12.

Strategiile SI nespecific de recunoastere a non-self-ului

Recunoasterea:
-non-self-ului (microbian) – structuri moleculare care sunt caracteristice DOAR microorganismelor, si
care nu pot fi produse de celula gazda.
-structurilor eliberate de catre celulele self alterate
-”missing-self-ului” – structuri moleculare exprimate doar de catre celulele normale, neinfectate ale
gazdei. Acestea nu sunt produse de catre microorganisme, si sunt recunscute de catre receptorii
inhibitori sau proteine care inhiba activarea mecanismelor efectorii ale imunitatii innascute.

Exista diferente multiple intre metabolismul celulelor procariote si eucariote, ca si al

protozoarelor si org multicel. Unele cai sunt unice pentru metabolismul microbian si joaca functii
fiziologice esentiale =) sunt gasite in toate microorganismele dintr-o anumita clasa.
Produsii acestor cai metabolice sunt numiti PAMP= pathogen associated molecular patterns,
si reprezinta tinte ale recunoasterii SI nespecific. Receptorii care recunosc astfel de molecule sunt
denumiti PRR (pattern recognition receptor) si sunt exprimati de macroface, neutrofile, NK.

PAMP=produs:
-LPS BG-
-Acid lipoteichoic BG+
-Peptidoglicani
-Lipoproteine generate prin palmitilarea cisteinelor Nterminale ale multor proteine din peretele
bacterian
-Lipoarabinomanan micobacterian
-ARN dublu catenar produs de majoritatea virusurilor in timpul ciclului infectios
-beta-glucani si manani din fungi.

PAMP-urile produse de specii diferite de patogeni:

-pot fi diferite dpdv detaliilor de structura chimica
-au intotdeauna acelasi pattern molecular.
-nu sunt inrudite structural intre ele
-au in comun anumite caracteristici:
1)sunt produse de microbi, niciodata de organismul uman
2)sunt invariabile intre patogenii dintr-o anumita clasa -˃ un numar limitat de PRR pot face fata unui
numar mare de microbi
3)nu indeplinesc adesea functii fiziologice pentru patogenul respectiv -˃ pierderea sau mutatiile
acestor molecule se pot dovedi letale pentru supravietuirea bacteriei, sau cel putin dezavantajoase.
Astfel, evitarea recunoasterii PAMP-urilor prin mutatii sau prin pierderea expresiei, in scopul
evitarii recunoasterii SI nespecific nu este practic posibila pentru microorganisme.
PAMP-urile sunt produse atat de patogeni, cat si de comensali, ceea ce inseamna ca SI
nespecific nu poate distinge intre microorganisme patogene si cele nepatoge.

Pattern recognition receptors sunt sistematizati in 3 clase functionale:

1)PRR care semnalizeaza prezenta infectiei
2)PRR fagocitici sau endocitici (SCAVANGER)
3)PRR secretati.

1)PRR care semnalizeaza prezenta infectiei

-Pot fi exprimati pe suprafata celulelor sau intracelular
-Legarea PAMP conduce la activarea de cai de semnalizare proinflamatorii – NFkB, JNK
-Activarea de catre PRR a acestor cai de semnalizare care sunt conservate conduce la activarea unui
numar mare de gene – sunt induse apoi mai multe categorii de produse:
-proteine cu efect antimicrobial direct (beta defensina) (sau bâta, formula memotehnica)
-citokine inflamatorii si chemokine care induc reactii fiziologice necesare pentru optimizarea
conditiilor de combatere a infectiilor (TNF alfa, IL-1, 6, 8, 12)
-produsi care controloeaza activarea raspunsurilor imune adaptative MHCII, CD80, CD86
-NOS – se produc compusi activi ai azotului la nivelul macrofagelor
-celule dendritice imature activate prin intermediul acestor receptori se vor matura si vor
migra cu antigenul catre ganglionii limfatici – TOLL LIKE RECEPTORS

2)PRR scavanger care, odata ce leaga PAMP, mediaza preluarea patogenului de catre celula (il
mananca).
-pe macrofage, celule dendritice, neutrofile.
-Microorganismele fagocitate ajung in endosom, unde sunt ucise.
-In APC-uri, internalizarea este urmata de procesare si prezentare de catre moleculele MHC:
Receptori: MR=receptorul pt manoza al macrofagului si MARCO=maprophage receptor with
collagenous structure.
-faciliteaza recunoasterea leziunilor tisulare
-faciliteaza fagocitarea debris-urilor celulare ale gazdei.
Adica formele lipidice non-self apar nu doar la nivelul patogenilor, ci si la nivelul celulelor
alterate ale gazdei, celulelor apoptotice sau celulelor senescente. In toate aceste cazuri, celulele au
suferit modificari la nivel membranar si si fosfolipidele interne sunt expuse. Avem 3 clase de
receptori scavanger A, B si C

3)PRR secretati, cu 3 categorii de functii:

-activeaza sistemul complement
-opsonizeaza microbii
-functioneaza ca molecule accesrii pentru recunoasterea PAMP de catre receptorii
transmembranari ca TLR

Sunt produsi de
-macrofage
-celulele epiteliale (in tesuturi)
-ficat (majoritatea) si ajung in ser ca proteine de faza acuta – MBL(manan binding lectin) sau PGPR
(peptidoglycan recognition proteins)

a)Colectine – proteine efector solubile care au proprietatea de a recunoaste patternuri moleculare

-au doua tipuri de domenii
1)fuzionate – unul caracteristic pentru moleculele de colagen
2)globular multimeric lectinic
Ex: Proteina surfactant A si D, MBP seric (manan binding protein).
-recunosc si leaga preferential structuri glucidice care sunt organizate in patternuri
caracteristice la nivelul suprafetelor microbiene.

b)Proteine de faza acuta – hepatocitele stimulate de citokine

ex: Proteina C reactiva care se leaga la multe bacterii si fungi, la nivelul componentilor peretilor
patogenului, componenti absenti la nivelul celulelor gazdei. Odata ce se leaga, moleculele pot activa
sistemul complement.

c)Anticorpii naturali – moleculele secretate de un subgrup particular de LyB: B1, CD5+, fara sa fie
nevoie de o stimulare antigenica externa. Majoritatea anticorpilor naturali sunt IgM. Acestia sunt
polispecifici datorita reactivitatii incrucisate manifestate.
d)Proteinele NOD = nucleotide binding oligomerization domain, inrudite natural cu TLR ca urmare a
prezentei unor domenii bogate in leucina. NOD1 si NOD2 se leaga intracitoplasmatic la patogeni
intracelulari, recunoscand structuri derivate din peptidoglicani pe care nu le leaga TLR.

Toll like receptors

Familie de receptori transmembranari caracterizati prin:

-extracelular – motive de leucina
-intracelular – dom cu omologie IL-1R.
Sunt in numar de 11, sunt exprimati pe leucocite, monocite, macrofage si neutrofile, si mai putin pe
celulele dendritice imature, NK si a unor subseturi de Ly B si T.
Unii TLR pot reucnoste mai mult de un ligand, chiar foarte diferiti intre ei.
Unii TLR utilizeaza molecule accesorii pentru recunoasterea ligandului.
Unii TLR trebuie sa se asocieze.

TLR 1, 2 si 6: recunosc LTA BG+, peptidoglicanul, lipoproteinele bacteriene, lipoarabinomananul,

zymozanul, modulina

TLR 1 si 6 sunt exprimate ubicvitar

TLR 2 e exprimat pe macrofage, celule dendritice, Ly B, etc

TLR3 – recunosc ARN viral dublucatenar

TLR4 – recunoaste LPS BG-
TLR5 – receptor pentru flagelina
TLR7 – recunoaste ARN viral monocatenar
TLR9 – ADN cu dinucleotide nemetilate
TLR11 – doar la sobolani (de biblioteca), cu rol in apararea impotriva Toxoplasma gondii