Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie

Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

Introducere
În prezentarea anterioară a principiilor generale care guvernează RBPF a fost descris rolul
important al personalului, cu responsabilități specifice pentru personalul cheie (directori și persoane
calificate). Principalul rol este asigurarea controlului asupra procesului de fabricație și a
reproductibilității parametrilor de calitate ai medicamentului. RBPF stabilesc o legătură între informațiile
disponibile în prospect și produsul farmaceutic. Același sistem de calitate este implementat la nivelul
întregii unități de fabricație, în toate departamentele sale (producție, control de calitate etc.).
Principiile de bună practică pentru activitățile desfășurate în laboratoarele de analiză
independente (nu pentru cele din cadrul unităților de fabricație a medicamentelor care se află sub
incidența RBPF) au fost impuse de deficiențele raportate în studiile de evaluare a entităților moleculare
noi. Cazurile de fraudă, dar și lipsa de standardizare în desfășurarea activităților (probleme de
organizare, erorile sistematice) au dus la enunțarea în anii 1970 unui set de cerințe de către două
agenții americane, Food and Drug Administration (US-FDA) și Environmental Protection Agancy (EPA)
(Zhou M, 2011). Documentele preliminare care au servit drept bază a viitorului ghid au fost propuse de către
un producător de medicamente (Serle Co, cunoscut ca producătorul primului contraceptiv oral) și
Asociația Americană a Producătorilor de Medicamente (Pharmaceutical Manufacturer Association,
PhMA)(Taylor & Stein, 2007). Implicarea celor două agenții federale a fost justificată de un caz celebru de
fraudă, raportat la un mare laborator american independent, specializat în testarea medicamentelor și
a aditivilor alimentari. US-FDA realiza în acel moment așa numitele inspecții de identificare a cauzei
unor neconformități sau neconcordanțe semnalate într-un dosar (for-cause inspections). În evaluarea
unui dosar se pleca de la prezumția veridicității datelor și validității concluziilor. (Taylor & Stein, 2007) Adoptarea
RBPF în 1963 permitea US-FDA inspectarea laboratoarelor. Deficiențele semnalate în acest caz s-au
dovedit sistematice, afectând un număr mare de studii non-clinice și, implicit, punând sub semnul
întrebării siguranța multor produse autorizate. Varietatea și complexitatea considerabile a testelor care
necesitau standardizare a făcut imposibilă atât verificarea fiecărui studiu, cât și instituirea unor reguli
specifice. S-a optat pentru descrierea unor principii general-valabile și aplicabile tuturor studiilor non-
clinice (de siguranță a sănătății și a mediului).
Organizația de Cooperare și Dezvoltare Economică (Organization for Economic Co-operation
and Development, OECD) a publicat ulterior (1981) un set propriu de principii de bună practică de
laborator (BPL; Good Laboratory Practice, GLP). Prevederile ediției curente (revizuită în 1997 și
adoptate și de România) sunt completate de o serie de documente conexe. De exemplu, documentele
de consens (consensus documents) conțin informații tehnice utile în momentul inspecțiilor. Ele aduc
precizări referitoare la: asigurarea calității; respectarea principiilor BPL de către furnizorii de
echipamente; aplicarea principiilor BPL în cadrul studiilor de teren sau al studiilor pe termen scurt; rolul
și responsabilitățile Directorului de studiu; aplicarea principiilor BPL pentru sistemele computerizate;
aplicarea principiilor BPL în organizarea și managementul studiilor multicentrice.

Pagina 1 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

Terminologia specifică
Un laborator independent de control al medicamentului desfășoară studii pentru un beneficiar
(denumit Sponsor) în baza unor contracte de cercetare. Prin urmare, activitatea uzuală nu presupune
desfășurarea unor operații de rutină (controlul de calitate interfazic sau al produsului finit), ci efectuarea
unor studii prin implementarea unui protocol de lucru întocmit, verificat și aprobat în funcție de solicitările
sponsorului. De exemplu, un laborator independent poate efectua pe baza unui contract studii de
evaluare in vitro a performanțelor unui medicament (studii de dizolvare pentru comprimate, studii de
cedare prin eșantioane de piele de la donatori umani pentru creme, geluri sau unguente, dezvoltare de
metodologii de analiză etc.). Deși aceste studii se desfășoară prin respectarea legislației aplicabile și
în conformitate cu instrucțiuni scrise (proceduri standard de operare), ele depind de natura produselor
analizate și de solicitările beneficiarului. Studiile se desfășoară pe baza unui protocol întocmit de comun
acord cu sponsorul, în conformitate cu contractul de cercetare, va duce la obținerea unor înregistrări
(datele primare sau brute), care vor fi analizate. Analiza datelor va genera un raport, care reprezintă
produsul final al activității laboratorului. Pentru implementarea fiecărui protocol se desemnează o
singură persoană responsabilă de implementare și supraveghere, numită Director de studiu. Prin
comparație, Director de Producție este persoana responsabilă pentru toate procesele de fabricație
desfășurate într-o unitate de fabricație. În cadrul studiilor care se desfășoară concomitent în mai multe
laboratoare (studii multicentrice), același director nu poate supraveghea direct implementarea
simultană a aceluiași protocol în mai multe locații, astfel încât deleagă responsabilități unor
Investigatori principali. Într-un laborator independent de control pot exista mai mulți directori de
studiu, iar activitățile pe care aceștia le coordonează sunt supravegheate de un departament
independent de Asigurarea calității. Existența acestuia este opțională, conform RBPF, dar solicitată
explicit de legislația care descrie principii pe de bună practică de laborator (BPL). Asigurarea calității
supraveghează conformitatea activităților cu principiile BPL, nu aspectele științifice ale studiilor (de
exemplu, selecția unei anumite metode analiză, protocolul de prelucrare a datelor, interpretarea
rezultatelor etc.).

Cadrul de reglementare
La nivel național, legislația aplicabilă a fost aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 63/24.01.2002
și reprezintă transpunerea principiile BPL enunțate de OECD și actualizate în 1997. O observație
importantă este că acest set de principii este aplicabil tuturor studiilor non-clinice (neclinice), care au
ca obiectiv testările proprietăților fizico-chimice, toxicității și ecotoxicităţii substanţelor şi preparatelor
chimice. Prin urmare, testele evaluează direct sau indirect profilul de siguranță pentru entități chimice
sau amestecuri în sens larg, nu doar pentru medicamente sau substanțe medicamentoase și nu doar
pentru oameni. Analiza solubilității unei substanțe medicamentoase este importantă pentru dezvoltarea
adecvată a formei farmaceutice, înțelegerea particularităților de absorbție, distribuție, metabolizare și
excreție după administrarea in vivo. În același timp, poate furniza informații de interes pentru stabilirea
procedurii de curățire a echipamentelor utilizate în fabricația medicamentului, concentrațiile atinse în
apele reziduale și distribuția în mediu. Pentru o substanță cu caracter intens hidrofob, îndepărtarea

Pagina 2 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

urmelor de la nivelul suprafețelor cu care vine în contact necesită utilizarea de tensioactivi, în

concentrații adecvate. Stabilitatea chimică și metabolică este corelată cu un anumit timp de rezidență
în mediu. În funcție de toxicitate, este necesară tratarea apelor reziduale.
Definiția substanțelor și preparatelor în testarea cărora se aplică principiile BPL este extrem de
largă (HG.63/2002, modificată și completată prin H.G. 266/2006). Obținerea este rezultatul unui proces chimic (de sinteză)
sau biologic. În unele cazuri, analiza se efectuează asupra unor organisme vii. Astfel, Agenția Națională
a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANMDM) este autoritatea competentă doar pentru
medicamentele de uz uman.

Tabelul 1. Identificarea autorității competente, responsabilă de verificarea conformității cu

principiile BPL, în funcție de natura substanței sau a preparatului
Substanțe sau preparate Autoritatea competentă
• substanțe și preparate chimice
Agenţia Naţională pentru Substanţe şi
periculoase,
Preparate Chimice Periculoase
• produse cosmetice,
(ANSPCP)
• alte produse chimice industriale.
Agenția Națională a Medicamentului și a
• medicamente de uz uman. Dispozitivelor Medicale
(ANMDM)
Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi
• medicamente de uz veterinar,
pentru Siguranţa Alimentelor
• aditivi furajeri. (ANSVSA)
• aditivi alimentari,
• pesticide,
Ministerul Sănătăţii
• produse biologice,
(MS)
• contaminanţi,
• biocide.

Unitatea la nivelul căreia se desfășoară activitățile de testare în conformitate cu principiile BPF

este denumită instalație de testare. Activitățile sunt descrise clar într-un plan de studiu (pentru
medicamentele de uz uman, denumirea uzuală este de protocol), în redactarea căruia se face referire
atât la ghidurile și legislația specifice în vigoare, cât și la procedurile standard de operare
(echivalentul instrucțiunilor din ghidul RBPF). Autoritatea competentă verifică periodic unitățile care
aplică BPF (o dată la fiecare 2 ani), iar sumarul observațiilor din timpul inspecțiilor este publicat.
Inspecțiile au loc conform unor normative specifice și sunt descrise în planul național de verificare a
respectării principiilor BPL. Dacă se constată conformitatea cu principiile BPL, autoritatea emite un
certificat de atestare. Acest document reprezintă o garanție suplimentară privind activitatea instalației
de testare (laboratorului). Fiecare raport de testare conține o declarație a directorului de studiu prin care
acesta certifică per ansamblu conformitatea tuturor activităților desfășurate prin aplicarea unui anumit
plan. Declarația directorului și atestarea autorității sunt complementare, pentru că ambele documente
garantează calitatea și conformitatea datelor și a concluziilor unor studii cu legislația aplicabilă.
În Statele Unite ale Americii, principiile BPL sunt parte a Codului de Reglementări Federale (Code
of Federal Regulation, CFR secțiunea 58) și au caracter de lege. Prin comparație, RBPF reprezintă un
ghid, iar regulile de bună practică în studiu clinic (RBPSC) sunt enunțate ca un standard științific și etic

Pagina 3 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

armonizat la nivel internațional. Secțiunea 58.3 descrie studiile non-clinice ca teste in vitro sau in vivo
efectuate pentru a demonstra prospectiv siguranța, în condiții de laborator. Se menționează clar că
aceste teste nu sunt efectuate pe subiecți umani, voluntari sănătoși sau pacienți (dar că pot fi utilizate
organisme vii), și că nu se urmărește demonstrarea utilității într-un anumit domeniu (de exemplu, a
utilizării și eficacității terapeutice). Standardul SR EN ISO/CEI 17025:2005 cu titlul Cerințe generale
pentru competența laboratoarelor de încercări și etalonări este aplicabil în laboratoarele de testare în
general, nu doar în cele de care efectuează studii non-clinice.
Similar RBPF, principiile BPL sunt structurate în capitole majore, care descriu personalul,
facilitatea (instalația), sistemul de documente (proceduri, protocoale, înregistrări și rapoarte) și obiectele
supuse testării. Specific BPL, nu sunt descrise explicit cerințe legate de spațiu, fluxurile de testare și
parametrii de calitate ai mediului, conectarea la utilități, calificările echipamentelor sau validările
instalaților, instruirea inițială și continuă a personalului. Solicitările legate de spațiu se rezumă la un
număr suficient de spații și încăperi, care se separă și izolează eficient sistemele de testare
(echipamente). Proiectarea spațiilor trebuie să asigure integritatea datelor și protejarea împotriva
infectării, contaminării şi/sau deteriorării. Spațiile de depozitare a materialelor de testare trebuie
separate de cele destinate testării. Solicitările nu trebuie privite ca relaxări ale condițiilor stricte descrise
de RBPF.
Diversitatea și complexitatea protocoalelor de studiu posibile face imposibilă enunțarea unor
reguli uniforme, astfel încât fiecare laborator trebuie să adopte politici de calitate specifice. De exemplu,
un laborator care efectuează studii de cedare in vitro prin eșantioane de piele de la subiecți umani
trebuie să controleze temperatura și umiditatea relativă din aer. Un laborator specializat în studii
microbiologice trebuie să prevină contaminarea probelor analizate, astfel încât va utiliza sisteme IVAC
adaptate filtrării și recirculării aerului. Fiecare echipament de testare are condiții specifice de funcționare
(temperatură externă, conectare la anumite utilități de o calitate specificată).

Personalul
Structura personalului (și a departamentelor) este diferită de cea descrisă în RBPF. Conform
celor amintite anterior, conducerea unității (managementul) desemnează pentru fiecare studiu un
responsabil unic, director de studiu, responsabil pentru redactarea protocolului în conformitate cu
legislația și ghidurile aplicabile, precum și cu solicitările sponsorului. În același timp, conducerea trebuie
să asigure existența unui departament independent de asigurarea calității. Rolul acestuia este de a
verifica conformitatea tuturor procedurilor, protocoalelor, înregistrărilor, analizelor și rapoartelor cu
principiile BPL. Directorul acestui departament aprobă doar procedurile care descriu propriile activități,
nu și pe cele care se aplică în testarea specifică, dintr-un anumit protocol.
Sponsorul este persoana juridică (entitatea) care inițiază un anumit studiu (21CFR58). Rolul său
este de a susține desfășurarea activității prin asigurarea suportului financiar și material (produse,
documentație, substanțe de referință etc.). Sponsorul transmite rezultatele și raportul studiului unei
autorități competente, pentru a demonstra îndeplinirea unor cerințe din legislația aplicabilă. În unele
cazuri, un laborator independent poate avea și rolul de sponsor (Pifat D, PDA).

Pagina 4 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

Directorul de studiu aprobă prin semnare și datare protocolul (planul după care se va desfășura
viitorul studiu). Dacă după aprobarea inițială sunt necesare modificări, acestea sunt descrise și
justificate într-un amendament, care trebuie aprobat înainte de implementare. Ulterior, Directorul de
studiu desemnează un număr suficient de persoane care vor fi implicate în activitatea de testare.
Desemnarea persoanelor (responsabili de teste și operatori) și atribuirea responsabilităților se
realizează în funcție de natura și gradul de complexitate ale activităților, dar și de calificarea individuală
(nivel de educație și instruire, experiența dobândită prin activitatea defășurată, eventual în studii
similare, familiarizarea cu procedurile de testare aplicabile). O observație importantă este că principiile
BPL descriu persoanele calificate ca operatori cu nivel adecvat de instruire în vedere efectuării unei
operații. Noțiunea nu trebuie confundată cu persoana calificată dintr-o unitate de fabricație a
medicamentelor, care certifică produse (intermediare, vrac, finite). Personalul implicat în aplicarea unui
protocol de studiu poate fi angajat (intern) sau colaborator (experți externi).
Numărul persoanelor implicate într-un anumit studiu este variabil. Este preferabil să existe un
program de instruire la nivelul laboratorului (on-the-job training), care să includă elemente specifice de
BPL precum și metodologii uzuale (testare, calibrare, analiză a datelor etc.). Un număr redus de
operatori va fi privit ca un potențial risc pentru calitatea datelor obținute în urma unei activități, chiar ca
un posibil indicator de fraudă(Taylor & Stein, 2007). Implicarea unui număr mare de operatori în activitatea de
testare în detrimentul verificărilor (asigurării calității) poate avea consecințe la fel de grave, afectând
validitatea rezultatelor.

Implementarea protocolului
Directorul de studiu, desemnat printr-un document semnat de către conducere, transmite copii
ale ultimei versiuni a protocolului, rezultată prin aprobarea unor amendamente, atât Departamentului
de Asigurarea Calității, cât și personalului desemnat (în acest caz, protocolul este însoțit de copii ale
procedurilor de testare aplicabile, în vigoare).
Implementarea unui protocol (plan de lucru) trebuie să conducă la înregistrarea rapidă și clară a
datelor primare ca rezultat direct și nemodificat al testelor. Cel care efectuează o operație de testare
confirmă în scris acest lucru, prin semnarea și datarea unui formular special elaborat (dedicat operației
efectuate, conform procedurii standard de operare aplicabile). Este recomandat ca înregistrarea să se
realizeze cât mai aproape de momentul pe care îl descrie, pentru că astfel sunt reduse riscurile unor
erori. În cazul în care sunt necesare corecturi ale înregistrărilor primare, acestea trebuie efectuate astfel
încât forma inițială să rămână vizibilă. Corectura este datată și semnată de către persoana care o
realizează, uneori fiind necesară indicarea motivului.
Orice deviație de la modul indicat de lucru trebuie semnalată ierarhic (operator, responsabil de
test, director de studiu), descrisă detaliat și ulterior analizată din punct de vedere al impactului asupra
obiectivelor protocolului, dar și al conformității cu principiile BPL. Dacă deviația este sesizată pe durata
unei inspecții, departamentul de Asigurarea Calității o aduce la cunoștiința conducerii sau a Directorului
de studiu. Deviațiile observate de către autoritățile competente sunt descrise într-un raport de inspecție

Pagina 5 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

care poate viza întregul laborator (întreaga instalație de testare, conform definițiilor oficiale), un studiu
efectuat sau o procedură standard de operare.
Trebuie făcută o distincție clară între deviații, care sunt modificări în modul de lucru descris de
protocol și proceduri, și schimbările efectuate prospectiv, justificate și aprobate în prealabil. Acestea
din urmă fac parte din amentamentele protocolului de studiu și nu reprezintă deviații. Pe durata unei
inspecții este necesară analiza procedurilor de lucru aplicate (versiunile în vigoare la data efectuării
testelor descrise în protocol). Deviațiile observate pot fi minore, majore sau critice. Ultima categorie
poate invalida rezultatele studiului. În cazul medicamentelor de uz uman, consecințele pot merge până
la retragerea autorizației de punere pe piață în obținerea căreia s-a utilizat acel studiu. Ca urmare a
deficiențelor minore sau majore, laboratorul trebuie să inițieze acțiuni corective, de exemplu revizuirea
unor proceduri de lucru sau întocmirea unor proceduri noi, instruirea personalului, modificarea
documentelor de înregistrare a datelor sau a metodelor de analiză etc. Fiecare acțiune corectivă va fi
însoțită de un termen limită pentru implementare. În funcție de natura deficiențelor, de acțiunile
corective și de termenele de implementare propuse și acceptate, autoritatea competentă poate decide
o nouă inspectare a laboratorului, într-un interval mai scurt decât cel de 2 ani. Data inspecției de
urmărire a implementării acțiunilor corective va fi stabilită în funcție de natura deficiențelor și de
răspunsul laboratorului la raportul de inspecție (în termenele propuse). Deficiențele semnalate nu pot fi
de natură științifică (de exemplu, legate de relevanța unor rezultate și modul de interpretare), ci doar
de conformitate cu principiile BPL.
Agenția americană US-FDA poate iniția în baza 21CFR58 patru tipuri de acțiuni de verificare (Pifat
D, PDA). Inspecția de rutină este programată la fiecare 2 ani, similar ghidului OECD. Pentru laboratoarele
din afara SUA, intervalul de inspectare este variabil, dependent de natura și amploarea studiilor
efectuate și de importanța produselor analizate (US-FDA, 2007). Prima inspecție nu are loc în cazul unei
solicitări de certificare a laboratorului, ci este inițiată în momentul în care US-FDA primește spre
evaluare aplicații care includ un raport de studiu redactat de acel laborator. De obicei, obiectul inspecției
este reprezentat de două studii, cel al cărui raport a fost trimis spre evaluare și un altul în curs de
desfășurare (on-going). Sunt posibile atât verificarea întregului lanț de activități (inclusiv toate
rapoartele intermediare și inspecțiile interne), cât și evaluarea efectivă a modului de operare (inspectorii
vor verifica personal modul în care se realizează cântărirea, cum sunt etichetate probele, dacă și cât
de repede sunt efectuate înregistrările. Un aspect important este faptul că inspectorii vor solicita
vizitarea spațiului de arhivare, ceea ce este diferit față de o inspecție RPBF. Inspecția de auditare a
datelor (data audit) are ca scop verificarea corespondenței dintre un raport de studiu trimis spre
evaluare și datele primare. Inspecția direcționată (directed inspection) este determinată de
suspectarea unei încălcări a principiilor BPL (de exemplu, suspiciuni de fraudă, pe baza datelor
prezentate într-un raport). Inspecțiile de urmărire survin ca urmare a unor deficiențe și au ca scop
verificarea implementării acțiunilor corective propuse. De obicei, doar inspecțiile de rutină și cele
realizate în afara teritoriului SUA sunt anunțate, prin comunicarea unor date și a unui plan de
desfășurare(Taylor & Stein, 2007).

Pagina 6 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

Refuzul unui laborator de a accepta o echipă de inspecție a US-FDA atrage invalidarea tuturor
rapoartelor de studii redactate de acel laborator, implicit cererile de autorizare care le includ. Pe durata
vizitei, inspectorii trebuie să respecte procedurile aplicabile, de exemplu să poarte echipamentul
specific unei camerei vizitate. Pot să solicite copii ale documentelor și pot preleva probe de material.
Inspecția trebuie să se desfășoare în intervalul de lucru al laboratorului (Taylor & Stein, 2007).

Echipamente
Principiile BPL nu menționează explicit necesitatea calificării echipamentelor sau a validării
proceselor. În schimb, pentru fiecare echipament se solicită (Pifat D, PDA):

• un caiet al echipamentului (conținând istoricul, respectiv date și detalii despre instalare,

calibrări, utilizare, mentenanță etc.) în care înregistrările sunt identificate și asumate prin
numele și semnătura persoanei responsabile,
• o procedură standard pentru operare (o copie a versiunii în vigoare trebuie să fie disponibilă în
apropierea echipamentului; existența procedurii într-o locație mai îndepărtată de locul în care
se aplică face posibilă apariția unor erori de operare) (Taylor & Stein, 2007),
• o procedură standard pentru mentenanță (întreținere) și calibrare.

Documente
Categoriile de documente specifice principiilor BPL sunt similare celor descrise de RBPF
(instrucțiuni - proceduri standarde de operare; înregistrări - formulare de înregistrare a datelor), dar o
importanță deosebită au protocolul și raportul de studiu. Protocolul corespunde instrucțiunilor de
fabricație, ambalare primară și secundară, cu deosebirea că acesta nu trebuie aprobate în prealabil de
autoritatea competentă. Raportul de studiu joacă rolul produsului finit.
Fiecare activitate de rutină este descrisă de o procedură, iar în protocol se face referire la aceasta
prin specificarea codului asociat(Taylor & Stein, 2007). Unele activități efectuate în mod excepțional (doar în
cadrul unui anumit studiu) pot fi descrise doar în protocol. O atenție deosebită trebuie acordată unor
posibile indicații diferite disponibile în protocol și în procedurile standard de operare.
Protocolul de studiu reprezintă o descriere detaliată și justificată a planului după care se
realizează evaluarea:
• are asociat un cod care se va transfera tuturor înregistrărilor, analizelor și raportului rezultate
din implementare,
• dispune de un titlu ilustrativ,
• descrie natura și scopul final al studiului,
• identifică în mod clar, prin nume și adresă, laboratorul, directorul de studiu desemnat, eventualii
investigatori principali pentru studiile multicentrice (cu specificarea etapelor sau activităților
efectuate) și sponsorul,
• menționează durata de desfășurare a studiului, datele prognozate pentru inițiere și finalizare,
• descrie date specifice precum substanța sau produsele testate (identificate prin nume, cod,
proprietăți), particularitățile sistemelor de testare și condițiile de analiză, metoda de testare

Pagina 7 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

(doză, condiții și frecvență de administrare), mărimea eșantioanelor testate alături de o

justificare statistică, succesiunea operațiilor etc.,
• furnizează argumente științifice pentru a justifica alegerea planului experimental, făcând
referire la legi sau ghiduri aplicabile, precum și la alte rapoarte de cercetare (eventual articole
publicate),
• declară modul de înregistrare a datelor, precum și metodele de analiză a acestora, inclusiv
programe de calcul, transformarea datelor primare (de exemplu, logaritmare), modele statistice
și criterii interpretare a rezultatelor.
Raportul de studiu este o centralizare a rapoartelor generate prin aplicarea procedurilor descrise
în protocol. Unele secțiuni ale raportului sunt similare (cod, titlu, identificarea sponsorului, a directorului
de studiu etc.) sau fac referire la elemente descrise în protocol (de exemplu, scopul și metodologia de
analiză). În plus, sunt prezentate rezultatele obținute (în detaliu sau sub forma unui rezumat),
interpretarea acestora (prelucrarea datelor primare, analiza statistică) și concluziile. Un capitol distinct
al raportului se referă la programul de asigurare a calității, aplicabil testărilor efectuate. Rolul acestuia
este de a garanta respectarea principiilor de BPL începând cu etapa de proiectarea a protocolului,
implementarea acestuia, obținerea datelor, analiza acestora și formularea concluziilor. Sunt detaliate
verificările efectuate (data, modalitatea, amploarea și rezultatul, comunicarea către directorul de studiu,
conducere sau sponsor). Directorul de studiu este persoana care garantează prin declarația de
conformitate din raportul de studiu respectarea principiilor BPL.
Realizarea conform BPL a unui studiu prin implementarea unui protocol de studiu și redactarea
unui raport bazat pe analiza adecvată a unor date reale presupune o bună comunicare între
departamente, fără afectarea independenței fiecăruia. Directorul de studiu este persoana capabilă
științific și organizatoric să coordoneze implementarea protocolului. Departamentul de Asigurarea
Calității transmite deviațiile constatate directorului de studiu, nu conducerii. Aceasta din urmă primește
un raport care include, pe lângă deviații, acțiunile corective adoptate și rezultatul lor (sau faptul că sunt
în desfășurare și vor fi verificate ulterior). Dacă nu se ajunge la un acord între Directorul de studiu și
Asigurarea calității (existența conflict între opinia științifică a primului și interpretarea din perspectiva
principiilor BPL a celui din urmă), conducerea poate interveni pentru mediere (Taylor & Stein, 2007).

O ultimă observație este legată de raportul de studiu. Doar versiunea finală va fi înaintată
Sponsorului și ulterior arhivată, adică varianta aprobată în prealabil de către persoana responsabilă din
Departamentul de Asigurarea Calității (după efectuarea tuturor modificărilor considerate necesare) și
semnată de către Directorul de studiu(Taylor & Stein, 2007).

Arhivarea
Conform celor menționate anterior, principiile BPL se aplică studiilor non-clinice. Rezultatele
referitoare la profilul de siguranță pentru o substanță sau un amestec sunt relevante nu doar pentru o
anumită serie, ci pentru toate seriile care conțin aceste substanțe sau amestecuri. Pentru o entitate
moleculară nouă, informația obținută în studiile non-clinice este importantă pe toată durata de utilizare
clinică a entității devenită între timp substanță medicamentoasă (după autorizarea de punere pe piață

Pagina 8 din 9
 Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti Facultatea de Farmacie
Disciplina: Industria Medicamentului și Biotehnologii Farmaceutice

Descriere: Curs 13 - Reguli de Bună Practică de Laborator

a formelor farmaceutice care o conțin). Astfel, tipul de documente și intervalele de timp pentru arhivare
sunt diferite față de cele definite de RBPF.
Pentru asigurarea trasabilității sunt arhivate două tipuri de documente:
• relevante pentru studiul propriu-zis: protocol și eventuale amendamente, înregistrări, dosarul
cronologic al aplicării procedurilor, dosarul personalului implicat și a responsabilităților atribuite,
rapoarte de testare sau analiză a datelor, rapoarte de verificare intermediară, raport de studiu,
alte documente relevante, cum ar fi contractul de cercetare, buletine de analiză transmise de
către sponsor, documente de transfer, inventariere și gestiune pentru materialul de testat etc.),
• relevante pentru a demonstra conformitatea sistemului de asigurare a calității în ansamblu:
întreținerea și calibrarea echipamentelor de testare, calificarea și instruirea personalului
implicat, analiza calității mediului, procedurile aplicabile.
Acestora li se adaugă rapoartele de inspecție ale autorităților competente, precum și orice altă
comunicare cu acestea, relevantă pentru studiu (observații, repetarea unor teste sau solicitări de
completare). Totodată, sunt arhivate și eșantioane din materialul testat, produși intermediari de
prelucrare a acestuia (dacă este aplicabil) sau substanțe de referință. Perioada de arhivare a
documentelor este de 15 ani de la data aprobării raportului de studiu. În cazul în care laboratorul își
încetează activitatea în acest interval de timp, se solicită ca arhiva să fie transferată sponsorului.
Eșantioanele de material, produși sau substanțe pot fi distruse la finalul termenului de valabilitate sau
când calitatea lor este afectată semnificativ. Uneori, în protocolul de studiu este specificat faptul că pot
fi transferate sponsorului, la finalul studiului, odată cu responsabilitatea arhivării acestora. Orice
distrugere pe durata termenului de valabilitate trebuie justificată și aprobată în prealabil.
Există diferențe între normele de reglementare aplicabile în diferite regiuni. În România,
Hotărârea de guvern menționată anterior reprezintă adoptarea ghidului OECD din 1997. În baza
21CFR58, US-FDA solicită ca arhivarea să se realizeze pe un termen de minim 2 ani de la aprobarea
unei aplicații (studiu clinic sau autorizarea unui medicament) sau minim 5 ani de la transmiterea
aplicației.
Unele date primare sunt înregistrate pe suporturi care se pot degrada pe durata arhivării (de
exemplu, hârtie termosensibilă). În acest caz este permisă arhivarea concomitentă de fotocopii, care
vor fi datate și semnate pentru conformitatea cu documentul original.
Principiile BPL impun existența unui spațiu dedicat arhivării, dar și desemnarea unei persoane
responsabile. Parametrii mediului trebuie să fie controlați (temperatura, umiditate relativă), astfel încât
să asigure stabilitatea obiectelor arhivate. Accesul trebuie să fie restricționat și înregistrat.
Imposibilitatea de accesare a datelor sau specimenelor din arhivă poate duce la invalidarea rezultatelor
studiului.

Pagina 9 din 9