ANTIBIOTERAPIA ÎN CHIRURGIE

ANTIBIOTICELE sunt substanţe produse pe cale naturală sau sintetică care

inhibă dezvoltarea germenilor sau/şi îi distrug.
Terapia antibiotică poate preveni sau trata infecţiile.

I. INFECŢIILE ÎN CHIRURGIE

După timpul în care devin manifeste, infecţiile chirurgicale se clasifică în:

 Infecţii preoperatorii- germenii au invadat organismul înainte de orice act
chirurgical.
 Infecţii operatorii - microbii invadează organismul în cursul intervenţiei
chirurgicale sau sunt ca rezultat al acesteia.
o Infecţii operatorii ce pot fi prevenite
o Infecţii operatorii ce nu pot fi prevenite
o Infecţii chirurgicale postoperatorii- complicaţii ale operaţiilor sau ale
tratamentului postoperator.

Infecţiile nozocomiale
Infecţiile care apar la peste 48 de ore de la internare şi au legătură directă cu
mediul spitalicesc. Principalele infecţii nozocomiale în chirurgie sunt reprezentate de
infecţiile plăgii operatorii. Alte infecţii nozocomiale sunt reprezentate de infecţii ale
tractului urinar, în special după cateterizarea vezicii urinare. Principala problemă de
tratament a infecţiilor nozocomiale este reprezentată de multirezistenţa la antibiotice a
germenilor.
Controlul infecţiilor nozocomiale se poate realiza prin:
o Purtarea mănuşilor de consultaţie de unică folosinţă sau spălarea riguroasă a
mâinilor înainte şi după fiecare contact cu pacientul.
o Respectarea (anumitor) regulilor de asepsie şi antisepsie.
o Utilizarea antibioticelor numai atunci cand este cazul.

II. UTILIZAREA ANTIBIOTICELOR ÎN CHIRURGIE

Antibioterapia profilactică
Antibioterapia profilactică se aplică unui bolnav neinfectat dar expus unei posibile
infecţii. Este o măsură controversată care şi-a dovedit inconstant utilitatea.
Antibioterapia profilactică nu este indicată în intervenţiile chirurgicale fără timpi
septici! (intervenţii “curate”)
Excepţii:anemii cronice,tulburări circulatorii,tratamente imunosupresoare,HIV sau
la pacienţii la care o posibilă infecţie postoperatorie ar putea compromite actul
operator (ex: cura chirurgicală cu proteză textilă a herniilor sau eventraţiilor, grefele,
Implanturile de proteze)
Antibioterapia profilactică este indicată însă la pacienţi politraumatizaţi,cu arsuri sau
degerături severe ,intervenţii chirurgicale pe organe (cavitare, mai ales)
cu potenţial ridicat de contaminare (colon,rect). Antibioticul utilizat pentru profilaxie
trebuie să acopere spectrul de sensibilitate al bacteriilor potenţial infectante şi să
asigure concentraţii optime în ţesutul pe care dorim să-l protejăm.
În intervenţiile pe colon şi rect, în scopul prevenirii infecţiilor postoperatorii,se
efectuează o pregătire preoperatorie a acestor organe cavitare, atât mecanică cât şi
antibiotică. Pregătirea mecanică include administrarea pe cale orală cu 24 de ore
preoperator a 2-4 l de soluţie de Fortrans, iar cea antiinfecţioasă implică administrarea
pe cale i.v. unui antibiotic cu spectru larg (cefalosporină) în timpul inducţiei anestezice.
Pacienţii imunodeprimaţi, indiferent de natura imunodepresiei, sunt susceptibili la
infecţii bacteriene, de aceea terapia antibiotică trebuie instituită imediat. Antibioterapia
trebuie să acopere atât spectrul germenilor gram-pozitivi, cât şi al celor gram-negativi.

Antibioterapia terapeutică
În infecţiile chirurgicale tratamentul antibiotic este un tratament adjuvant, pe primul
plan aflându-se tratamentul chirurgical al formei respective de infecţie .

III. CALEA DE ADMINISTRARE A ANTIBIOTICELOR

Antibioticele se pot administra:

 Local
o Unguente, soluţii, pudre
o Administrare în cavităţi: peritoneală, pleurală
 General
o Per os
o Parenteral (i.v.şi i.m.)

În chirurgie, cel mai frecvent utilizată cale de administrare este cea parenterală
comparativ cu cea per os.

IV. PRINCIPIILE ANTIBIOTERAPIEI ÎN INFECŢIILE CHIRURGICALE

Administrarea locală de antibiotic sub formă de soluţie,pulberi sau unguente este

recomandatăîn cazul plăgilor contaminate .Se poate folosi ca unică terapie în infecţiile
uşoare localizate, sau înasociere cu antibioterapia pe cale generală.
Antibioterapia pe cale generală nu este necesară în unele forme de infecţii
localizate.
În infecţiile cu tendinţă la generalizare,antibioterapia se instituie în momentul
stabilirii diagnosticului şi constă în administrarea de antibiotic cu spectru larg sau de
asocieri de antibiotice în scopul lărgirii spectrului.
Antibioterapia empirică
Frecvent, rezultatele microbiologice nu sunt la dispoziţia personalului medical
înainte sau în momentul iniţierii antibioterapiei. Antibioterapia empirică reprezintă
utilizarea agentului antimicrobian contra patogenului cel mai probabil.
Parametrii care trebuie luaţi în considerare înainte de iniţierea antibioterapiei
empirice sunt:
- existenţa unui eventual istoric de alergii,
- starea funcţiei hepatice şi renale,
- apariţiaunor posibile efecte secundare,
- potenţial de dezvoltarea rezistenţei,
- costuri.
Dacă pacientul este moderat bolnav sau critic, se iniţiază antibioterapie empirică
parenterală. În cazul pacienţilor care nu suferă de o boală severă se va iniţia
antibioterapie empirică orală cu un agent cu biodisponibilitate crescută. Se preferă
monoterapia, dar pentru mărirea spectrului antimicrobian se folosesc frecvent asocieri
antibiotice, mai ales în infecţii severe sau infecţii cu floră microbiană mixtă, aerob-
anaerob. Această schemă va fi păstrată până la obţinerea rezultatului antibiogramei-
ulterior tratamentul se va face cu antibioticul la care microorganismul este sensibil.
În afecţiunile viscerelor intraperitoneale (apendicită perforată, ulcerul gastro-
duodenal perforat, ocluzia intestinală, fistule digestive,abcese intraperitoneale) este
indicat să se efectueze şi antibioterapie intraperitoneală. Antibioticul pentru
administrare intraperitoneală trebuie să acopere spectrul bacterian, să nu
genereze efecte secundare, iar durerea să fie minimă. Metronidazolul administrat sub
formă depulbere sau soluţie răspunde acestor deziderate.
În pleureziile purulente antibioticul se poate administra intrapleural.

IV. CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR (după structura chimică de bază)

1.β Lactamine
a) Peniciline
b) Cefalosporine
c) Carbapenemi
d) Monobactami
2.Aminoglicozide
3.Tetracicline
4.Macrolide
5.Chinolone
6. Derivaţi imidazoloci
7. Cloramfenicolul
8. Lincosamide
9. Glicopeptide
10. Polipeptide ciclice
PENICILINELE
Benzil penicilina
Penicilina G
Phenoxi peniciline
Penicilina V
Peniciline antistafilococice
Oxacilina, Ducloxacilina, Flucoxacilina
Aminobenzil peniciline
Ampicilina, Amoxicilina, Pivampicilina
Amidino peniciline
Mecilinam, Pivmecinilam
Carboxi peniciline
Carbencilina, Ticarcilina, Temocilina
Ureido peniciline
Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina, Apalcilina
Peniciline+inhibitori de betalactamaze
Amoxicilina-clavulanat, Ticarcilina-clavulanat.

(Penicilina mult utilizată în trecut este mult mai puţin utilizată în prezent.)

CEFALOSPORINE
Generaţia I
Cefalotina, Cefazolina, Cefalexin,Cefadroxil, Cefradil
Generaţia II
Cefuroxim, Cefoxitim, Cefotiam, Cefaclor
Generaţia III
Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim,Latamoxef, Cefdixim
Generaţia a IV-a
Cefepima

CARBAPENEMI
Imipenem, Meropenem, Ertapenem

MONOBACTAMI
Aztreonam

AMINOGLICOZIDE
Generaţia I
Streptomicina, Kanamicina, Neomicina
Generaţia II
Gentamicina, Tobramicina, Sisomicina
GeneraţiaIII
Netilmicina, Amikacina, Dibekacina, Sagamicina
(TETRA)CICLINE
Teraciclina, doxiciclina

MACROLIDE
Eritromicina, Roxitromicina, Diritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Josamicina,
Spiramicina

(FLUORO)CHINOLONE
Acid nalidixic, Norfloxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Levoflaxacina, Moxifloxacina

GLICOPEPTIDE
Vancomicina, Teicoplanina

POLIPEPTIDE CICLICE
Polimixina E, Polimixina A, Polimixina B, Bacitracina, Colistin

LINCOSAMINE
Lincomicina, Clindamicina

DERIVATI IMIDAZOLICI
Metronidazol

VI. FACTORII IMPLICAŢI ÎN SELECŢIA ANTIBIOTICULUI:

1. Spectrul
2. Penetrarea tisulară
3. Rezistenţa microorganismelor la antibiotice
4. Profilul de siguranţă
5. Cost

1. Spectrul
Spectrul antibacterian al antibioticului reprezintă baza terapiei empirice şi
reprezintătotalitatea genurilor şi speciilor bacteriene asupra cărora acţionează
antibioticul:
o coci Gram pozitivi şi negativi,
o bacili Gram pozitivi şi negativi,
o bacterii anaerobe,
o spirochete,
o Mycobacterii,
o bacteri cu patogenitate intracelulară: Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.
Spectrul de acţiune al unui antibiotic poate fi:
o Îngust - activ pe o specie bacteriană (antistafilococice, tuberculostatice)(tabel I)
 o Restrâns-activ pe număr mic de grupe, genuri bacteriene (Acid nalidixic - activ
o doar pe bacili gram negativi)
o Larg- activ asupra majorităţii genurilor, speciilor bacteriene(tabel II)
o Ultralarg- activ asupra bacteriilor din mediul spitalicesc.

Antibiotic Spectrum
Penicillin Gram-positive bacteria
Bacitracin Gram-positive bacteria
Vancomycin Gram-positive bacteria
Polymyxin B Gram-negative bacteria
Streptomycin Gram-negative bacteria
Gram-positive negative cocci;
Erythromycin
some Gram negative bacilli
Neomycin Broad-spectrum
Tetracycline Broad-spectrum
Cephalosporin Broad-spectrum
Gentamicin Broad-spectrum
Rifamycin Tuberculosis
Tabel I. Exemple de spectru îngust de acţiune

Tabel II. Exemple de spectru larg de acţiune

2. Penetrarea tisulară
Antibioticele care sunt eficiente in vitro dar nu pot ajunge la locul infecţiei în
organism nu sunt utile. Penetrarea tisulară depinde de proprietăţile antibioticului
(liposolubilitatea, greutatea moleculară, ţesutul ţintă, aportul sanguin, prezenţa
inflamaţiei, etc). Infecţiile acute determină ocreştere a permeabilităţii microcirculaţiei
prin eliberarea mediatorilor chimici de inflamaţie, astfel avantajând penetrarea tisulară
a antibioticului. În inflamaţiile cronice sau în cazul patogenilor intracelulari,
penetrabilitatea antibioticului depinde de proprietăţile acestuia.
Antibioticele nu sunt eficiente în zonele unde nu pot penetra sau circulaţia este
compromisă (ex. abcesele care necesită drenaj chirurgical).
Protezele şi implanturile suprainfectate necesită îndepărtarea acestora, deoarece
microorganismele formează un biofilm pe suprafaţa lor, unde pot supravieţui, iar
antibioticele nu pot penetra.

3. Rezistenţa microorganismelor la antibiotice

Rezistenţa microorganismelor la antibiotice poate fi clasificată în:
- naturală (intrinsecă)
- dobândită,
Conform unei alte clasificări, rezistenţa la antibiotice poate fi: - relativă
- absolută.
Patogenii neacoperiţi de spectrul uzual al unui antibiotic sunt consideraţi cu
rezistenţă intrinsecă (rezistenţă dobândită în cazul în care un agent patogen a fost
sensibil la un anumit antibiotic în antecedente, devenind rezistent în timp).
În cazul microorganismelor cu o rezistenţă relativă (intermediară) aceasta se
manifestă prin creşterea concentraţiei plasmatice minime inhibitorii dar menţinerea
sensibilităţii la anumite concentraţii plasmatice sau tisulare.
Rezistenţă absolută se manifestă prin creşterea bruscă în concentraţia plasmatică
minimă inhibitorie pe parcursul antibioterapiei, acesta nefiind responsiv la creşterea
dozei administrate.
Majoritatea rezistenţelor dobândite sunt specifice unui microb anume şi nu unei
clase de microbi.
Rezistenţa nu depinde cu totul de doza administrată sau timpul de administrare.
Unele antibiotice au potenţial scăzut de inducere a dezvoltării rezistenţei, chiar
dacă sunt utilizate în doze mari pe termen lung, înschimb altele pot provoca rezistenţă
în doze mici pe perioade scurte de timp.
Strategiile de control a rezistenţei la antibiotice includ:
- supravegherea microorganismelor pentru detectarea precoce de rezistenţă,
- controlul infecţiilor pentru reducerea incidenţei microbilor multirezistenţi,
- utilizarea antibioticelor cu potenţial scăzut de dezvoltare de rezistenţă.

4. Profilul de siguranţă
Evaluarea posibilelor efecte secundare şi, când situaţia permite, evitarea
antibioticelor cu multiple efecte secundare.Toate antibioticele posedă un anumit grad
de toxicitate, de la hipersensibilitate şi alergie până la toxicitate de organ.
 Şocul anafilactic
- survine în 2-10minute de la administrare,
- apare mai ales după administrarea de:- peniciline,
- eritromicină,
- gentamicină.
  Neurotoxicitate
-surditate - aminoglicozide,
- tulburări neuropsihice - acid nalidixic,
- polinevrite - nitrofuran
 Toxicitate renală
-insuficienţă renală acută -gentamicina,
- rifampicina,
- sulfamide;
-nefropatii - gentamicina.

 Toxicitate hepatică
- tradusăprin apariţiaicterului, sindromului febril - rifampicina,
- tetraciclina.
 Toxicitate digestivă
-enterocolite-în urma administrării per os a antibioticelor.

 Toxicitate hematogenă
- depresia măduvei hematogene, tradusă prin agranulocitoză, pancitopenie
- nitrofuran,
- sulfamide.

 Reacţii cutanate- streptomicina,

- penicilina,
- gentamicina,
- sulfamide.

5. Cost

Schimbarea precoce al antibioterapiei administrate intravenos cu cea administrată

per oral, este cel mai eficient mod de scădea costurile, deoarece costurile căii de
administrare i.v. pot întrece costul antibioticului. Costurile pot fi reduse şi prin utilizarea
antibioticelor cu timp de înjumătăţire lung sau prin utilizarea monoterapiei în loc de
terapie combinată.

VII. FACTORII IMPLICAŢI ÎN DOZAREA ANTIBIOTICELOR

Administrarea de ”doză antibiotică uzuală” presupune funcţie normală renală şi

hepatică. Pacienţii care suferă de insuficienţă renală sau hepatică necesită reducerea
dozei la antibioticele care se metabolizează pe această cale.
 1. Insuficienţa renală

Majoritatea antibioticelor care se metabolizează pe cale renală au un raport crescut

de ”toxic-terapeutic”. Strategiile de dozare ale acestor antibiotice se bazează mai mult
pe o estimare calculată al clearence-ului de creatinină şi mai puţin pe cuantificarea
directă al ratei de filtrare glomerulară. Dozarea renală este în special importantă în
cazul bolnavilor trataţi cu antibiotice cu nefrotoxicitate crescută sau cei cu boală
cronică renală subiacentă. Dacă clearence-ul de creatinină este 40-60 ml/min, se
scade doza antibioticelor cu eliminare pe cale renală cu 50%, cu menţinerea
intervalului de dozare. Dacă clearence-ul de creatinină este 10-40 ml/min, se scade
doza antibioticelor cu eliminare pe cale renală cu 50%, cu dublarea intervalului de
dozare. Doza iniţială rămâne nemodificată, se modifică doar doza de menţinere şi
intervalul de dozare.

2. Insuficienţa hepatică

Dozarea antibioticelor cu eliminare hepatică în cazul pacienţilor cu disfuncţie

hepatică este problematică, deorece nu există un un parametru ca şi clerence-ul de
creatinină, pentru cuantificarea disfuncţiei. În practică ajustarea dozei se efectuază
după evaluarea clinică a disfuncţiei. Ajustarea dozei nu este necesară în disfuncţia
uşoară şi moderată. În insuficienţa hepatică severă ajustarea se efectuează în cazul
antibioticelor cu potenţial hepatotoxic crescut. Atitudinea corectă este scăderea cu
50% al dozei zilnice în cazul bolnavilor cu boală hepatică severă manifestă. O
alternativă acceptabilă este utilizarea antibioticelor cu eliminare pe cale renală.

3. Insuficienţă renală şi hepatică combinată

Nu există ghiduri pentru ajustarea dozei în cazul bolnavilor cu insuficienţă hepato-

renală. Dacă insuficienţa renală este mai severă decât insuficienţa hepatică,
antibioticele eliminate pe cale hepatică se administrează cu înjumătăţirea dozei zilnice.
Dacă insuficienţa renală este mai severă decât cea hepatică, antibioticele cu
eliminare renală se dozează în funcţie de clearence-ul de creatinină.

4. Excreţia antibioticului şi toxicitatea asupra organului excretor

Calea de eliminare/excreţie nu predispune propriu zis la toxicitatea organului

excretor. (de ex. Nafcilina se excretă pe cale hepatică dar nu are efect hepatotoxic).

VIII. CONSIDERENTE SPECIALE ÎN TERAPIA ANTIMICROBIANĂ

1. Terapia bactericidă contra terapie bacteriostatică

- bacteriostatic: opresc multiplicarea - ex. Cicline (ex. Tetracicline),

Cloramfenicol
 - bactericid: omoară bacteriile, în concentraţii mici - ex. Aminozide
- bacteriostatice în concentraţii mici şi bactericide în concentraţii mari - ex
ß –lactamine
În cazul majorităţii infecţiilor bacteriene, terapia bacteriostatică şi terapia bactericidă
sunt la fel de eficiente, astfel nu este un factor în alegerea antibioticului. Antibioticele
bactericide au un avantaj în anumite infecţiie, precum endocardita, meningita sau febra
leucopenică, dar există excepţii şi în aceste cazuri.

2. Monoterapie contra terapie combinată

Monoterapia este preferată pentru aproape toate infecţiile. În plus faţă de reducerea
costurilor, monoterapia oferă mai puţine şanse de erori de dozare sau interacţiuni
medicamentoase nedorite.
Terapia combinată poate fi utilă pentru sinergie medicamentoasă sau pentru
extinderea spectrului unui singur antibiotic. Sinergismul este greu de apreciat, astfel
întotdeauna există posibilitatea antagonizării, antibioticele trebuie combinate doar când
există sinergie testată clinic. Terapia combinată este rar utilă în prevenirea dezvoltării
de rezistenţă.

3. Administrare intravenoasă contra administrare orală

Pacienţii internaţi în spital beneficiază în prima fază de antibioterapie intravenoasă,

care se schimbă pe echivalentul antibioterapiei orale când odată cu ameliorarea stării
bolnavului (deobicei după 72 ore). Avantajele schimbării regimului antibiotic includ:
scăderea costurilor, reducerea perioadei de spitalizare, necesar scăzut de administrare
intravenoasă la domiciliu şi reducerea tratamentului parenteral. Majoritatea bolilor
infecţioase ar trebui tratate pe cale orală, dacă pacientul nu este critic, nu poate înghiţi
tablete sau nu este un echivalent oral pentru antibioticul parenteral. La schimbarea
antibioterapiei parenterale pe cea enterală, acesta trebuie să fie de acelaşi spectru şi
să atingă aceleaşi concentraţii plasmatice şi tisulare ca şi cel parenteral.

4. Durata terapiei

Majoritatea infecţiilor la un om normal sunt tratate timp de 1-2 săptămâni. Durata

antibioterapiei poate necesita prelungire în cazul bolnavilor cu imunitate compromisă.
În cazul bolnavilor infectaţi cu virus HIV antibioterapia poate fi necesarăpe toată durata
vieţii.
Antibioterapia nu ar trebui să dureze mai mult de 2 săptămâni nici dacă persistă un
sindrom febril. Terapia prelungită nu oferă beneficii, ci din contră, predispune la
dezvoltarea rezistenţei, efectelor secundare şi interacţiuni medicamentoase nedorite.
 IX. CAUZE DE ANTIBIOTERAPIE INEFICIENTĂ

1. Factori microbiologici
- Sensibilitate in vitro fără sensibilitate in vivo
- Toleranţă la antibiotic în cazul cocilor gram-pozitivi
- Tratamentul colonizărilor

2. Factori legaţi de antibiotic:

- Spectru ineficient
- Nivele plasmatice ineficiente
- Nivele tisulare ineficiente
- Activitate scăzută tisulară
- Interacţiuni medicamentoase: inactivare sau antagonizare

3. Probleme de penetrabilitate
- Abcese nedrenate chirurgical
- Infecţii legate de corpi străini
- Ţesut ţintă protejat (LCR)
- Hipoperfuzie tisulara (osteomielita cronică, pielonefrită cronică)

4. Boli inflamatorii neinfecţioase

- Afecţiuni medicale care pot mima o infecţie
- Febra medicamentoasă (după administrare de medicamente)

5. Boli infecţioase neresponsive la antibioterapie

- Infecţii virale
- Infecţii fungice

X. ERORI DE PRESCRIERE DE ANTIBIOTICE

1. Tratamentul bolilor neinfecţioase, boli infecţioase neresponsive la

antibioterapie sau colonizare

2. Utilizarea în exces al terapiei combinate

Monoterapia se preferă terapiei combinate. Excepţie fac situaţiile în care intervin

circumstanţe speciale, cum ar fi spectru larg, deasupra capacităţii unui singur
antibiotic. Monoterapia reduce riscul de interacţiuni medicamentoase şi scade
incidenţa efectelor secundare.
 3. Utilizarea antibioticelor în cazul febrei persistente

În cazul pacienţilor cu febră persistentă care beneficiază deja de un regim de

antibioterapie, este mai importantă (re)evaluarea pacientului decât adăugarea unui alt
antibiotic. Printre cauzele febrei persistente se includ:
- focare septice nedrenate,
- disfuncţii de origine neinfecţioasă,
- febra medicamentoasă.
Leucocitoza nediagnosticată acompaniată de subfebrilitate nu necesită
antibioterapie.

4. Tratament chirurgical inadecvat

Infecţiile care au ca şi factori etiologici dispozitive medicale (proteze) infectate sau
colecţii lichidiene devenite septice impun sancţionare chirurgicală. În astfel de cazuri
antibioterapia este un adjuvant şi se administrează profilactic, pentru
prevenireasuprainfecţiilor.

5. Terapia parenterală la domiciliu

Este din ce în ce mai rar necesară din cauza vastei opţiuni de antibiotice cu
administrare orală.

Bibliografie selectivă

1. Elisabeta-Otilia Benea, Cristina Popescu, Gabriel-Adrian Popescu. Ghidul

Angelescu. Terapia antimicrobiana – Editia a III-a, Bucuresti – 2012
2. Burke A. Cunha. Antibiotic essentials, Eleventh Edition, 2012
3. Bosso JA,Mauldin PD, Salgado CD. The association between antibiotic use and
resistance: the role of secondary antibiotics. Eur J Clin Microbiol. Infect Dis. 29:
1125-1192, 2010;
4. Cunha BA. Oral Antibiotic Therapy of Systemic Infections. Med Clin N Am 90:
1197-1222, 2006;
5. Leekha S, Terrel CL, Edson RS. General principles of antimicrobial therapy. Mayo
Clin. Proc. 86: 156-167, 2011;
6. Patel SM, Saravolatz LD. Monotherapy versus combination therapy. Med Clin N
Am 90: 1183-95, 2006;
7. Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA (eds). Clinical Mycology.Churchill
Livingstone, New York, 2003;
8. Baddour L, Gorbach SL (eds). Therapy of Infectious Diseases. Saunders,
Philadelphia, Pennsylvania, 2003;
9. Bryskier A (ed). Antimicrobial Agents. ASM Press, Washington, D.C., 2005;
10. Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ(eds). Antibiotic and
Chemotherapy, 8th Edition. Churchill Livingstone, Edinburgh, Scotland, 2003;
11. Grayson ML (ed). Kucers’ The Use of Antibiotics, 6 th Edition, ASM Press,
Washington, DC, 2010;
12. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas,and Bennett’s Principles
and Practice of Infectious Diseases, 7th Edition. Philadelphia Elsevier Churchill
Livingstone, 2010;
13. Scholar EM Pratt WB (eds). The Antimicrobial Drugs, 2 th Edition, Oxford University
Press, New York, 2000;
14. Schlossberg D(ed). Clinical Infectious Disease. Cambridge: Cambridge University
Press, 2008;