alimentele: de obicei în sens negativ. Administrat pe stomacul gol, medicamentul are un tranzit rapid. La
majoritatea medicamentelor, alimentele întârzie absorbția. Există și medicamente care nu sunt influențate
(amoxicilina)
- Tranzitul intestinal: când e accelerat (diaree), efect mai puțin intens
- Enzimele digestive
2. Proprietățile fizico-chimice ale medicamentului
- Liposolubiliatea – dacă e liposolubil, traversează membrana fosfolipidică
- Gradul de ionizare - ionizare mică, absorbția mai mare. De obicei, ionii medicamentoși se înconj de molecule
de apă
- Disponibilitatea formei farmaceutice. Medicamentele lichide se absorb mai ușor decât cele solide. Pentru
aceeași formă farmaceutică absorbția diferă în funcție de excipienți, dimensiunile particulelor, forma chimică

Interacțiuni medicamentoase la nivelul absorbției

- Dacă mai multe medicamente se administrează concomitent ele pot interacționa și absorbția poate fi
modificată prin:
 Inactivarea medicamentelor (penicilină cu tetraciclină)
 Formarea de complexe neresorbabile
 Modificarea motilității gastrointestinale
 Modificarea vascularizației locale
- Incompatibiltatea este interacțiunea in vitro a medicamentelor

Exemple:

- Epinefrină + xilină: mărește durata efectului anestezic

- Colestiramina + diuretice tiazidice, digoxina, anticoagulante orale: inhibă absorbția
- Medicamentele antiacide cu aluminiu, calciu, magneziu: scad absorbția tetraciclina și digoxinei
- Cărbunele activat: în tratamentul intoxicațiilor acute

Distribuția

= transportul medicamentelor în sânge + trecerea medicamentelor din sânge în țesuturi și organe

Transportul în sânge:

2 forme de transport: forma liberă și forma legată

- Forma legată se leagă de obicei cu albumine care au greut moleculară mare (peste 60000Da) și de aceea nu
trece în țesuturi
- Forma liberă – este forma activă, pt că nefiind legată de albumine poate trece în țesuturi
Există un echilibru
- Între forma legată și cea liberă – pe măs ce f liberă trece în ț, forma legată de albumină este elib
- Între concentrația plasmatică a medicamentului și cea tisulară – pt cele mai multe medicamente. Excepție:
digoxina, mai mult în ț cardiac. Anestezice care se conc mai mul în grăsimi

Mecanismul distribuției – difuziune (mai rar prin alte mecanisme)

Factori care influențează distribuția:

1. țesutul în care trece medicamentul

2. medicamentul
1. factorii tisulari care infl distribuția
- vascularizația: creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, gl endocrine sunt organe intens vascularizate –
primesc aproximativ 70% din doza de medicament
 - structura capilarelor
 ficatul: sinusoidele hepatice au fenestrații mari care permit trecerea plasmei și chiar a proteinelor
 rinichiul: prezența porilor mari la nivelul capilarelor favorizează distribuția
 creierul: bariera hematoencefalică (cel endoteliale puțin permeabile cu joncț strânse, membrană bazală,
astrocite) scade distribuția. Se distribuie mai ușor medicamente liposolubile (anestezice volative) și greu
medicamente hidrosolubile polare (penicilina)
2. factorii dependeți de medicament care influențeză distribuția
- concentrația medicam în plasmă = creșterea conc crește distribuția
- liposolubilitatea
- gradul de ionizare = medicam polare se distrubie greu, ele trec numai la niv jonc dintre celule

Interacțiuni medicamentoase la niv distribuției

Cauze: folosirea aceluiași transportor plasmatic – albumina

Consecințe: medicamentele intră în competiție pt situsurile de legare ale albuminei

Exemplu: aspirina(sau ibuprofen, diclofenac) deplasează de pe albumină sulfamidele antidiabetice și crește forma lor
liberă care este activă => risc hipoglicemii

Metabolizarea

Medicamentele sunt metb în ficat, mai puțin în alte ț. Ex, insulina și în rinichi

Prin o succesiune de reacții, sub influența mai multor sisteme enzimatice (citocromul P450) medicamentele își
schimbă:

- strucura
- gradul de ionizare
- liposolubitatea

dacă devin mai ionizate lși mai puțin liposolubile, se elimină mai rpd

dacă își schimbă structura, devin forme inactive farmacologic

dintre toate sistemele enzimatice din ficat, cel mai imp este cel al citocromului P450.

Etapele metabolizării

I (de nonsinteză) = hidroliză, reducere, oxidare

II (de sinteză) = sinteză și conjugare

Consecințele metabolizării

- trecerea într-o formă inactivă farmacologic – pt majoritatea medicamentelor

- trecerea din forma inactivă (prodrog) în forma activă (prednison – prednisolon, fenacetină - paracetamol)
- trecerea din forma mai puțin activă în formă mai activă farmacologică (codeina trece în morfină)
- trecerea dintr-o formă netoxică într-o formă toxică (paraotionul trece în paraoxon)

Variațiile metabolizării

- specie
- individ
- vârstă
- ritm cicardian
 - stări patologice

interacțiuni medicamentoase la nivelul metabolizării

Inhibiția enzimatică

Cauza= competiția dintre medicamente pt situsurile de legare ale sist enzimatice

Medicamentele care se leaga=inhibitori enzimatici

Medicamentele care nu se leagă, nu sunt metabolizate, ceea ce duce la consecințe toxice.

Ex: cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leagă de Citocromul P450 șiîmpiedică oxidarea altor
medicamente:

- teofilina, alprazolam(Xanax), sdenafil citrat(Viagra)

- amlodipina(Norvasc – în HTA), simvastatină(împiedică sinteza de colesterol)

Inducția enzimatică

Cauza=stimularea enzimelor hepatice

Medicamentele care stimulează (acț ca coenzime) = inductori enzimatici

Medicamentele care sunt mai intens metabolizate – scăderea sau anularea efectelor farmacodinamice

Ex: fenobarbital (anticonvulsivant și hinoptic), carbamazepina, fenitonina, clorpromazina (antipsihotic), rifampicina,

griseofulvina (antifungic cu concentrare bună în fanere)

Fenobarbitalul

- crește activitatea enzimelor oxidative hepatice

- crește activitatea glucuronil-transferazei (rol de a transf BI în BD)
- crește activitatea ALA-sintetazei

autometabolizare->tolerant

icter fiziologic nou nascut (datorită deficienței de glucuronil-transferază) <- tratament crize de porfirie

Fenomenul de prim pasaj hepatic

- inactivarea medicamentelor în proporție f mare la trecrea prin ficat = administrarea pe alte căi
(nitroglicerina)

Excreția

Excreția renală = principala cale de excreție

1. filtrare glomerulară
- filtr medicamentele care nu sunt legate de prot. Mai mici de 60000Da
2. reabsorbția tubulară
- se resorb medicam liposolubile
- se elimină medicamentele hidrosolubile
- influențată de pH urinar – un medicament acid inhibat de pH bazic, vv
3. secreția tubulară

interacțiuni medicamentoase la nivelul excreției urinare

 - diureticele cresc eliminarea altor medicamente
- modificarea pH-ului urinei modifică procesul de reasbs: pH alcalin(prin admin de bicarbonat de sodiu)
măreste elim medicam acide(aspirina, fenobarbital).(ac citric) vv (imipramina, amfetamina, chinidina)
- probenecidul prin blocarea sist transportor necesar secreției de penicilină determină scăderea excreției
acesteia

alte căi de eliminare:

- cale biliară: ampicilină, eritromicină. Rifampicină, digoxina

- calea pulmonară: alcooul etilic
- calea tegum: griseofulvina, arsenicul
- salivă: fenitoina(antiepileptic), fenobarbital
- lapte matern: cloranfenicol