Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie

Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

Introducere
Regulile de bună practică sunt aplicabile în fiecare etapă de evoluție a unei entități moleculare
până la statutul de substanță medicamentoasă, precum și pe întreaga durată de viață a unui
medicament (formă farmaceutică autorizată). Rolul acestor reguli este de a asigura că un medicament
îndeplinește anumite condiții de calitate și că, după administrare în condițiile specificate în prospect,
acel medicament produce efectele așteptate (benefice și adverse). Efectele definesc profilele de
eficacitate și siguranță.
Istoricul actelor de reglementare în domeniul medicamentului cuprinde mai multe momente
importante, care au determinat schimbări dramatice ale legislației. În marea lor majoritate,
reglementările au fost enunțate și adoptate ca urmare a unor probleme de siguranță. În același timp,
reglementările au devenit din ce în ce mai restrictive, solicitând nu doar furnizarea de dovezi privind
calitatea, siguranța și eficacitatea în vederea punerii pe piață, dar și reproductibilitatea, respectiv
controlul sistematic al tuturor factorilor care le pot influența.
În Statele Unite ale Americii, sunt identificate trei categorii de medicamente, în funcție de două
momente istorice în implementarea legislației. O primă categorie este reprezentată de medicamentele
pre-1938, uneori denumite Grandfather products. În anul 1938 a fost adoptat Food Drug & Cosmetic
(FD&C) Act, un act de reglementare care obliga producătorii de medicamente să demonstreze
eficacitatea. Agenția responsabilă de implementare, US-Food and Drug Administration (FDA), avea
însă atribuții limitate, de exemplu: un producător putea pune pe piață un medicament dacă FDA nu
interzicea acest lucru într-un interval de 60 de zile de la notificare. Totodată, FDA nu putea impune
aplicarea unui set de reguli privind fabricația medicamentelor.
Anul 1962 a fost marcat de cazul talidomidei, care a afectat doar 17 copii în SUA. Dr.Frances
Kelsey, un medic cu experiență în domeniul antimalaricelor și evaluator al FDA, s-a opus autorizării,
suspectând reacții adverse la nivelul sistemului nervos central. În 1962, pe fondul retragerii de piață a
talidomidei, Senatul american a adoptat în unanimitate un amendament major (cunoscut drept
Amendamentul Kefauver Harris) la FD&C Act, care obliga producătorii de medicamente să
demonstreze profilul de siguranță înaintea autorizării. Punerea pe piață fără autorizare era interzisă.
Mai mult, se solicita o monitorizare continuă a siguranței după autorizare, precum și instituirea unor
reguli de bună practică de fabricație. FDA avea rolul de a inspecta unitățile de fabricație, pentru
verificarea respectării acestor reguli. Cerințele legate de eficacitate erau menținute, solicitându-se în
plus efectuarea de studii clinice controlate. Pentru medicamentele deja aprobate (identificate ca pre-
1962) era necesară o re-evaluare (FDA Consumer Health Information, 2012). Amendamentul obliga aplicarea unui set
de reguli de bună practică specifice fabricației, controlului de calitate și experimentării clinice a
medicamentelor (Good Manufacturing Practice, GMP; Good Laboratory Practice, GLP; Good Clinical
Practice, GCP).
Principiile acestor reguli sunt comune. Fiecare etapă de activitate este standardizată, adică se
desfășoară conform unei instrucțiuni scrise aprobate, detaliate și clare. Efectuarea unei activități duce
la o înregistrare, un document scris în care persoana implicată menționează date relevante. Orice
înregistrare este verificată, iar o eventuală deviație de la modul de lucru aprobat în prealabil este

Pagina 1 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

analizată de către o altă persoană decât cea care a realizat înregistrarea. În etapele de evaluare clinică
conform GCP se folosesc produse care au fost fabricate conform GMP, testate conform GCP.

Principii generale ale regulilor de bună practică

Un lot de medicament este definit de trei caracteristici esențiale (Hir L et al, 2009):
• Conformitatea cu normele compendiale, reglementările și legislația în vigoare,
• Uniformitatea calității, prin raportare la celelalte loturi fabricate anterior, inclusiv lotul utilizat în
cadrul studiilor in vivo - biobatch (consistența inter-șarjă),
• Garantarea faptului că, prin administare la pacienți în condițiile specificate în prospect (de ex.
agitare, divizare, volum de fluid etc.) se obține efectul menționat în prospect.
Producătorii de medicamente selectează compoziții calitatative și cantitative, precum și procese
de fabricație în funcție de particularitățile fiziologice și patologice ale segmentului de pacienți cărora li
se adresează produsul medicamentos. Trebuie să asigure stabilitatea principiului activ, în condiții de
stocare bine definite, dar și expunerea structurilor țintă (receptori, enzime etc.) la concentrații adecvate
(după distribuție locală sau sistemică).
Regulile de bună practică de fabricație (RBPF) sunt armonizate la nivelul comunității europene.
Structurate în nouă capitole majore, aceste reguli definesc un sistem de calitate, modul de
implementare și controlul acestuia. Sistemul include elemente legate de personal, materiale,
echipamente, procese și mediu. Garantarea calității produsului rezultă din implementarea unui proces
de fabricație dezvoltat pe baze științifice, validat și controlat corespunzător. În implementarea regulilor
de bună practică se pot avea în vedere și metode alternative, nu doar cele identificate în ghid.
Autoritățile compentente recunosc faptul că reglementările nu trebuie să aibă un caracter restrictiv,
permițând utilizarea unor metodologii moderne. În acest caz, este responsabilitatea unității de fabricație
să demonstreze că noile abordări asigură același nivel de încredere pentru calitatea, siguranța și
eficacitatea produsului.
RBPF sunt enunțate de către agențiile de reglementare în domeniul medicamentului,
responsabile de autorizarea de punere pe piață. Abrevierea uzuală este GMP (Good Manufacturing
Practice) sau cGMP (current GMP). Ultima noțiune ilustrează caracterul dinamic al reglementărilor,
adică angajamentul agențiilor de actualizare a recomandărilor, prin considerarea evoluțiilor în domeniu.
Regulile trebuie privite ca un set de principii generale, fără detalierea modului în care producătorul de
medicamente asigură intern (în cadrul propriei unități de fabricație) conformitatea cu aceste principii.
Recomandări suplimentare pot fi descrise în documente compendiale. De exemplu, Farmacopeea
Americană include capitole generale referitoare la regulile de bună practică (capitolul <1078> care
descrie reguli aplicabile excipienților, GMP for bulk pharmaceutical excipients), însă acestea nu au
caracter obligatoriu. În același timp, setul de reguli este complementar legislației aplicabile, în vigoare
la nivel național și comunitar. Cerințele legate de siguranța personalului implicat în fabricația produselor
medicamentoase conținând substanțe puternic active, de origine biologică sau radioactive nu sunt
descrise în setul general de reguli de bună practică, dar fac obiectul unor acte legislative specifice
(ANMDM, 2015).

Pagina 2 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

Scopul implementării RBPF nu este îmbunătățirea calității unui medicament, ci asigurarea

similarității între seriile fabricate în mod uzual cu seria (seriile) de produs pentru care, la momentul
solicitării autorizației de punere pe piață, au fost aduse dovezi adecvate privind calitatea, siguranța și
eficacitatea. Performanța in vivo demonstrată direct sau indirect la momentul autorizării poate fi
extrapolată fiecărei serii fabricată ulterior numai dacă unitatea de fabricație are implementat un sistem
de asigurare a calității și de reducere a riscurilor care înglobează RBPF. Altfel spus, dezvoltarea unui
medicament (corespunzător scopului pentru care a fost conceput) duce la obținerea unui set de
caracteristici ale materialelor și metodelor de fabricație care reprezintă împreună o țintă de calitate
pentru toate seriile fabricate după autorizarea de punere de piață. Fabricantul trebuie să aplice
procedurile de control necesare astfel încât deviațiile fiecărui lot față de ținta de calitate nu modifică
semnificativ profilele de siguranță și eficacitate ale medicamentului.

RBPF respectă următoarele trei principii generale:

• implementarea lor este fezabilă pentru producătorii de medicamente - de exemplu, nu pot fi
impuse metode sau tehnici imposibil de implementat sau care crează un avantaj competitiv
pentru un anumit producător;
• aduc o contribuţie evidentă la asigurarea calităţii, purităţii şi siguranţei medicamentelor fabricate
- de exemplu, implementarea setului de reguli asigură reproductibilitate crescută a
caracteristicilor produsului finit și reduce semnificativ riscurile unor deficiențe de calitate;
• costul impus de implementare este justificat și sustenabil - nu orice metodă de control
furnizează informații relevante despre calitatea unui medicament, dar orice metodologie
adoptată aduce un cost.

Cele trei principii garantează calitatea farmaceutică, definită în prezent ca lipsa contaminării și
reproductibilitatea în furnizarea beneficiului terapeutic menționat în prospect (Janet Woodcock, FDA). Totodată,
calitatea farmaceutică nu poate fi testată în cadrul medicamentului (prin controlul produsului finit), ci
doar inclusă în medicament (prin controlul adecvat al tuturor factorilor care pot influența calitatea).
Noțiunile și principiile prezentate în continuare sunt descrise în Ghidul privind buna practică de
fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, adoptat prin Hotărârea Nr. 23/03.07.2015 a Consiliului
ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (ANMDM). Ghidul trebuie
privit ca fiind conceput în jurul a trei elemente importante: medicament, (proces de) fabricație și
asigurarea calității.
Un medicament este o substanță sau o combinație de substanțe (entități bine definite) cu utilitate
dovedită în prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli. Tratarea unei condiții patologice se
realizează prin unul sau mai multe efecte farmacologice, imunologice sau metabolice, generând
restabilirea, corectarea sau modificarea unei funcții fiziologice (art. 695, pct. 1 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în

domeniul sănătăţii, Titlul XVII - Medicamentul).

Fabricația include toate etapele parcurse de substanța sau substanțele cu utilitate terapeutică
dovedită, precum și de excipienți sau materialele de condiționare: procurarea de la furnizori, recepția și

Pagina 3 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

analiza, circuitul în cadrul unității de fabricație, operațiile unitare de procesare, controlul în proces și al
produsului finit, depozitarea, eliberarea și distribuția produsului finit. De remarcat că definiția este
extinsă și la etape care se desfășoară în afara unității de fabricație, care pot schimba semnificativ
calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentului. Regulile de bună practică se aplică tuturor acestor
etape, pe toată perioada de valabilitate a unei serii și atât timp cât medicamentul este autorizat și
disponibil pe piață. Suplimentar, RPBF se aplică medicamentelor de investigație clinică (utilizate în
fazele I - III, în conformitate cu un protocol de investigație clinică aprobat) și pot fi adoptate (opțional)
în cadrul dezvoltării farmaceutice.
Asigurarea calității reprezintă un ansamblu de activități și metode implementate care
garantează controlul adecvat al tuturor factorilor care pot influența calitatea medicamentului
(dependenți de materiile prime, de materialele de ambalare și de fabricație). Activitățile și metodele sunt
descrise clar (fără ambiguități) și în detaliu în cadrul unor documente specifice (instrucțiuni sau
proceduri standard de operare, standard operating procedure, SOP), aplicate uniform (fără deviații).
Rezultatele obținute prin aplicare sunt înregistrate și supuse analizei, prin adoptarea unor metode de
evaluare și a unor criterii de acceptare (declararea conformității sau neconformității, în raport cu ținta
de calitate definită anterior).
Obținerea unei autorizații de punere pe piață nu trebuie privită ca scopul final al implementării
unui sistem de calitate. Analize de tip prospectiv sau retrospectiv (evaluarea datelor obținute prin
monitorizarea produsului și a procesului pe tot intervalul de fabricație și de valabilitate a unui
medicament) pot indica necesitatea de optimizare. Orice optimizare presupune schimbări în raport cu
compoziția și / sau procesul aprobate, dar nu orice schimbare generează optimizare (nu aduce implicit
un beneficiu). Schimbările (variațiile) sunt clasificate în funcție de impactul posibil asupra calității și
performanțelor in vivo. Implementarea lor trebuie să fie planificată și analizată din punct de vedere al
consecințelor, impunând de la simpla notificare până la obținerea unei aprobări a agenției de
reglementare.

Elementele esențiale în implementarea RBPF sunt următoarele:

• Existența personalului care are o calificare adecvată și care este instruit periodic în conformitate
activitățile pe care le desfășoară.
• Materii prime și materiale de ambalare conforme cu normele de calitate aplicabile.
• Descrierea clară a tuturor operațiilor unitare (etape intermediare) și a procesului de fabricație
în ansamblu, inclusiv specificarea intervalelor de variație ale parametrilor specifici (de exemplu
temperatură, viteză de omogenizare, ordine de amestecare, durata etc.).
• Utilizarea unor echipamente calificate operațional și întreținute corespunzător. Calificarea este
definită ca demonstrarea funcționării corecte a unui echipament, pentru obținerea rezultatelor
așteptate.
• Aplicarea unor procese de fabricație validate din punct de vedere al etapelor critice. Validarea
este definită, prin analogie cu noțiunea de calificare, ca demonstrarea faptului că orice

Pagina 4 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

procedură, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la
rezultatele aşteptate.
• Întocmirea și aplicarea unui sistem de SOP-uri, care să reglementeze fiecare activitate
desfășurată în untitatea de fabricație și care să fie utilizate în instruirea specifică a personalului.
• Înregistrarea continuă și cu acuratețe a activităților desfășurate (documentarea proceselor),
manuală (lizibilă) sau cu ajutorul instrumentelor, pentru a demonstra conformitatea cu SOP-
urile în vigoare și procesele de fabricație validate. În cazul în care apar deviații, înregistrările
permit analiza impactului potențial asupra calității medicamentului. Ulterior, persoanele
responsabile inițiază acțiuni corective sau preventive.
• Documentarea riguroasă a procesului de fabricație și a distribuției fiecărei serii de produs
(asigurarea trasabilității, respectiv cunoașterea cu acuratețe a istoricului unei serii de la nivelul
sursei și caracteristicilor de materii prime până la nivelul unitățiilor către care a fost distribuit
medicamentul, după eliberarea seriei de către o persoană calificată).
• Instituirea unor proceduri de analiză a posibilelor reclamații legate de calitatea, siguranța sau
eficacitatea medicamentului (cu identificarea exactă a cauzelor și aplicarea de măsuri corective
/ preventive), precum și de rechemare a produsului de pe piață. Aceste proceduri sunt aplicabile
tuturor medicamentelor autorizate și fiecărei serii fabricate. Sunt imposibil de realizat în cazul
în care înregistrările seriei în cauză sunt incomplete sau false.

Controlul calității se realizează într-un departament independent de cel în care se desfășoară

fabricația. În acest departament se dezvoltă, se validează și se implementează proceduri relevante de
testare, prin eșantionarea seriilor de materii prime, materialelor de condiționare, produselor
intermediare, produsului vrac și a produsului finit. În funcție de specificul procesului de fabricație,
controlul calității poate fi extins la monitorizarea parametrilor de mediu.
Personalul este un element central al sistemului de calitate. Trebuie să fie într-un număr
suficient, corelat cu gradul de complexitate al procesului de fabricaţie (tipul și numărul operațiilor
unitare, factori critici) și al medicamentului (ca tip de formă farmaceutică, substanță activă etc.). RBPF
solicită un grad adecvat de calificare (studii superioare; calificări prin urmarea unor cursuri de
perfecţionare impuse de responsabilităţi şi de gradul implicare în procesul de fabricație sau control;
instruire generală vizând setul RBPF și sistemul de calitate, precum şi instruire specifică etapelor sau
operaţiilor la care participă). Fiecărei persoane i se atribuie un set de responsabilităţi (sarcini), clar
identificate și detaliate în Fişa postului. Atribuirea unei responsabilităţi este întotdeauna însoțită de
asigurarea unui grad de autoritate adecvat. Delegarea ulterioară a responsabilităţilor în cazul
imposibilităţii exercitării lor este posibilă, însă trebuie specificată clar. Ca o regulă generală, trebuie
evitate situațiile în care unele responsabilități nu sunt atribuite sau un număr nejustificat de mare de
persoane îndeplinește aceeași sarcină.
Ghidul RBPF identifică un personal cheie, incluzând directorii departamentelor de producție,
controlul calității și asigurarea calității, precum și una sau mai multe persoane calificate.

Pagina 5 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

Persoana calificată trebuie să asigure faptul că fiecare serie de medicament a fost fabricată,
testată și verificată conform autorizației de punere pe piață și legislației aplicabile, analizând:
• conformitatea procesului de fabricație cu RBPF,
• validarea procesului de fabricație și înregistrările specifice,
• deviațiile și schimbările planificate, înregistrate și autorizate intern de către persoanele
resposabile sau extern (de către autoritatea de reglementare), prin aprobarea unei variații la
autorizația de punere pe piață,
• eșantionarea și testarea specifică fiecărui medicament, inclusiv rezultatele unor evaluări
suplimentare impuse de deviații sau schimbări planificate,
• înregistrările întregului proces de fabricație și control, inclusiv gradul de verificare și aprobare
al acestora,
• efectuarea tuturor procedurilor de audit specifice sistemului de calitate implementat.
În anumite cazuri, unele etape ale procesului de fabricație se desfășoară în altă unitate (de
exemplu, un produs intermediar sau produsul vrac este fabricat într-o altă locație cu care unitatea care
va utiliza acest produs și va elibera produsul finit are un contract). În acest caz, persoana calificată își
poate asuma responsabilitatea de a certifica toate etapele de fabricație sau poate să considere
certificarea de către o altă persoană calificată a etapelor desfășurate extern.
Responsabilitățile specifice directorului de producţiei sunt:
• fabricarea și depozitarea medicamentelor în conformitate cu specificațiile,
• aprobarea și implementarea fără deviații a SOP-urilor și a oricărei instrucțiuni de fabricație,
• verificarea stării și întreținerea localurilor și echipamentelor utilizate în fabricație și depozitare,
• verificarea validărilor necesare desfășurării procesului de fabricație,
• verificarea înregistrărilor efectuate în cadrul procesului de fabricație, inclusiv a semnării lor de
către persoanele autorizate,
• asigură instruirea inițială (la angajare) și continuă (pe toată perioada de activitate) a
personalului din departament de producție, în conformitate cu reponsabilitățile atribuite.

Responsabilitățile specifice directorului de control al calității sunt:

• prelevarea și testarea tuturor probelor prelevate (materii prime, materiale de ambalare, produse
intermediare, vrac sau finite), în conformitate cu SOP-urile sau instrucțiunile în vigoare,
• aprobarea și implementarea fără deviații a SOP-urilor și a oricărei instrucțiuni de prelevare și
testare, precum și aprobarea specificațiilor,
• verificarea oricărei testări efectuate extern (de exemplu, sub contract de către un alt laborator),
• aprobarea sau respingerea materialelor sau produselor din care au fost prelevate probe,
• verificarea stării și întreținerea localurilor și echipamentelor din departament,
• verificarea validărilor necesare desfășurării procesului de control al calității,
• asigură instruirea inițială (la angajare) și continuă (pe toată perioada de activitate) a
personalului din departamentul de control al calității, în conformitate cu reponsabilitățile
atribuite,

Pagina 6 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

• păstrează probe de referinţă şi / sau contraprobe din materiale şi produsele eșantionate și

testate,
• asigură etichetarea corectă a recipientelor cu materiale şi produse,
• realizează studii de stabilitate a produselor,
• contribuie la analiza reclamaţiilor legate de neconformitatea produselor.

Pentru fiecare serie de medicament fabricată, departamentul de control al calității colectează

eșantioane din materiile prime, materialele de ambalare, produșii intermediari (eșantioane de produs
din etapele critice ale procesului de fabricație), vrac sau finit. Aceste eșantioane pot fi probe de
referință sau contraprobe. Probele de referință sunt utilizate în cazul în care, pe durata de valabilitate
a unei serii, se impune o nouă testare (de exemplu, dacă sunt semnalate neconformități sau în urma
unei reclamații). Contraprobele reprezintă eșantioane din produsul finit, identice cu medicamentul
eliberat (de exemplu, ambalat complet, etichetat, conținând prospectul și având inscripționată seria și
data expirării). Ele sunt destinate identificării unei serii (specimen de produs finit). Mărimea eșantionului
este determinată statistic, iar prelevarea trebuie realizată din regiuni reprezentative ale materialului
testat (de exemplu, treimea inferioară, medie și superioară a unui recipient). Numărul de probe colectate
și utilizate în obținerea unei probe medii este dependent de natura și omogenitatea materialului,
calitatea neceară, dar și de informațiile despre producător obținute în urma unui audit (natura procesul
de sinteză a unei materii prime, mărimea seriei, sistemul de calitate adoptat). Toate aceste aspecte
sunt descrise într-un plan de prelevare.
Durata minimă de păstrare este dependentă de natura probelor colectate:
• Probele de referință din produsul finit (în ambalajul primar sau într-un ambalaj compus din
același material) și contraprobele - un an după data de expirare a seriei,
• Probele de referință din seriile de materii prime - doi ani după data de expirare a seriei; sunt
exceptate cazurile în care materia primă are o stabilitate mai redusă (conform specificației); nu
se rețin eșantioane de solvenți, gaze sau apă.
• Probele de referință din materialele de ambalare - perioada de valabilitate a seriei.
În mod excepțional, pentru produsele utilizate în studiile clinice (denumite medicamente de
investigație clinică, MIC) probele de referință și contraprobele sunt în multe cazuri identice și pot fi
considerate interschimbabile. Intervalul de păstrare este de doi ani de la întreruperea sau finalizarea
ultimului studiul clinic în care a fost utilizată seria respectivă.

Cei doi directori pot avea o serie de responsabilități comune, care trebuie să mențină
indepedența celor două departamente pe care le conduc. De exemplu:
• analizează și aprobă furnizorii de materii prime și materiale de ambalare, precum și unitățiile
care realizează diferite etape de fabricație sau control sub contract,
• contribuie la analiza sistemului de calitate, inclusiv la îmbunătățirea acestuia,
• participă la analiza reclamațiilor,

Pagina 7 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

• comunică rapid și eficient atât între ei, cât și cu persoanele din conducerea unității, în privința
neconformităților sau posibilelor îmbunătățiri ale sistemului de calitate.

Instruirea personalului
Se realizează pe trei nivele, cuprinzând:
• cunoștiințe generale legate de sistemul de calitate implementat în cadrul unității de fabricație și
regulile de bună practică,
• reguli specifice departamentului sau fluxului tehnologic în care își defășoară activitatea,
• SOP-uri și instrucțiuni de lucru specifice activității pe care urmează să o desfășoare (modul de
operare al unui echipament, alegerea, înregistrarea și verificarea parametrilor de lucru,
succesiunea unor operații etc.).
Instruirea are un grad ridicat de standardizare, depinzând de sarcinile și responsabilitățile
descrise în fișa postului. În general este de două tipuri, inițială (la angajare) și continuă (însoțită de
evaluări periodice). Nivelul de instruire al fiecărui individ sau al unui grup face parte dintr-un plan anual,
redactat și aprobat la nivelul întregii unități. Furnizorii de instruire trebuie să fie calificați prin cursuri
specifice (noțiunea train-the-trainer) și trebuie să aibă capacitatea de a oferi informații relevante, actuale
și clare. Nu întotdeauna persoanele cu cele mai bune cunoștiințe tehnice sunt buni instructori.
Instruirea generală anuală vizează înglobarea experienţei acumulate de către producător în
procesul de instruire. Frecvent poate să constituie un suport al prevederilor din proceduri sau
instrucţiuni de lucru. De asemenea, în cazul în care acestea suferă modificări (prin procesul de
revizuire), noile aspecte sunt aduse la cunoştiinţa personalului implicat în aplicarea lor.
Instruirea specifică vizează aspecte concrete din activitatea fiecărui departament şi a fiecărui
grup de lucru (preparare, ambalare primară, ambalare secundară, distribuţie etc., pentru Departamentul
de producţie). O atenţie deosebită trebuie acordată personalului care lucrează în zone critice (zone de
prelucrare aseptică sau cu risc de contaminare crescut, manipularea substanţelor toxice sau
stupefiante, a substanţelor cu potenţial alergizant etc.).
Instruirea se realizează conform următoarelor reguli generale:
• fiecare etapă a procesului de instruire cuprinde atât comunicarea unor apecte legate de
activitate, cât şi evaluarea asimilării informaţiilor (teste de tip grilă, punctajul putând determina
continuarea activităţii sau reluarea procesului de instruire);
• instruirea trebuie documentată (înregistrarea instruirii, precum și a evaluării, urmate de
arhivarea împreună cu planul anual de instruire etc.);
• planul anual de instruire, precum şi planurile de instruire specifică urmează drumul critic al
fiecărui document conform RBPF (întocmire, verificare, aprobare);
• procesul de instruire este unul continuu şi vizează întreg personalul (producţie, control,
asigurarea calităţii, personalul tehnic, de întreţinere, de curăţenie).
• instruirea se aplică, cel puţin în parte, tuturor persoanelor care au acces în unitate (vizitatori,
inspectori ai agenției de reglementare etc.); include în special normele generale de acces,

Pagina 8 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

normele de igienă şi echipamentul de protecţie. Chiar și după instruire, accesul persoanelor

este permis numai sub supraveghere.

Localurile
Zonele din cadrul unității de fabricație pot fi grupate în patru categorii: zone de fabricație, zone
de control al calității, zone de depozitare și zone anexe (vestiare, camere de odihnă, grupuri sanitare și
ateliere destinate întreținerii). Comunicarea între ele trebuie realizată astfel încât să permită un flux de
materiale și de personal care să reducă probabilitatea de contaminare a produsului. Poziționarea unor
încăperi în raport cu celelalte trebuie să împiedice contaminarea încrucișată. Selecția materialelor de
construcție și proiectarea camerelor trebuie să faciliteze procesul de curățenie și / sau dezinfecția, dacă
tipul de formă farmaceutică fabricată impune acest lucru. Suprafeţele interioare (pereţi, plafoane şi
pardoseli) trebuie să fie netede, lipsite de fisuri sau crăpături şi nu trebuie să elibereze particule.
Conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte echipamente trebuie să fie proiectate şi
poziționate astfel încât să se evite formarea de regiuni dificil de curăţat, greu accesibile. Ele trebuie să
permită, pe cât posibil, întreţinerea lor din afara zonei de fabricaţie.
În ghidul de RBPF sunt definite anumite zone speciale, cum ar fi:
• zonele controlate (previn contaminarea mediului și eliberarea de organisme vii în exterior); este
necesar să se asigure o presiune negativă a aerului, în raport cu regiunile adiacente,
• zonele izolate (specifice lucrului cu agenți biologici); sunt prevăzute cu sisteme de tratare și
filtrare a aerului,
• zonele curate: sunt identificate printr-o literă (A, B, C sau D) și sunt definite prin limite ale
mărimii particulelor din aer (număr de particule cu dimensiune de 0.5 și 5 µm / m3 aer) și limite
de contaminare microbiană.
Pentru realizarea unei zone curate este necesar controlul adecvat al parameterilor mediului, prin
proiectarea, instalarea și validarea unui sistem IVAC (încălzire, ventilație și aer condiționat).
Monitorizarea particulelor se realizează în două condiții distincte, denumite stare de repaus și stare de
operare. În stare de repaus, instalațiile necesare desfășurării procesului de fabricație sunt asamblate,
echipamentele de lucru sunt complete, dar nu sunt prezenți operatorii. În stare de operare,
echipamentele funcționează în regim normal, iar operatorii sunt prezenți în numărul solicitat de procesul
de fabricație. De la zonele de clasă de D pâna la cele de clasă A, numărul maxim de particule admis
(limitele definite pentru fiecare dintre cele două dimensiuni de control) scade, ținând cont de caracterul
critic al etapelor procesului. De exemplu, în cazul unui procedeu de procesare aseptică (fără sterilizarea
produsului în recipientul final prin căldură umedă sau uscată), zona de clasă A corespunde regiunii în
care produsul vrac, filtrat sterilizant, vine în contact cu mediu în timpul umplerii flacoanelor, până la
aplicarea dopului cu sigiliu (regiune cu risc maxim de contaminare). Fluxul de aer care îndeplinește
condițiile specifice unei anumite clase trebuie să prevină contaminarea accidentală. Trebuie
împiedicată antrenarea particulelor dinspre operator către produs, iar între clasele de curățenie
adiacente trebuie menținută o diferență presiune (denumită în ghidul RBPF presiune diferențială, 10-
15 Pa). Sistemul IVAC asigură nu doar filtrarea eficientă a aerului, ci și controlul temperaturii, al

Pagina 9 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

umidității relative și mai ales al numărului de schimburi de aer (calculat în funcție de debitul de admisie
și volumul unei încăperi).
Rezultatele determinărilor microbiologice pentru definirea claselor de curățenie sunt exprimate
în unități formatoare de colonii (u.f.c.) și se realizează în stare de operare prin:
• poziționarea plăci de sedimentare (rezultat: număr u.f.c./4 ore de expunere),
• prelevarea volumetrică de probe de aer (rezultat: număr u.f.c./m3)
• prelevarea de probe de pe suprafeţe (rezultat: număr u.f.c./plăcă de contact sau amprenta
mănușii cu 5 degete).
Zonele în care se realizează prelevarea probelor de referință sau a contraprobelor trebuie să fie
distincte sau delimitate clar de cele de depozitare, pentru a se preveni contaminarea. Același principiu
se aplică și zonelor în care este depozitat produsul aflat în carantină sau zonelor în care se efectuează
cântărirea.
Ghidul RBPF acordă o atenție deosebită contaminării încrucișate, definită drept prezența unor
urme de matrial sau de produs într-un alt material sau produs, survenită printr-un contact accidental.
Exemple de operații care pot determina contaminarea încrucișată sunt colectarea de probe cu aceleași
sonde de prelevare din două materiale fără igienizare între prelevări sau curățirea ineficientă a unui vas
de preparare între două serii de fabricație. Analiza riscurilor determinate de contaminarea încrucișată
trebuie să țină cont și de natura produselor care pot fi afectate. Un risc major prezintă formele
farmaceutice injectabile (pe fondul biodisponibilității mari) și cele destinate tratamentului cronic (prin
posibila acumulare și creștere a concentrațiilor contaminantului). Sunt recomandate o serie de măsuri
tehnice și organizatorice pentru prevenirea contaminării încrucișate.
În funcție de amploarea și riscurile contaminării, măsurile tehnice care pot fi adoptate sunt:
• îndepărtarea contaminantului cât mai aproape de sursă (de exemplu: contaminantul poate fi o
generat ca praf în cursul unei operații de cernere, astfel încât se poate utiliza un sistem de
captare în încăperea respectivă; adoptarea procedurii de spălare pe loc - cleaning on place, în
cazul în care contaminarea poate avea loc după transferul echipamentului sau al elementelor
componente în spațiile dedicate curățirii),
• dotarea echipamentului cu piese de schimb (elemente componente) dedicate unui anumit
produs sau de unică folosință,
• selecția unui echipament care permite îndepărtarea avansată a urmelor de contaminant (fără
regiuni greu accesibile).
• adaptarea procedurilor de curățenie (de exemplu, analiza solubilității contaminantului și selecția
unui detergent adecvat),
• proiectarea de zone (de exemplu, de curățire) fluxuri sau localuri dedicate.

Cea mai importantă măsură organizatorică pentru prevenirea contaminării încrucișate este
adoptarea fabricației în regim de campanie. În acest caz, întregul flux tehnologic (chiar întregul local)
este dedicat fabricației unui anumit produs, pentru un interval de timp stabilit. Reluarea procesului de
producție pentru alte produse este condiționată de aplicarea unor proceduri de curățenie validată

Pagina 10 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

anterior (cu eficiență demonstrată). Uneori, regimul de campanie poate fi instituit numai la nivelul unei
zone cu risc crescut. Alte măsuri organizatorice pot fi:
• proiectarea unor fluxuri de utilități (apă, aer, vid, inclusiv IVAC) sau de colectare a deșeuri
(canale de scurgere) dedicate unui produs sau unei categorii de produse,
• (re)analizarea modului de implementare a instrucțiunilor sau SOP-urilor,
• (re)analizarea deviațiilor raportate,
• modificarea instruirii specifice a personalului.
Unitatea de fabricație trebuie să demonstreze că a adoptat măsurile adecvate pentru prevenirea
contaminării încrucișate, iar ulterior trebuie să evalueze periodic eficacitatea acestor măsuri.

Complexitatea cerințelor legate de localuri impune o analiză atentă încă din faza de proiectare.
Analize care preced alegerea spațiului pentru viitoarea unitate de fabricație (Nally JD et al, 2007)
• spatiu adecvat pentru o ulterioară extindere,
• extindere permisă de reglementările legale, locale sau naționale,
• conectare posibilă la utilități (apă, energie electrică, gaz, preluare deșeuri etc.),
• accesul facil al angajaților, materialelor și materiilor prime, vizitatorilor (furnizori, clienți),
• istoricul zonei,
• vecinătatea unor zone cu activități poluante (chimic, microbiologic etc),
• disponibilitatea forței de muncă (necalificată sau calificată),
• posibilitatea de securizare a zonei și de restricționare a accesului,
• posibilitatea dezvoltării unor cooperări în regiune (laboratoare de cercetare-dezvoltare, unități
de producție cu activitatea complementară, unități de calificare etc.),
• stabilitatea macroeconomică și politică, regimul de taxe etc.

Analize specifice pentru construcția localurilor (Nally JD et al, 2007)

• legile și reglementările aplicabile, inclusive standardele specifice de calitate ale companiei,
• resursele și infrastructura proiectată (local de producție, anexe),
• managementul deșeurilor,
• norme de securitate și acces,
• proiectarea clădirilor, considerând natura și particularitățile fluxului de fabricație,
interrelaționarea diferitelor operații, posibilitatea unor extinderi ulterioare,
• accesul la utilități (proiectare rețea, estimare consum, generatoare de rezervă),
• tipul, capacitatea, dimensiunile, condițiile utilizării și întreținerii unor echipamente,
• fluxul de personal și de materiale,
• norme de siguranță pentru personal și echipamente,
• arhitectura externă, conformă cu condițiile climatice,
• facilitarea operațiilor de întreținere, service, curățire,
• selectarea unui contractor cu experiență în construcția facilităților de producție,

Pagina 11 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

• identificarea responsabilităților în cadrul managementului de proiect,

• întocmirea planului standard de validare și redactarea procedurii de control al schimbărilor,
• selecția materialelor de construcție.

Echipamente
În cursul unui proces de fabricaţie se utilizează numai echipamente calificate. Calificarea a fost
definită anterior ca demonstrarea (desfășurată pe baza unor instrucțiuni și dovedită prin date
înregistrate și analizate) că funcționarea unui echipament conduce la obținerea rezultatelor așteptate.
Ghidul RBPF extinde aplicarea acestei noțiuni și la facilități, utilități și sisteme, adică include instalațiile
IVAC, sistemele de purificare a apei, de generare a aburului sau a aerului comprimat, sistemele de
monitorizare a parametrilor de mediu (număr și mărime a particulelor, temperatură, presiune) etc.
Calificare reprezintă un proces complex, care începe prin definirea exactă a specificațiilor (user
requirements specification, URS). Acestea trebuie să fie conforme cu cerințele generale și specifice ale
RBPF, dar și cu riscurile de calitate identificate anterior (de exemplu, contaminarea încrucișată).
Utilizatorul final definește operabilitatea (primul nivel al URS) (validation-online.net, 2017):
• capacitatea de procesare (prin raportare la mărimea seriilor, actuală sau prospectată),
• caracteristicile de operare, în special variabilele critice (intervalele de temperatură sau viteze
de omogenizare, natura fazelor în contact și raportul lor cantitativ, ordinea de aducere a fazelor,
desfășurarea sub vid sau sub presiune, vâscozitatea materialelor etc.),
• integrarea într-un flux tehnologic definit (de exemplu, includerea unui echipament de ambalare
primară, într-un flux având echipamentele de preparare și/sau ambalare secundară stabilite),
• cerințe specifice legate de curățenie și / sau dezinfecție.

Nivelul doi URS reprezintă definirea funcționalității, în conformitate cu operabilitatea stabilită

anterior. Presupune o colaborare interdepartamentală, astfel încât este asigurată conformitatea
modului și a caracteristicilor de operare cu sistemul de calitate adoptat la nivelul întregii unități de
fabricație. De exemplu, funcționarea unui echipament presupune:
• un număr de operatori (limitat, în cazul fabricației produselor sterile prin procedeu aseptic),
• instruirea operatorilor și a personalului implicat în mentenanță,
• conectarea la utilități și asigurarea unui anumit consum (apă comună și / sau purificată, aer
comprimat și / sau vid),
• integrarea într-un anumit local și într-o anumită zonă cu clasificare dependentă de natura
produsului și de etapa din flux (de exemplu, un echipament destinat zonelor de clasă A sau B
trebuie să asigure protecția produsului și să nu genereze particule),
• controlul parametrilor de operare, pentru implementarea fără deviații a proceselor de fabricație,
• înregistrări pentru asigurarea trasabilității,
• adaptarea parametrilor de funcționare la cerințele unor viitoare procese de fabricație
(dezvoltarea de noi produse) sau la optimizarea continuă.

Pagina 12 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

Toate etapele ulterioare ale calificării se vor raporta la această specificație. După întocmirea,
verificarea și aprobarea internă, URS este transmisă unui producător de echipamente care furnizează
un proiect de echipament. Calificarea proiectului (project qualification, PrQ) reprezintă analiza și
demonstrarea conformității cu URS (pe cele două niveluri). Ghidul RBPF definește două activități de
testare importante, dependente de complexitatea tehnologiilor aplicate în procesul de fabricație:
Testarea de acceptare la producător (factory acceptance testing, FAT) și la utilizator (site acceptance
testing, SAT). Reprezentanți ai utilizatorului verifică transpunerea proiectului calificat anterior la sediul
furnizorului. Această activitate poate include teste efectuate pe materii prime, materiale de ambalare,
produse intermediare și finite reprezentative. De exemplu, beneficiarul poate furniza mostre de soluții
cu diferite vâscozități sau tensiuni superficiale, pentru a verifica în cadrul FAT defășurarea unei etape
de umplere a flacoanelor pentru soluții orale. În acest stadiu, pot fi semnalate deficiențe ale modului de
funcționare care impun ajustări. FAT nu trebuie confundat cu etapa de calificare a performanței, ci doar
ca o evaluare intermediară a conformității URS cu echipamentul proiectat. SAT (re-inspectare opțională
în momentul recepției la beneficiar, efectuată înaintea instalării) și etapele ulterioare de calificare au loc
în unitatea de fabricație.

Calificarea instalării (instalation qualification, IQ) cuprinde:

• verificarea asamblării echipamentului, inclusiv conectarea la utilități,
• calibrarea instrumentelor de măsurare (de exemplu, a manometrelor sau termometrelor)
• evaluarea calității materialelor de construcție,
• verificarea instrucțiunilor furnizorului privind ajustarea parametrilor de funcționare, operarea și
mentenanța.
Calificarea operațională (operational qualification, OQ) include verificarea detaliată și
demonstrarea operaționalității și funcționalității echipamentului. În acest scop, se efectuează teste care
ilustrează particularitățile proceselor de fabricație care urmează să fie aplicate, urmărindu-se în special
limitele superioare și inferioare ale parametrilor de operare sau ale caracteristicilor materialelor. În
această etapă se realizează și instruirea personalului (operatori implicați în fabricație sau mentenanță),
simularea operațiilor de curățire sau a altor etape critice etc.
Calificarea performanței (performance qualification, PQ) reprezintă o verificare suplimentară a
echipamentului, prin utilizarea efectivă în etapa de fabricație căreia îi este destinat. Pot fi utilizate
medicamente sau substituenți capabili să simuleze adecvat caracteristicile acestora. Se poate realiza
simultan cu OQ sau validarea unui proces de fabricație. Conceptul de recalificare definește evaluarea
periodică, la intervale de timp prestabilite, a modului de funcționare, prin raportare la URS definite
anterior.

Documentația
Implementarea RBPF impune trei tipuri de documente:
• Dosarul Standard al Locului de Fabricație (descrierea sumară a tipului de activități
defășurate de o anumită unitate de fabricație și care intră sub incidența RBPF, enunțarea

Pagina 13 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

politicilor de calitate adoptate); este actualizat permanent, fiind folosit în planificarea și

efectuarea inspecțiilor de către autoritatea competentă,
• instrucțiuni de desfășurare a acestor activități (descrieri clare, exacte și detaliate a tuturor
operațiilor, proceselor, metodologiilor etc. aplicate),
• înregistrări (rapoarte rezultate prin aplicarea instrucțiunilor, inclusiv a deviațiilor de la
instrucțiuni sau a schimbărilor planificate).

Instrucțiunile includ:
• protocoale (descriu un ansamblu de operații și înregistrările necesare, de exemplu protocolul
de validare a curățeniei sau de validare a spațiului prin determinări ale mărimii particulelor și
microbiologice),
• proceduri standard de operare (SOP; descriu modalitatea de realizare a anumitor operații,
de exemplu curățirea unui anumit echipament sau operarea acestuia),
• instrucțiuni de preparare, ambalare și testare a unui produs, precum și formula de fabricație
(specifice unui anumit medicament, autorizat de autoritatea de reglementare sau aflat în etapa
de validare a procesului),
• specificații (condițiile de calitate pe care trebuie să le satisfacă materiile prime sau materialele
de ambalare),
• acorduri tehnice (în cazul unor activități efectuate sub contract de către terți).

La baza sistemul de calitate al unităților de fabricație se află un set de proceduri generale (de
sistem), care reglementează:
• elaborarea şi gestionarea documentelor sistemului de calitate; așa-numita procedură a
procedurilor, aceasta conține șablonul și modul de redactare al documentelor, codificarea lor,
traseul de verificare și aprobare;
• analiza sistemului de calitate;
• controlul și arhivarea documentelor;
• comunicarea internă;
• instruirea personalului;
• acţiunile corective și preventive;
• auditul intern;
• controlul neconformităţilor.

Există două tipuri de copii ale documentelor sistemului de calitate: informative și în evidență.
Copiile informative nu sunt actualizate, în cazul în care documentul original a suferit modificări aprobate.
Ele pot fi utilizate pentru a reconstitui istoricul unei serii, reprezentând instrucțiunile aplicate la un
moment dat. Copiile în evidență reprezintă instrucțiunile aprobate și implementate în prezent.
Departamentele sau instituțiile către care au fost distribuite aceste copii sunt menționate într-o secțiune
specială a documentului original. În momentul revizuirii și aprobării unei noi versiuni a instrucțiunii,

Pagina 14 din 15
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 12 - Reguli de Bună Practică de Fabricație

copiile în evidență sunt retrase și înlocuite cu un document actualizat. Este obligatoriu ca acest tip de
copii să fie utilizate în procesul de instruire continuă.

Înregistrările pot fi:

• documente (consemnări ale aplicării instrucțiunilor în procesul de fabricație); în această
categorie este inclus și dosarul seriei de fabricație, care permite reconstituirea istoricului
complet al unei serii până la etapa de distribuție,
• certificate de analiză (prezentare sumară a rezultatelor obținute în urma testării probelor și
consemnarea conformității cu specificația corespunzătoare),
• rapoarte de studii (de exemplu, rapoarte ale activității de cercetare dezvoltare, rapoarte de
calificare).
Durata și condițiile de arhivare a documentației trebuie descrisă în proceduri specifice, diferite în funcție
de tip și de natura produsului sau a procesului. Ghidul RBPF conține cerințe specifice (perioada minimă)
de arhivare pentru documente aferente unei serii de fabricație:
• pentru un medicament autorizat - un an după data expirării sau cinci ani de la data certificării
seriei de către persoana calificată (se selectează intervalul de timp cel mai lung, dintre cele
două),
• pentru un medicament de investigație clinică - cinci ani de la data finalizării sau întreruperii
ultimului studiu clinic efectuat cu produse din seria respectivă,
Obținerea autorizației de punere pe piață se face în baza unui set de documente (rapoarte de studii de
stabilitate, rapoarte ale validare a procesului de fabricație, înregistrările inițiale) considerate critice.
Arhivarea documentelor se realizează pe un interval de timp cel puțin egal cu valabilitatea autorizației.

Pagina 15 din 15