Modul Farmacoterapie II

Specialitate Farmacie clinica

Coordonator curs: SL Dr Veronica Bild
ANALGEZICE – ANTIPIRETICE
(si AINS)
Baze fiziopatologice si farmacologice
 Fiziopatologia termoreglarii
Homeostazia termica

• Este rezultanta echilibrului dintre procesele de:

– termogeneza (producere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult
– termoliza (pierdere de caldura) – 3000 cal/24 h la adult

• Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:

– receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece)
– cai nervoase aferente
– centrii termoreglatori
– cai nervoase eferente
– mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

• Centrii termoreglatori controleaza:

– termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior)
– termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

• Tulburarile termoreglarii
– hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
– hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.
 Febra (pirexia)
• Reprezinta:
• cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic
(dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si
termoliza)
• reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un
agent nociv
• pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice
(aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare
• Tipuri de febra in functie de cauza:
• infectioasa
• de resorbtie
• de deshidratare
• toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)
 Mecanism de producere
• Febra:
• se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator
• poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)
• este un mecanism chimic fiind datorata unor substante “pirogene”
(exo sau endogene).
• pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni
patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din
celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen
(Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce
formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul
termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii
• un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol
adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine
nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)
• simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt
adesea cauza de discomfort
• DEFINITIE

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care

diminua sau suprima durerea si combat febra.
Sunt un grup de medicamente cu structura chimica
variata care au drept caracteristica asocierea in
proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale:
analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.
 Clasificare
• In functie de structura chimica

– Derivati de acid salicilic

– Acid acetilsalicilic
– acetilsalicilat de lizina
– salicilamida
– diflunisal
– benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
– Derivati de pirazolona
– fenazona
– aminofenazona
– noraminofenazona (metamizol)
– propifenazona
– salipirina ??
– Derivati de p-aminofenol
– fenacetina
– paracetamol (acetaminofen)
- Derivati de chinolina – glafenina
In functie de eficacitatea relativa (in ordine
descrescatoare)

– analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic,

paracetamol
– antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic,
paracetamol
– antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona
– antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona
 Farmacodinamie

• actiunile farmacodinamice principale (utile in

terapeutica), de intensitate variabila in functie de
grupa chimica, sunt:
– analgezica
– antipiretica
– antiinflamatoare
– antispastica (pe musculatura neteda,
musculotropa)
• nu au actiune sedativa sau euforizanta
• Actiunea analgezica

• este de intensitate moderata (intensitate slab-

medie), inferioara analgezicelor opioide
• in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace
in special fata de durerile somatice, indeosebi de
natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale),
ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee,
dismenoree, dureri postoperatorii)
• durerea pornita de la viscerele cavitare este mai
putin influentata de acest tip de medicamente
• prezinta avantajul lipsei pericolului de
farmacodependenta
• Mecanism de actiune

• periferic – analgezic si antiinflamator prin inhibarea

biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in
nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol
important in formarea lor, ciclooxigenaza
• PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile
nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina,
5-HT)
• prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea
terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si
eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie
• eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare
in durerile somatice (nevralgii, artralgii)
•
• Actiunea antipiretica – antipireticele reduc febra
• nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)
Mecanism de actiune
• readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor
termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)
• la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2
cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului
termoreglator hipotalamic;

• Actiunea antiinflamatoare – va fi prezentata la AINS

• Actiunea antispastica
Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid
din opiu cu structura izochinolinica).
 Farmacotoxicologie
• Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta,
toxicomanie, deprimare respiratorie
• Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in
grupele analgezicelor-antipiretice si AINS
• Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe
chimice
 Farmacoterapie
• analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe
actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:

• Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care

pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera
indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta
contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu:

• Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona

• pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie
singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai
accentuate).
• utilizare sub forma de asocieri:
• Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism
de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice
• Analgezice neopioide +
– codeina (potentarea analgeziei)
– fenobarbital (efect sedativ)
– cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee
vasculara)
Indicatii
a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea
antiinflamatoare):
• nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),
mialgii
• afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)
• dureri postoperatorii moderate
• cefalee
b. Indicatii pentru actiunile analgezica – antipiretica - antiinflamatoare
• infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie
simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)
• in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si
chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra
aparatului cardio-vascular si SNC
c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica
• colici (renale, biliare)
• dismenoree
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(AINS)
• Baze fiziopatologice

• Inflamatia – este un proces biologic complex reprezentat

de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata
de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice,
infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)

• Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun

(d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala
pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor
patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri,
scapata de sub un control riguros, devine un fenomen
patologic, o adevarata boala
• Farmacocinetica
• diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o
gama larga de caracteristici farmacocinetice
• totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda
unele proprietati generale comune:
– aproape toti compusii sunt acizi organici slabi
– cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar
alimentele nu se le modifica substantial
biodisponibilitatea
– cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in
proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai
importanta cale de eliminare
– toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa
administrari repetate
• Farmacodinamie – AINS prezinta
urmatoarele actiuni:
• actiune antiinflamatoare – relativ mai redusa
fata de antiinflamatoarele steroidiene, care
variaza in intensitate intre diferitele substante
• actiunea analgezica – comparabila cu cea a
AAS sau a paracetamolului
• actiunea antipiretica – nu este utila terapeutic
• actiunea antiagreganta plachetara – prezenta
la AAS, indometacina, fenilbutazona
• inhibarea contractiilor uterine (actiune
tocolitica) – AAS, indometacina, fenilbutazona
• Mecanism de actiune – mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS,
incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)

reprezinta un mecanism extrem de important (schema)
• AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX
• Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic
• Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei
gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului
• Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si
analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune:

• inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii
de endoperoxizi si radicali liberi
• diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele
epiteliale, leucocite, plachete
• inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii
• inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.
• Farmacotoxicologie – Reactii adverse
• digestive
– disconfort gastric
– greturi, voma, diaree
– ulcer gastro- duodenal
– hemoragie digestiva
– din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:
• cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona
• cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac
• cu cel mai mic risc: ibuprofen
• alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic
• respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la
alergici)
• nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari
auditive (tinitus)
• hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie
medulara, agranulocitoza, risc trombotic – pentru coxibe
• hepatotoxice (rare)
• retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)
• accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye
• Farmacoterapie
• AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in
tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale
(inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)
• S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri
postoperatorii, dureri neoplazice

• Recomandari si preacutii
• sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru
tratamentul initial, la dozele cele mai mici
• nu se utilizeaza asocieri de AINS
• inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina
(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt
clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastro-
intestinale)
ANALGEZICE
OPIOIDE
 BAZE FIZIOPATOLOGICE

• În transmiterea şi perceperea impulsurilor

nociceptive, în algezie şi analgezie sunt
implicate două mari categorii de sisteme:
– Sistemul opioid endogen (analgezic) în corelaţie
cu sistemul substanţei P (algezic) şi peptidele
antiopioide
– Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi
serotoninergic)
 SISTEMUL OPIOID ENDOGEN
• Funcţii fiziologice:
– Antinocicepţie – analgezie (fizică şi psihică), ridică pragul percepţiei
durerii şi pragul reacţiei la durere;
– Euforie (senzaţie de bine)
– Modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici,
adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)
– Comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic şi cel
corticosteroid)
– Ingestie de alimente
– La nivel spinal inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P,
algică, prin mecanism denumit “control de poartă” (“gate control”).
– In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretaţi de celulele imune
şi inflamatorii şi acţionează la nivelul terminaţiilor nervoase aferente,
modulând nocicepţia prin:
• Inhibarea eliberării locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii
(substanţa P)
• Reducerea excitabilităţii terminaţiilor nervoase pentru durere
 NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCŢII MODULATOARE)
• Sunt numiţi opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic
aparţinând la patru tipuri:
– Endorfine (α, β, γ, δ) sunt polipeptide
– Dinorfine (A, B) sunt polipetide
– Enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide
– Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide
• Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu
difuzează prin bariera hematoencefalică
• Rezultă prin scindări enzimatice succesive de la percursori inactivi cu
structură proteică: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina şi
proenkefalina
• Stocarea se face în vezicule presinaptice
• Metabolizarea are loc în fanta presinaptică sub acţiunea unor enzime
proteolitice
• Localizare: neuronii cerebrali, hipofiză, măduva spinării,
medulosuprarenală, tub digestiv
 RECEPTORII OPIOIZI

• Tipuri de receptori:
– Miu (μ1-3), kappa (k1-2), delta (δ1-2), (specifici
pentru opioide)
– Sigma (σ) (nespecifici)
• Agonişti selectivi farmacologici
– miu (μ): morfină, metadonă, fentanil, sufentanil
– Kappa (k): pentazocină
 EFECTELE ACTIVĂRII RECEPTORILOR OPIOIZI

• miu (μ):
– Analgezie supraspinală, creşterea eliberării de prolactină (μ1),
deprimarea centrului respirator (μ3), scăderea motilităţii
gastrointestinale (μ2), alimentaţie, sedare, mioză, euforie,
farmacodependenţă (fizică) imunodepresie (μ3), hiperalgezie (μ1,
μ2)
• Kappa (k)
– Analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare, diureză, disforie,
efecte psihotomimetice
• Delta (δ)
– analgezie supraspinală şi spinală, comportament de învăţare
recompensă, hipotensiune midriază, disforie, efecte psihotomimetice
• Neuropeptidele endogene anti-opioide
– Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK),
vasopresina, ocitocina.
– Acestea sunt eliberate ca reacţie la administrarea
unui opioid exogen şi reglează efectul analgezic al
acestuia
• Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt
medicamente care au acţiune de suprimare a
durerii (acţiune analgezică intensă), însoţită
frecvent de calmarea anxietăţii, sedare şi euforie,
prezentând potenţial de a dezvolta
farmacodependenţă
• Clasificare
– Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice
aparent diferite, dar pot să se orienteze spaţial pentru a
forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru
receptorii opioizi.
 CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE PROVENIENŢĂ

• Naturale (alcaloizi din opiu)

– Morfina
– codeina
• Semisintetice (derivaţi ai alcaloizilor din opiu):
– oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,
dihidrocodeina, codetilina;
• Sintetice:
– Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida,
levorfanol, metadona, dextromoramida,
dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina,
tramadol
 CLASIFICARE ÎN FUNCŢIE DE EFICACITATE ŞI POTENŢA
ANALGEZICĂ, DE TIPUL DE ACŢIUNE AGONIST-ANATAGONIST ŞI
DE RECEPTOR
• Agonişti totali puternici (μ şi k): sufentanil, fentanil,
piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida,
hidromorfona, oximorfona, morfina;
• Agonişti totali medii şi slabi (μ şi k): hidrocodona, oxicodona,
petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina
• Agonişti parţial (μ) – antagonişti (k): buprenorfina
• Agonişti parţial (k) – antagonişti (μ): pentazocina, nalbufina,
butorfanol, nalorfina
• Antagonişti (μ şi k) (antidoţi): naloxon, naltrexon, nalmefen
• Mecanism complex (opioid şi monoaminergic): tramadol
 FARMACOCINETICĂ
• Absorbţia:
• Pe căi parenterale (injectabile) este înaltă (s.c., i.m.) şi foarte
înaltă spinal (epidural, intratecal)
• Pe căi naturale (p.o. sublingual, transnazal şi transcutanat)
este în funcţie de gradul de lipofilie al analgezicelor.
– De ex. morfina, fiind în categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea
mai mică se absoarbe p.o. lent şi neregulat astfel că raportul dozelor
eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potenţa relativă este subunitară,
cca 20%).
– În consecinţă, pentru morfină calea p.o. este rezervată preparatelor
retard, adresate durerii cronice
• Calea sublinguală, datorită suprafeţei foarte reduse de
absorbţie, impune două condiţii:
– lipofilie înaltă
– şi potenţă înaltă (doze active mici)
• Aceste condiţii sunt realizate de fentanil, metadonă,
buprenorfină
• Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru
majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult
mai ridicate în administrarea p.o. comparativ cu calea
parenterală
• Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele
analgezice opioide: codeină, oxicodonă, metadonă,
levorfanol şi în consecinţă potenţa relativă a căii p.o. Faţă de
calea parenterală este mai ridicată (cca 60%)
• Biodisponibilitatea per os este redusă
datorită efectului intens al primului pasaj
hepatic care este dependent de starea
funcţiei enzimatice hepatice.

• ATENŢIE!
– CI la copiii sub 2 ani, datorită sistemelor
enzimatice microzomiale hepatice (SOMH şi
glucuronoconjugaze) aflate în cursul procesului
de maturare
• Biodisponibilitatea p.o. este mai mică (şi marcată la o
variabilitate individuală largă) datorită efectului ridicat al
primului pasaj hepatic în cazul compuşilor cu radicali hidroxili
liberi (tip morfină) (deoarece aceşti radicali pot fi
biotransformaţi rapid)

• Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicată (50-60%) (şi fără

mari variaţii individuale) datorită efectului primului pasaj
hepatic mai scăzut, în cazul compuşilor conţinând hidroxilul
esterificat deoarece aceştia nu pot fi glucuronoconjugaţi
decât după dezalchilare (de ex. codeina, hidrocodona,
oxicodona, codetilina)

• Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% în cazul

compuşilor biotransformaţi lent (de ex. metadona, 70-95%)
• Biodisponibilitatea pe cale sublinguală este mai bună (şi fără
variaţii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o.
Datorită evitării primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina
are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublinguală, faţă de
15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizată frecvent pe
cale sublinguală

• Biodispnibilitatea pe cale intrarectală este mai ridicată (50-

70%) faţă de calea p.o., de asemenea datorită evitării
posibile a primului pasaj hepatic

• Biodisponibilitatea pe cale transnazală poate fi comparată

cu cea pe cale parenterală (datorită vasculariţaziei foarte
bogate (ex. butorfanol)
• Transportul în sânge sub forma legată de proteinele
plasmatice se face în procente mici şi medii (morfină,
petidină, pentazocină) şi în procent mare pentru metadona
(90%)

• Difuziunea şi distribuirea sunt în funcţie de gradul de lipofilie

• Difuziunea prin placentă este semnificativă, cu RA la făt,
nou-născut şi sindrom de abstinenţă (sevraj) la nou-născuţii
mamelor toxicomane

• Epurarea este majoritar hepatică. Eliminarea metaboliţilor

glucuronoconjugaţi are loc urinar şi biliar. T1/2 este mediu
(2-6 ore) cu durată de acţiune analgezică medie (2-7 ore)
(excepţie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durată de
acţiune lungă (6-48 ore) (şi risc de acumulare)
 FARMACODINAMIE

• Mecanismul acţiunii analgezice de tip opioid

(morfinomimetic)
• Analgezicele opioide sunt agonişti ai receptorilor
opioizi:
– Totali (µ şi k) cu eficacitate maximă (grupa agonişti
puternici, tip morfină) şi submaximală (grupa de agonişti
medii şi slabi, tip petidină şi codeină);
– Parţiali în general cu eficicacitate submaximală: (grupa
de agonişti k - antagonişti µ tip pentazocină şi grupa de
agonişti µ - antagonişti k, tip buprenorfină)
• Agoniştii parţiali se comportă ca agonişti când sunt
singuri (în absenţa morfinei) şi pot declanşa
sindromul de abstinenţă la morfinomani
• Medicamentele antidot, utilizate în intoxicaţia
acută cu analgezice opioide (pentru combaterea
deprimării respiratorii) sunt antagonişti µ.
Antagoniştii µ pot fi:
– Antagonişti totali µ şi k (naloxon, naltrexon), fără acţiune
analgezică
– Antagonişti µ şi agonişti k (nalorfina), cu acţiune
analgezică slabă
 ACŢIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE
• Analgezicele opioide pot prezenta următoarele
categorii de acţiuni farmacodinamice, de intensitate
variabilă în funcţie de substanţă:
• Acţiunea analgezică
– Împiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe căile
spino-talamice şi talamo-corticale)
– Împiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic şi cortical
– Creşterea pragurilor de percepere a durerii şi de reacţie la
durere, cu înlăturarea reacţiei psihice, vegetative şi somatice
– Eficacitate în durerea somatică şi viscerală
• SNC
– Acţiune analgezică
– Inhibiţie cu sedare şi somnolenţă, potenţează acţiunea analgezică;
diminuă capacitatea de concentrare, munca intelectuală şi fizică;
– Deprimarea centrului respirator bulbar (scăderea sensibilităţii
centrului la CO2), semnificativă pentru agoniştii miu (µ2)
– Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
– Stimularea centrului vomei (din aria postrema)
• Aparat respirator
– Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze
mici, frecvenţa; la doze mari frecvenţa şi amplitudinea (agonişti µ2)
– Bronhoconstricţie prin eliberare de histamină
– Acţiune antitusivă (prin deprimarea centrului tusei)
• Ochi
– Mioză prin constricţia muşchilor circulari ai irisului (mecanism
colinergic şi opioidergic µ şi k
• Aparat digestiv
– Greţuri vărsături (prin stimularea centrului vomei)
– Creşterea tonusului muşchilor netezi ai tubului digestiv şi scăderea
peristaltismului
– Scăderea secreţiilor digestive
– Contracţia sfincterelor (piloric, anal)
– Consecinţa este scăderea tranzitului intestinal şi constipaţie
– Efect antidiareic, util în terapia sindroamelor diareice
– Contracţia sfincterului Oddi, creşterea tensiunii în arborele biliar
• Aparat excretor renal
– Creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului şi
ureterelor cu tendinţă de retenţie urinară
• Aparat genital
– Creşterea tonusului uterului gravid, cu întârzierea relaxării şi
reducerii frecvenţei contracţiilor
• Aparat cardiovascular
– Efecte reduse: tendinţă de hipoTA (agonişti delta tip morfină)
 FARMACOTOXICOLOGIE

• Potenţial de farmacodependenţă (toxicomanogen) ridicat la

agoniştii µ1
• Căile implicate în toxicomanie
– Căile opoid-ergice (µ1)
– Căile dopaminergice ale plăcerii: opioizii
• Dependenţa psihică este consecinţa activării căilor
dopaminergice mezolimbice
• Toleranţa dobândită (mecanism de reglare “down”), instalată
pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie,
emeză, vagotonie), dar nu şi pentru altele (constipaţie, mioză)
• Dependenţa psihică şi fizică cu sindrom de abstinenţă este
produsă de agonişti µ.
• Dependenţă fizică limitată produc agoniştii kappa (tip
pentazocină)
• Sindromul de abstinenţă (de sevraj)
– Mecanism: consecinţă a unei heteroreglări “up”, cu sensibilizarea şi
externalizarea unui număr ridicat de receptori adrenergici şi P-ergici, în
sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice şi
opiod P-ergice, unde acţionează opiodul
– Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriază, tahicardie, HTA,
transpiraţie masivă, frisoane cu piloerecţie, agitaţie) şi P-ergic (mialgii
puternice, crampe abdominale)
– Sdr. de abstinenţă poate să apară la nou-născut şi sugar, în cazul mamelor
toxicomane
• Tratamentul intoxicaţiei cronice (farmacodependenţei,
toxicomaniei) se efectuează în spitale de psihiatrie, prin reducerea
treptată a dozei şi înlocuirea cu opioide cu potenţial toxicomanogen
mai redus (metadonă, petidină, propoxifen), apoi prin reducerea
treptată a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agonişti α2
presinaptici (clonidina)
• Efecte secundare
– Deprimarea respiraţiei (deprimarea centrului respirator
bulbar, prin agonişti miu-2), mai intensă la administrarea
pe cale injectabilă; la gravide, înainte de expulzie,
întârzie, apariţia respiraţiei la nou-născut;
– Greţuri, vărsături (stimularea centrului vomei);
– Constipaţie, retenţie urinară, oligurie
– hipoTA, bradicardie
– Efecte de psihostimulare, până la delir şi convulsii
– Imunodepresie (µ3)
• Reacţii alergice (prurit urticarie)
– Sunt consecinţa eliberării de histamină (morfină şi
analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina,
butorfanol.
• Supradozarea şi intoxicaţia acută
– Frecventă la toxicomani
– Simptome:
• Mioză accentuată (excepţie petidina şi în hipoxie accentuată)
• Respiraţie de tip Cheyne-Stokes, până la apnee; cianoză
• hipoTA, fără şoc
• Retenţie urinară
• Coma
• Exitus prin paralizia centrului respirator
– Antidot:
• Antagoniştii miu (nalorfină, naloxon, naltrexon) care combat
deprimarea respiratorie
 Farmacoterapie si farmacografie
• Indicatii
– durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme,
infarct miocardic) (cai injectabile)
– durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian)
– in obstetrica, (i.v.)
– in chirurgie (epidural)
• cai de administrare:
– per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural,
intratecal), epidermic, intranazal
• calea spinala (riscuri mari):
– durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local)
– durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.
AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI
ACESTORA
 I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE
1. HISTAMINA

• unul dintre cei mai importanti mediatori ai

alergiei si inflamatiei, avand si functie de
neuromediator.

• amina biogena prezenta intr-o varietate de

tesuturi animale si vegetale (“histos”=tesut).

• molecula hidrofila larg raspandita in regnul

animal, virusuri, bacterii, plante (urzica).
• Sinteza, depozitare, metabolizare
• Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea
aminoacidului histidina, sub influenta enzimei
histidindecarboxilaza (enzima dependenta de
piridoxal fosfat).

• Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub

forma legata, biologic inactiva, preformata si
depozitata in granulele citoplasmatice ale
mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.

• Eliberarea continutului granulelor din mastocit

poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin
cresterea Ca2+ intracelular:
 Factori imunologici Factori chimici Factori fizici

• Reactia Ag-Ac IgE •Morfina •Caldura

de tip I •Endorfine •Frig
• Citokine IL-1, IL-3, IL-8 •D-tubocurarina •Lumina solara
•-Subst P •Subst 48/80 •Traumatisme
•Dextran •Grataj
•Polimixina B •Arsuri
•Substante de
contrast
• Histamina intervine si in raspunsul inflamator
acut, unde in tesutul inflamat produce
vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce
contine mediatori ai inflamatiei acute
(complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si
celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile,
bazofile, monocite si limfocite)

• Efectele complexe ale histaminei sunt mediate

de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2,
H3 :
 H1-localizare H2-localizare H3-localizare
•Endoteliu vascular •Mucoasa gastrica •SNC
•Creier •Miocard •Tract gastrointestinal
•Retina •Creier •Aparat respirator
•Ficat •Adipocite •Aparat cardiovascular
•Limfocite •Bazofile
•Muschi netezi •Musculatura neteda
•mastocite vasculara
H1 H2 H3
(activitati mediate) (activitati mediate) (activitati mediate)
•Contractia musculaturii •cresterea secretiei •inhibarea sintezei de
netede gastrice acide histamina
•cresterea permeabilitatii •cresterea secretiei de •inhibarea
vasculare mucus in caile aeriene neurotransmisiei sinaptice
•prurit •inhibarea eliberarii de (modularea NA, DA)
•generarea de PG histamina din bazofile
Socul histaminic
• apare la administrarea de doze mari de
histamina:
– scaderea presiunii arteriale (progresiva si
profunda),
– tahicardie,
– bronhoconstrictie,
– tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte
sensibil)
2. ANTIHISTAMINICELE
• Sunt antagonisti competitivi ai histaminei
care blocheaza receptorii histaminergici
(datorita asemanarii structurale cu
histamina) impiedicand fixarea acesteia pe
receptori.

• Corespunzator primelor doua tipuri de

receptori histaminergici, exista doua grupe de
antihistaminice H1 si H2.
Antihistaminicele H1

• Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice)

sunt compusi de sinteza care blocheaza
receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand
aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.

• Structura chimica a antihistaminicelor blocante

H1 cuprinde si gruparea etilamino (libera sau
incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula
histaminei.
 Farmacodinamie

• Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:

– Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1
– Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1
(efecte proprii)
 a. Efecte corelate cu blocarea
receptorilor H1
• Apar numai in conditiile existentei in organism a unei
cantitati de histamina libera care produce efectele ei
evidente

• Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea histaminei

asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul
bronsic, intestinal, uterin

• Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia

partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor
alergige de tip anafilactic de tip I, care implica
eliberarea de histamina
 b. Efecte necorelate cu blocarea
receptorilor H1

– Actiuni anticolinergice:
• efecte secundare anticolinergice ce constau in:
– uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului –
un beneficiu in rinoreea nealergica,
– pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere.
– Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea
unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor
parkinsoniene, datorate unor medicamente
antipsihotice
• Anestezie locala:
• unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand
membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor
de sodiu ca si procaina si lidocaina.
• Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor
centrale histaminergice in nociceptie
• Sedarea:
– majoritatea antihistaminicelor din prima
generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele
dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa
fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului,
fiind numite si antihistaminice de noapte.
– Acestea potenteaza efectul deprimant central al
bauturilor alcoolice, tranchilizantelor.
– nu se recomanda in tratament ambulator in
timpul zilei, la soferi sau la cei care care
manipuleaza masini.
• Actiunea antivomitiva:
– Unii antagonisti H1 (difenhidramina,
prometazina) previn raul de miscare (sunt putin
eficace curativ intr-o situatie deja prezenta).
– Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1
sunt implicati in patogenia raului de miscare si a
vomei.
 Farmacoterapie – Indicatii
• prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor
alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul
febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea,
pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.

• Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta

controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si
de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)

• Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele

histaminice provocate de medicamentele histamino-
eliberatoare

• Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o

ora inainte de a se produce
 Farmacotoxicologie
• Sedarea
– efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1
de prima generatie, dar care nu mai este prezent la
cei din generatia a 2-a.
– Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera
nedorit activitatile zilnice ale pacientului.
– Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la
copii, hipotensiunea posturala si reactii alergice in
special dupa aplicarea topica.
– Alte efecte adverse asupra sistemului nervos:
activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate,
tremor.
• Aritmii cardiace
– supradozare cu blocantii H1mai noi, in special
astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de
interactiunea cu inhibitorii enzimatici.
– Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia
ventriculara polimorfa (“torsada varfurilor”).
• Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:
– efecte excitante centrale, halucinatii,
incoordonare motorie, convulsii, midriaza,
tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea
gurii, febra – simptome asemanatoare cu cele din
intoxicatia cu atropina.
– Se poate termina cu coma profunda, colaps
cardio-respirator si exitus in 2-18 ore.
– Tratamentul este simptomatic si de sustinere.
 a. Antihistaminice H1 de prima generatie
(clasice)
• Clorfeniramina
– efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa
administrarea in seara precedenta.
• Clorfenoxamina
– efecte sedative marcate, miorelaxant central,
antiparkinsonian.
– Contraindicat in glaucom, adenom de prostata,
conducatori auto.
– Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte
deprimante centrale.
• Cloropiramina
– actiune sedativa relativ redusa (“antihistaminic de zi”).
 b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol
• se leaga puternic de proteinele plasmatice
• trece greu prin bariera hematoencefalica.
• Este supus metabolizarii hepatice (izoforma
CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai
acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul
de grapefruit) pot creste concentratia
plasmatica de astemizol sau metaboliti care
pot avea semnificatie clinica;
• Ocazional s-au observant efecte secundare
cardiac ca torsada varfurilor;
Terfenadina
• Se absoarbe rapid dupa administrare orala
(nefiind afectata de alimente).
• Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se
acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce
poate contribui la aparitia unor aritmii
ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.
• se recomanda in rinite alergice, urticarie,
dermite alergice cand suprima prompt
simptomele induse de histamine.
• este lipsita de efecte sedative si anticolinergice
la dozele terapeutice uzuale
Cetirizina
• se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se
metabolizeaza putin;
• se administreaza o doza pe zi in rinita alergica,
urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte
Loratadina
• este bine absorbita oral
• eliminarea nu este semnificativ scazuta la
subiectii cu lezare renala
• se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera
alergica, dermatozele alergice
• nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte
adverse cardiace.
Alte antihistaminice: azelastina, elastina,
levocabastina, acrivastina.
 II. Serotonina (5-HT); agonisti
serotoninici si antiserotoninice

• Serotonina (5-HT) (enteramina)

– amina biogena care se formeaza in
organism din triptofan biosintetizandu-se
si depozitandu-se in SNC, celulele
mucoasei gastrointestinale, mastocite si
plachetele sanguine.
 PROCESE FIZIOLOGICE PROCESE PATOLOGICE
• Dispozitie • Alergii
• Somn • Inflamatii
• Activitate sexuala • Migrena
• Apetit
• Temperatura corpului
• Durere
• Voma
 a. Agonisti serotoninici
Reprezentanti – sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan,
rizatriptan (triptani)

• agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu

restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si
diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este
responsabila 5-HT
• reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena.
Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea
fenomenelor de greata si voma
• CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct
miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce
spasm coronarian

• Interactiuni – NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot

din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor
ischemice
 b. Antagonisti serotoninici
(antiserotoninice)

• Antagonizeaza specific actiunile serotoninei

la nivel de receptori.
• Tratamentul profilactic al migrenei, pentru
blocarea efectelor periferice ale serotoninei
in boli alergice si ca antiemetice
(antivomitive).

• Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina,

oxetoron, ondansetron, s.a.
 III. Kininele
• substante cu structura polipeptidica care se
formeaza in sange si tesuturi din precursori
inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime
endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere,
inflamatie.

• Kalidinogenaza – enzima proteolitica ce produce

formarea unei kinine – kalidina (din precursorul
kalidinogen), cu efect vasodilatator
• Indicatii:
– vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si
periferice (stadii initiale).
– Adm. exclusiv i.m.
 IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina
• Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina
plasmatica – angiotensinogen – sub influenta
reninei si a enzimei de conversie:
• Renina:
– enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de
aparatul juxtaglomerular renal
– catalizeaza transformarea angiotensinogenului in
angiotensina I inactiva
• ECA
– Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II,
prezinta pe suprafata endoteliului vascular)
– catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei
I in angiotensinei II.
• Angiotensina II:
– cel mai puternic vasoconstrictor endogen
– Activeaza receptorii specifici AT-1 si
provoaca:
• vasoconstrictie
• stimularea eliberarii de catecolamine,
• stimularea sintezei de aldosteron,
• modularea secretiei de renina prin feed-back
negativ,
• antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai
ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie
(remodelare)
1. Angiotensinamida:
- vasoconstrictor mai puternic ca NA;
- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen
• Antiangiotensinele sunt:
– fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril)
– fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de
receptori
– utilizate ca antihipertensive
 I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

• Substante active (ca atare): tip captopril

(captopril, lisinopril)
• Prodroguri (bioactivate in organism): tip
enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi
Mecanism de actiune
• IECA inhiba specific enzima de conversie a
angiotensinei (ECA), impiedicand astfel
transformarea angiotensinei I (decapeptid) in
angiotensina II (octapeptid activ
vasoconstrictor).
 II. Antagonisti ai angiotensinei II
(antagonisti AT-1)

• Reprezentanti: saralazina, sartani:

candesartan, eprosartan, irbesartan,
losartan, telmisartan, valsartan
• Indicatii – HTA esentiala (indicatiile
IECA), in caz de tuse dupa IECA
• Avantaj – durata lunga de actiune, cu
administrare 1 doza/zi
 MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE

I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE
• Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si
colesterolul
• 5 clase de lipoproteine:
– chilomicroni,
– lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL)
– lipoproteine cu densitate scazuta (LDL)
– lipoproteine cu densitate intermediara (IDL)
– lipoproteine cu densitate crescuta (HDL).
• Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL
transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta
colesterol esterificat.
• Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in
peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea
aterosclerozei si aparitia bolii coronariene.
• HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii
depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.
• Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) -
tulburari de transport a lipidelor,
caracterizate prin cresterea concentratiei
plasmatice a unuia sau mai multor fractii
lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si
degradarii lor.
• Definitie:
– Medicamentele hipolipemiante
(normolipemiante) sunt substante care scad
nivelul plasmatic al diferitelor fractiui
lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc
mortalitatea prin boala coronariana.
A. Rasini fixatoare de acizi biliari
1. Colestiramina
• rasina schimbatoare de ioni cu greutate
moleculara mare neabsorbabila digestiv care
fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui
complex insolubil, inhiband circuitul lor
enterohepatic si multiplicand (de 3-10ori)
eliminarea acestora prin materii fecale.
• este responsabila de aparitia multor interactiuni
medicamentoase, de aceea alte medicamente
trebuie administrate cu cel putin o ora inainte
sau la 4 ore dupa ingerarea colestiraminei
B. Acidul nicotinic
• compus cu activitate hipolipidemianta
semnificativa dar cu utilizarea limitata ca urmare
a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea
pacientilor.
• vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari,
inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos,
producand reducerea sintezei hepatice de VLDL
si LDL, scazand apoi atat concentratia plasmatica
a trigliceridelor, cat si cea a colesterolului. ene.
• efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie
gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea
glicemiei si acid uric etc
C. Fibratii
• Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat,
ciprofibrat, gemfibrozil
• scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor
prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei (enzima
responsabila de hidroliza trigliceridelor din
chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea
acestor lipoproteine din plasma.
• efectul hipocolesterolemiant modest.
• se administreaza p.o. cu 30 min inaintea mesei
• Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe
proteinele plasmatice fibratii potenteaza efectul
farmacologic al anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.
D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine)
• substante de origine naturala a caror actiune
principala consta in reducerea sintezei de colesterol
ca urmare a inhibarii enzimei 3-hidroxi-3-
metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA
reductaza).
• Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina.
• statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce
catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic,
etapa limitativa in sinteza de colesterol.
• au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice
coronariene ce implica functia endoteliala
stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.
 MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
• Guta:
– boala metabolica datorita tulburarii metabolismului
nucleoproteinelor, fie cu formare exagerata de acid
uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia.
– caracterizata prin crize de artrita acuta cu un exces
de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid
uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii.

• Clinic :
– Criza de guta (accesul acut);
– Guta cronica
A. Medicamente active in criza de guta
• medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in
criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a
atacului de guta si prevenirea aparitiei sale

a. Colchicina
• blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile,
inhiband polimerizarea tubulinei, o proteina ce intra in
componenta microtubulilor celulari implicati in multe
functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza).
Astfel impiedica acumularea acestor celule in jurul
cristalelor de urati si inhiband procesul inflamator.

b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac,

piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a
colchicinei in criza de guta.
B. Medicamente hipouricemiante

a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in organism:

alopurinol si acid orotic;
1. Alopurinol
• compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al
carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantinoxidazei

b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea urinara a acidului

uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal
• Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona

c. Uricolitice:
1. Uratoxidaza
• preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care reduce in mod
rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului uric in alantoina
solubila, usor de eliminat urinar.
• se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din
hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta severa.
Ptologie virala
 INTRODUCERE
• 1930 – virus simian, Africa Centrala
• 1959 – virus mutant – HIV1

• Ipoteze
– Congo (primul caz) – tardiv demonstrat din
probele de sange conservat
– New York City – caz neobisnuit Pneumocystis
carinii (subiect 49 ani, deces)
• 1960 – HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest
(maimute)
• 1966 – America, (12 ani → ??)
• 1969 – St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare
dupa 18 ani a probelor conservate)
• 1977
– Medic danez Grethe Rask moare de SIDA
contractata în Africa.
– prostituată (San Francisco), dă naştere la primul
din cei trei copii (mai târziu diagnosticat cu SIDA,
mama decedeaza in 1987).
• 1978
– deces la subiect expuşi la boală în Guineea-
Bissau, în 1966 (HIV-2).
 EPIDEMIOLOGIE
• 1981 – comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate
distincta
• Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)
– Deficit imunitar
– Penumonia PCP (5 cazuri)
– Sarcom Kaposi
• Apare terminologia de sindrom de deficienta umana
dobandita
• Cauza
– Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984)
– HIV-2 (retrovirus)
• Posibilitati de transmitere
– Contact sexual (anal, vaginal)
– Contact cu sange sau produse de sange
contaminat
– Comportamente cu risk
• Sex ano-rectal
• Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei
care folosesc droguri injectabile, hemofilici
• Heterosexuali si de la femei fertile catre copii lor in
crestere (transmisie verticala)
– 1996
• tari dezvoltate (stabilizare),
• tarile subdezvolate↑

– 1990-2000 UK
• nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg
celor depistate intre homosexuali
• Tratamentele nu au fost incununate de succes

• Combinatii puternice de agenti antiretrovirali

cunoscute terapia antiretrovirala foarte
activa (HAART)
– Suprima replicarea HIV
– Intarzie instalarea HIV
– Prelungesc rata de suupravietuire
– Toxicitatea crescuta pe temen lung
• SCOP
– Manifestari clinice si epidemiolgie
– Strategii terapeutice rerefitoare la inhibarea
virusului
– Managementul infectiilor oportuniste asociate cu
HIV
 ETIOLOGIE
• Lentivirine (retrovirus)
• HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier),
• HIV2 -6 linii filogenetice A-E
• Forme recombinate circulante
• Zoonoze-maimute (SIV virusul deficientei
simiene)
• SIV-cpz-similaritate HIV-1
 Metode de detectie HIV si markeri
• Test ELISA - anticorpi anti HIV
• Test sensibil (99%) si specific (99%)
• Rezultate Fals pozitive
– Multipare
– Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic
– Transfuzii multiple
– Hemodializa cronica
• Rezultate fals negative
– pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu
• Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere
initiala
• Over-the-counter - Home acces

• Test urinar – CALPIT

• Rezultatele ELISA se repeta in duplicat

• ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot,

test de imuno-fluorescenta)
– infectie HIV stabilizata

• Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

• Test de incarcare virala
• masurare ARN viral in plasma
• nr de copii de ARN viral/ml
• 100000 copii/ml – 10000 copii →1 log10
• Raspuns clinic > 0,5 log10
• Numararea de celule CD4
• Limfocite CD4 500-1600/mcl
• ↓ limfocite CD4 – infectii oportuniste, cancere
 Transmisia HIV
• Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie
cervicala)
• 01-3% sex ano-rectal/contact sexual
• 01-02% sexul vaginal/contact sexual
• Sexul oral – date controversate

– Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu

avansat al bolii
– Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile
– Sangerare vaginala in timpul sexului
– Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori
– Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori
– Barbati circumcisi – rata mai mica de infectie
– Inseminare artificiala cu sperma infectata
– Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este
intr-un stadiu avansat al bolii

– Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile

– Sangerare vaginala in timpul sexului

– Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori

– Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori

– Barbati circumcisi – rata mai mica de infectie

– Inseminare artificiala cu sperma infectata

• Preventia
– Prezervative
– Reducerea comportamentului cu risc inalt
(promiscuitatii)
– Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale
– Abstinenta incurajata intre adolescenti
– Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar
putea limita infectia
• Transmiterea parenterala
– Expunerea la sange contaminat:
• Transplant de de organ (1% din rapoarte)
• Transfuzii, (1/493.000)
• Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de transmitere (25
% cazuri SUA)
– Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit
• Inteparea cu un ac transcutan (redusa)
• Leziuni profunde, cu un instrument contaminat vizibil cu sange
• Transmisia verticala
– In timpul sau in apropierea nasterii
– Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terapie
antivirala
– Factori de risc
• Ruptura prelungita de membrane
• Infectii genitale in timpul sarcinii
• Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala
• Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g
• Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii
• Incarcare virala materna mare
• Hranirea la san - ↑16,2% (primele 6 luni)

• Hrana artificiala - ↓ 44 %, supravietuire mai mare

dupa 2 ani
 PATOGENEZA
• Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul
replicarii HIV
• Gp160 permite HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T
helper, monocite, macrofage, microglii)
– Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula
• Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)
– Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis
sexuala
– Virusul X4 (celulaT) – stadii tardive ale bolii
– Amestec de R5 si X4 – tropism dual
• Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la aparitia
SIDA
– GP41
• Fuziunea si internalizarea virusului - GP41
• Decapsidare – replicare - transcriere ARN-ADN (AND
polimeraza dependenta de ARN = revers-
transcriptaza)
• ADN-final migreaza in nucleu
• Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna
• Integraza – HIV in cromozomul gazda (Integrarea
este aleatorie)
• AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral
integrat → transcris la ARN mesager
• Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub
influenta unor proteine
• Asamblarea noilor particule de viron → graduat
prin coalescenta particulelor HIV sub bistratul lipidic
al celulei gazda

• Virionul inmugureste prin membrana plasmatica

obtinand caracteristicile membranei bistratului
lipidic

• Maturarea virionului (proteaza HIV)

• HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi
• Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo
• Celulele infectate sunt distruse
– Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire
– Mediata prin Limfocite T citotoxice
– Formarea de sincitii

• Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate – celule

gigant multinucleare
• X4 – progresie mai rapida
• Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna
compromisa caracteristica acestei boli
 Prezentare clinica
• Sindrom retroviral acut, boala de tip
mononucleozic
• Simptome: 2 saptamani
• 15% cazuri spitalizare
• Incarcare virala mare, prognostic rezervat
• ↓ CD4 → evolutie in curs
• 181 barbati /11 ani
– In primii 5 ani
• 8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii
– mortalitate 5 %
• 26% 4500-13000copii/ml
– mortalitate 10%
• 62 % > 270000 copii/ml
– mortalitate 49 %
• Simptomatologie adulti
– Febra
– faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi
– Pierdere in greutate
– Meningita aseptica
– Diare, greata, varsaturi
Simptomatologie copii
• Asimptomatici
– Limfadenopatie
– hepatomegalie
– Splenomegalie
– Crestere deficitara
– Pierdere in greutate
– Greutate scazuta la nastere fara
explicatii
– Febra de origine neprecizata
– Anemie
– Functie mononucleara alterata
– Nivel CD4 mult diferit fata de
adulti
• Infectii bacteriene (salmonela)
mai frecvente la copii
• Pneumonite limfocitare fara PC
• Convulsii cu instalare tardiva
• Lipsa caracteristicilor de
dezvoltare neuropsifica
• Encefalopataii
• Candidoza orala cronica
• Sunt excusi copii cu
citomegaloviroza dobandita
perinatal
 TRATAMENT FARMACOLOGIC

• Supresie maximala a replicarii HIV

• Scaderea incarcarii virale
• Cresterea limfocitelor CD4
• Sacderea mortalitatii si morbiditatii
• 1997
– principii ce servesc drept ghid
– Trialuri clinice
– Opinii stiintifice
• Replicarea curenta a HIV produce leziuni la
nivelul sistemului imun.
• Infectia cu HIV este daunatoare
• Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii
imune este neobisnuita
• Nivelele de ARN plasmatic indica
magnitudinea replicarii HIV si asocierea
distrugerii de CD4
• Numaratoarea de CD4 indica nivelul de
leziuni imune produs
• Acestea sunt necesare pentru a determina
riscul de progresie a bolii
• Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele
de tratament sunt individualizate
• nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de
modificare a terapiei creste rezistenta
 TRATAMENT

• Este recomandat pentru toate persoanele

infectate cu HIV
– ↓CD4
– ↑ ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea
de CD4
• Posibilitati

– Inhibarea replicarii virale

– Vaccinarea (nu exista strategii optime de
vaccinare)
– Restaurarea sistmului imun cu
imunomodulatoare (Il-2→↑CD4)
 Agenti antiretrovirali
• Inhibarea intrarii
• Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purina si
pirimidina)
– Nucleotide NRTI
• analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina
• Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina
• Derivat de inozin: didanozina
• Analog de guanozina: abacavir
• Derivati de adenozina: tenofovir
– Non-NRTI
• Nevirapin
• Efavirenz
• Inhibitori de proteaza
– Indanavir
– lopinavir
 Tratamentul HIV - Scheme de tratament
recomandate

Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)

prima alegere efavirenz+ zidovudina (exceptie

femeile insarcinate)

Efavirenz + emtricitabina+zidovudina
(exceptie femeile insarcinate)

alternativa Efavirenz + didanozina (exceptie

femeile insarcinate)
Nevirapine +(lamivudin
sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin
sau didanozin)
Inhibitori de protează

prima alegere Lopinavir/ritonavir +

lamivudina+zidovudina

Amprenavir/ritonavir +
lamivudina + zidovudina
(stavudina)
alternativa Atanazavir +
lamivudina+zidovudina

Lopinavir/ritonavir +
emtricitabina+zidovudina
TRIPLA TERAPIE

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

 Interactiuni
• Tipuri de interactiuni
– Scaderea concentratiei de medicament
– Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tipranavir -
inductori enzimatici
– Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori
enzimatici
– Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca
stimulator famacocinetic pentru alte IP
• Lopinavir coformulat cu ritonavir
 TRATAMENTUL IN SARCINA

• Adresarea problemelor specifice

• Prevenirea transmisiei verticale
• Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia
– Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi
– Perfuzie continua de zidovudina in timpul travaliului (2
mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu)
– Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6
saptamani
– Rata de transmisie scade de la 25,5% la 8,3%
– RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani
 PROFILAXIA POSTEXPUNERE

• Se adrseaza lucratorilor din sanatate

– Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la
expunerile transcutane semnificative
– Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si
cutanate
– Durata optima minimum 4 saptamani cu initiere
la 1-2 ore de la expunere
 EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

• Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3

luni:
– numaratoare de CD4,
– ARN-HIV plsmatic
– evaluare clinica
• Modificarea terapiei apare in doua indicatii:
– Toxicitate semnificativa
– Esecul tratamentului
• Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna
de terapie sau imposibilitatea de a obtine supresie
maximala a replicarii HIV in 4-6 luni
• Scaderea persistenta a numaratorii de CD4, revenirea
la valorile pretratament,
• Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5 log10 de la
minim
• Progresie clinica de obicei aparitia unei infectii
oportuniste
 Complicatiie infectioase

• Consecinta replicarii HIV -↓ nr celulelor CD4

• Infectiile oportuniste (IO) → consecinta
deprimarii sistemului imunitar
• Majoritatea IO sunt produse de
microorganisme comune in mediu
• Riscul de contractare a unei IO
– direct dependent de numaratoarea de CD4
• ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare
decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl
 Infectii fungice

• Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP)

– Cea mai comuna cauza de morbiditate si
mortalitate
– Debut insidios
– Tuse seaca
– Disnee de efort, incapacitate de inspir profund
– Imunosupresie marcata
TRATAMENT
• Prima alegere:
– cotrimoxazol in doza mare
• oral in cazuri usoare,
• iv in cazuri severe
• Alternativa:
– boala usoara
• Trimetoprim
– oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi
• Boala severa:
– Clindamicin
• 600 mg de 4 ori/zi iv
• Si primaquina 4 mg/kg zi
– Pentamidina
• 4mg/kg/zi/iv,
• 600 mg nebulizata in primele 3 zile
– Atovaquone
• oral 750 mg de 2 ori/zi
• Terapie adjuvanta:
– prednisolon
• 75 mg/zi/5 zile
• 50 mg/zi/5 zile,
• 25 mg/zi/5 zile
• Profilaxie:
– Cotrimoxazol
• 960 mg/zi de 3 ori/saptamana
– Pentamidina
• nebulizat 30 mg/luna,
• sau 150 mg la 2 saptamani
– Dapsona
• 100 mg/zi
• Candidoza orofaringiana
– Placi albe pe mucoasa orala
– Placi eritematoase
– Cheilita angulara
– Disfagie si odinofagie
TRATAMENT
• Local
– Nistatin suspensie sau
– “Acadele” - amfotericina combinat cu gel cu miconazol
• Sistemic pentru cazuri severe
– Fluconzol
• 50 mg/zi
– sau itraconazol
• 200 mg 1-2 ori/zi
• Criptococoza
• Cryptococcus neoformans
– Infectie diiseminata cu implicare meningeala
– Febra
– Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei
TRATAMENT
• Amfotericina B iv
• cu flucitozina
– 100 mg/kg/zi oral sau iv
– Durata 2 saptamani
– Se continua fluconazol
• 400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani
 Infectii cu protozoare

• Toxoplasmoza Toxoplasma gondii

• Boala a SNC
– Febra
– Confuzii
– Cefalee
– Convulsii
TRATAMENT
• Prima alegere
– Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic
• Alternativa
– clinidamicina, pirimetamina, atovacon si
eventual claritromicina doxiciclina
• Edem cerebral sau covulsii:
– terapie corticosteroizi
– anticonvulsivante
• Criptosporidioza
– Cryptosporidium parvum
– indivizi normali diaree
– Imunocompromisi,
• infectii presistente cu durerii abdominale
• scadere in greutate
• diaree severa
• TRATAMENT
– Control cu suplimente nutritive
– Hidratare adecvata
– Loperamid 16 mg zi
– Codeina doza maxime, si chiar morfina
– Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare
– Utilizarea octreotdidului in nutritie parenterala este
controversata
– Terapia optima – rol ↑ functia imunologica cu terapie
antiretrovirala
 Infectii bacteriene

• Penumonia recurenta (streptococus),

• Boala diareica (Salmonela, Shigella
Campilobacter)
• Tratament:
– Similar indivizilor normali
 Infectiile cu micobaterii

• Micobacteriile
– Risc crescut de reactivare a bolii latente
– Imbolnavire de novo cu TB
– Progresie rapida a bolii clinice TB
– Progresie rapida a bolii HIV
• TRATAMENT
– Ghidurie conventionale pentru pacientii
imunitate normala
– Profilaxia secundara si primara este
controversata
• Mycobacterium avium intracellulare
– Manifestare frecventa a bolii HIV de termen final,
scaderea supravieturii
• Febra
• Hepato-splenomegalie
• Scadere in greutate
• diaree
• TRTAMENT
– Azitromicina si etambutol, rifabutin
– Chinolone, amikacina
– Control simptomatic:
• Corticoizi
 Infectii virale

• Cytomegalus virus
– 90% - homosexuali
– Imunosupresie – reactivare
– Retina si tractul gastrointetsinal mai susceptibile
– Vedere incetosata, scotoame
– Retinita netratata- orbire
• TRATAMENT
– Gancicovir
• prin cateter venos central timp de o ora
– Foscarnet
• in caz de esec cu gancilovir
– Cidofovir
• saptamanal timp de 2 saptamani
– Oligonucletide antisens
• fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se
numeste valganciclovir
 Neoplazii
• Sarcom Kaposi
– Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV
– Se datoreaza unei infectii cu virusul herpetic
uman 8 (HHV 8).
– Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau
multiple
– cazuri severe edeme, ulceratii si infectii
TRATAMENT
• Leziuni usoare
– tratamentul bolii cauzale
• Lezuni majore
– radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina
• Tratament sistemic combinat
– Vincristina cu Bleomicin
– Doxorubicin cu Daunorubicin
• Cazuri dificile
– Etoposid si Paclitaxel
• Limfoame
– Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate
– Pot afecta orice organ dar specific pentru SIDA este
afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV
• TRATAMENT:
– cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon
• Prognostic:
– rezervat
 Manifestari neurologice

• Encefalopatia HIV
– complexul dementei SIDA datorat infectiei direct
a SNC cu HIV
– Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive
profunde si amnezie
• TRATAMENT
– terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC
 Co-infectia HIV cu Hepatita B, C

• Progresia hepatitei
– accelerata de catre HIV pentru Hepatita C
– incetinita pentru Hepatita B
• TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient
in cazul coinfectiei
– Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si
pentru HepB
– Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in
vitro
 Infectia cu HIV la femei

• Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie

interpretate diferit
• Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati
• Manifestarile ginecologice HIV si screeningul
cervical nu trebuie neglijate
• Sarcina si contraceptia
BALANTA BENEFICI/RISC
• Interactiuni - CO orale sau injectabile
– de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie
• Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor
• ↑ toxicitatii la mama si la copil
• Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea
transmisiei verticale
• Riscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.
 Ingrijirea pacientilor in faza terminala

• Ingijirie la domiciliu sau spital

• Pacientii pot continua cu terapii active sau
profilactice pana in etapa finala
• Decizia de a opri tratamentul cu antiretrovirale se
face de comun acord cu pacientul
• Insuficienta imunologica si progresia bolii continua
– impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea
terminala
 Ingrijirea pacientilor
• SIDA tulburare multisistemica
• Managementul copiilor difera mult de al adultiilor
• Toate persoanele infectate trebuie sa:
– Primieasca informatii adecvate care sa le permita
propriile decizii de sanatate
– Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat
– Trebuie sa primeasca consilierea adecavata in ceea ce
priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei
• Necesitatile de ingrijire farmaceutica
• pacientii in varsta,
• pacientii cu transplant
• pot fi pe incluse sub acronimul PANDA
• P - Polipharmacy
• A – Adverse drug reactions
• N – New drugs
• D – Drug interactions
• A - Adherence
• Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul
terapeutic (necsara 95% pentru nelbinavir)

• Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bun,

mai putine internari

• Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente,

mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive

• Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie:
• Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New
York, 2005.
• Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura
McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001.
• Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Lange’s Review of Pharmacy. Sixth
ed., 2003.
• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill ,
Livingstone, Elsevier, 2007

*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata©