Capacitatea de a face subseturi patogene de autoanticorpi și complexe imune trebuie să fie însoțită de

incapacitatea de a le regla în caz de susținere a bolii. În lupusul murin, când apar autoanticorpi, acestea
cresc constant până la apariția leziunilor organului și urmează moartea. La om, autoanticorpii de SLE
apar cu ani înainte de prima manifestare clinică a bolii, iar după debutul bolii, nivelul multor anticorpi
fluctuează, crescând uneori cu exacerbări clinice și scăzând în perioadele de îmbunătățire (de exemplu,
ANA, anti-ADN, anti-SmD peptidă). Autoanticorpii incluzând ANA, anti-ADN, anti-fosfolipide, anti-Sm și
anti-RNP apar cu ani înainte de primul simptom al bolii la majoritatea pacienților, ceea ce sugerează că
timp de mai multe luni, mecanismele de reglementare sunt eficiente în prevenirea bolii. Cu toate
acestea, atunci când a fost pus diagnosticul de LES, practic fiecare mecanism de reglare a anticorpilor
studiați este anormal. Limfocitele B cu înaltă autoreactivitate și limfocitele T sunt șterse, inactivate sau
suprimate la indivizi sănătoși prin toleranță imunitară. Mecanismele de toleranță includ ștergerea
(celulele B și celulele T), anergia (celulele B și celulele T), editarea BCR (celulele B), schimbările de
citokine (celulele T) și inducerea celulelor de reglare (suprimarea celulelor B și celulele T). Etapele de
toleranță apar în mai multe puncte de-a lungul dezvoltării celulare, începând cu celule imature sau naive
din timus (celule T) sau măduvă osoasă (celule B) și extinzându-se la organele limfoide periferice (celule
B și celule T). [396] [397] [398] [399] [400] [401] [402]

Pentru celulele T, interacțiunea puternică între TCR-urile recunoscute de autoantigen și moleculele MHC
clasa I și clasa II de pe celulele epiteliale timice (care conțin autoantigene) pot transmite celulelor unu
sau două semnale: (1) reticularea receptorilor antigenului, urmată de ( 2) implicarea receptorilor de
suprafață secundă după activarea ajutorului celulelor T (în special CD28 și liganzii săi B7, CD80 și CD86).
Dacă se primesc două semnale, rezultă apoptoza; celulele sunt șterse. Câteva care „scurg” în periferie
pot fi șterse de acolo. Celulele care primesc un singur semnal de activare sunt anergizate; sunt dificil de
activat când ajung la periferie și, în cele din urmă, pot suferi apoptoză. Celulele B suferă aceleași
procese, cu măduva osoasă și organele limfoide periferice ca situri de ștergere și semnalizare de
anergizare. În plus, celulele B pot fi supuse editării receptorilor - un proces în care o moleculă de
imunoglobulină autoreactivă de suprafață este schimbată prin diferite combinații de lanțuri grele și
ușoare în cadrul fiecărei celule. Molecula de imunoglobulină de suprafață rezultată (BCR) nu mai este
extrem de autoreactivă; celulele B „sigure” editate sunt selectate pentru extindere. [Celulele dendritice
influențează, de asemenea, toleranța, în special în celulele T. O paradigmă este aceea că celulele
dendritice imature educă celulele T să fie tolerante (adică anergice sau regulatoare), în timp ce celulele
dendritice mature activează celulele T. Datele mai recente sugerează că celulele dendritice sunt
tolerogene sau se activează nu din cauza maturității lor, ci din cauza citokinelor pe care le secretă, cu IL-
10, TGF-β, factor de stimulare a coloniei granulocitelor și factorul de creștere hepatic, toate jucând roluri
în inducerea toleranță. [402]

În celulele B murine și umane, există mai multe puncte în dezvoltarea celulelor în timpul cărora poate
apărea ștergerea celulelor autoreactive. [398] [399] Primul este pasul dintre o celulă imatură din
măduva osoasă și celula T1 de tranziție în țesutul limfoid periferic, al doilea este între stadiul T1 și stadiul
T2 / 3 mai matur, iar al treilea este între Tr / 3 și celulă B matură. Celulele B mature care pot face
autoanticorpi patogeni includ celule B2 de zonă marginală, celule B auto-reînnoire și celule B2 de centru
folic, germinale (care sunt celulele cele mai bine pregătite pentru a primi ajutor pentru celulele T și
pentru a genera celule B cu memorie de lungă viață) și celule plasmatice). Celulele B autoreactive de la
pacienții cu SLE pot intra în centre germinale în număr mai mare decât celulele de la persoane
sănătoase, ceea ce sugerează o expunere crescută la stimularea celulelor T [403]

Aceste puncte de control intrinseci în dezvoltarea celulelor B sunt influențate de hormonii sexuali; a
doua semnale (în special CD40 / CD40L, ambele sunt supraexprimate în celulele SLE B și celulele T);
BAFF, care este crescut la unii pacienți cu SLE; și citokine care sunt factori de creștere a celulelor B, cum
ar fi IL-6 și IL-10 (ambii au crescut la unii pacienți cu SLE). Capacitatea acestei toleranțe intrinseci a
celulelor B de a continua în mod ordonat este modificată de factorii externi enumerați și de fondul
genetic și de stările tolerogene sau activate ale APC-urilor, inclusiv celulele dendritice. [212] [404] În
plus, celulele B pot fi activate independent de BCR prin intermediul receptorilor TLR9. [21]

Funcțiile celulelor T pot fi modificate prin schimbări ale citokinelor pe care le eliberează; abaterea de la
tiparele Th1 la Th2 protejează de unele boli autoimune induse de celulele T la animale, cum ar fi
encefalita alergică experimentală și diabetul. [347] În cele din urmă, celulele T și celulele dendritice pot fi
generate care suprimă celulele T efectoare sau celulele B sau ambele; majoritatea autorităților consideră
că aceasta este o formă de toleranță. [402] [405]

La pacienții cu LES, toleranța imunitară este probabil defectă, cu număr crescut și supraviețuirea
celulelor T autoreactive și a celulelor B. Multe dintre anomaliile care ar putea da seama de această
constatare sunt discutate în secțiunile anterioare ale limfocitelor B și ale limfocitelor T și sunt enumerate
în tabelul 74-8. Câteva defecte contribuie la curățarea necorespunzătoare a complexelor imune solubile
și insolubile. [48] Complexele imune sunt transportate de receptorii complementului, în principal pe
eritrocite la om. Numărul de receptori ai complementului (CR1 și CR2) pe suprafețele celulare este redus
la pacienții cu SLE activ [90] [406], astfel încât complexele imune nu sunt transportate în mod adecvat la
sistemul celulelor fagocitice mononucleare care le șterge, lăsând complexele imune să se depună. în
țesuturi. La unii indivizi, numărul scăzut de receptori ai complementului poate fi determinat genetic; în
majoritatea lor, probabil că sunt mici, deoarece au fost dezbrăcați de cantități mari de complex imunitar.
[90] [406] CR2 are o importanță suplimentară, deoarece este un receptor pentru EBV și IFN-α, fiecare
dintre ele fiind implicat în patogeneza SLE. [310]

Fagocitoza complexelor imune apare după ce se leagă la receptorii Fcy de mai multe tipuri pe monocite,
macrofage și neutrofile. Legarea și interiorizarea imunoglobulinei în complexele imune poate fi mai mică
decât normală la unii pacienți cu SLE cu anumite alele de FcγRIIA și FcγRIIIA. [125] [126] [127] [128] [129]
[134] [135] [407] La mulți pacienți cu SLE, complexele imune nu sunt fagocitate corespunzător, iar acest
lucru permite persistența complexelor imune dăunătoare în circulație. [48] [207] Într-o secțiune
anterioară, am discutat curățarea deficitară a corpurilor apoptotice la pacienții cu SLE [59] [270] [271];
persistența acestor corpuri probabil permite expunerea durabilă a sistemului imunitar la autoantigenele
conținute în ele și contribuie la producerea autoanticorpilor.

DESCĂRCARE INECUZABILĂ DE CELULE T

Boala autoimună este prevenită prin mecanisme de toleranță imunitară centrală și periferică, printre
care celulele reglatoare / inhibitoare joacă un rol cardinal. [386] [387] [408] [409] [410] Aceste celule
aparțin compartimentelor celulelor T CD4, CD8 sau killer naturale și exercită o serie de funcții complexe
pe subseturi celulare diverse. Au fost descrise mai multe anomalii funcționale pentru fiecare dintre
aceste subseturi de celule T în lupusul uman și murin.

În compartimentul CD8 +, cel puțin două subseturi distincte de celule supresoare au fost identificate la
șoareci și oameni care au în comun fenotipul de suprafață CD8 + CD28, nu sunt citotoxice și nu induc
apoptoza. Primul subset supresor CD8 + induce imunosupresia specifică antigenului prin contactul dintre
celule și celule cu APC care prezintă antigenul. [411] Al doilea subset mediază o suprimare antigen-
nespecifică a proliferării celulelor T prin factori solubili, cum ar fi IFN-α, IL-10 și TGF-β. [386] [412] Acest
subset este afectat funcțional în SLE, [346] [347] sugerând implicarea în patogeneza bolii. În SLE uman,
există o generație afectată de celule T cititice CD8 împotriva țintelor alogene [348] și a activității
depresive anti-CD3 dependente de citolitice. [349] Limfocitele CD8 de la pacienții cu lupus susțin, mai
degrabă decât suprimă, producția de IgG policontonală spontană; ele sinergizează cu celulele T CD4
pentru a sprijini sinteza autoanticorpului. [350]

Pe lângă pierderea funcției, numărul de celule T CD8 + poate de asemenea să scadă odată ce apare
boala autoimună. Studiile efectuate la șoareci și câini au arătat că celulele CD8 scad în număr sau nu se
extind la viteza rapidă care apare în celulele T CD4 + și celulele B pe măsură ce animalele dezvoltă SLE.
[351] La pacienții cu LES, există o variație considerabilă a numărului de celule CD8 + [413]; la unii indivizi
sunt mai mici decât normalul. [414] [415] Cum evoluează celulele T supresoare? La șoareci și oameni,
interacțiunile dintre subseturile de celule CD4 și CD8 sunt necesare pentru a induce suprimarea
producției de imunoglobulină în sisteme de răspuns de limfocite mixte antigen, PWM sau autolog. [416]
[417] În mod similar, diferențierea precursorilor CD8 citotoxici în efectorii CD8 + citotoxici necesită
prezența celulelor CD4, posibil ca sursă de IL-2. În unele sisteme, TGF-β poate fi o cerință suplimentară;
sursa sa principală la om este celula naturală ucigătoare. [343] [348] [351] [417]

În combinație cu IL-2, TGF-β poate induce celulele T periferice CD8 + să devină celule T inhibitoare și
naive CD4 + să devină celule T reglatoare CD4 + CD25 +. [343] Astfel de celule, fie CD4 + fie CD8 +,
suprimă producția de anticorpi. [345] [387] [418] [419] Șoarecii adulți BWF1 ne manipulați și pacienții cu
SLE nu pot genera celule T inhibitoare / citotoxice CD8 + capabile să suprime producția de autoanticorp.
[346] [351] Acest lucru ar putea rezulta din defecte în generarea celulelor T inhibitoare / citotoxice,
capacități funcționale inadecvate ale celulelor T inhibitoare / citotoxice, anticorpi împotriva celulelor T
inhibitoare / citotoxice sau ale celulelor lor precursoare CD4 + sau ale CD4 + celule precursoare defecte (
de exemplu, producerea de cantități inadecvate de IL-2). Există dovezi pentru toate aceste ipoteze. [347]
[348] [349] [357] [363] [368] [420] Celulele T CD4 +, celulele dendritice și eventual alte APC participă la
generarea de celule T inhibitoare / citotoxice. Generarea de celule CD8 + citotoxice necesită ajutor de la
o celulă de ajutor CD4 prin interacțiuni CD40-CD40L, de obicei cu suprafața unei celule dendritice. [421]
[422] [423] Alte studii au raportat, totuși, că dacă frecvențele precursoarelor citotoxice CD8 sunt mari,
amorsarea răspunsurilor celulelor T CD8 ar putea să nu necesite ajutor pentru celulele T. CD4. Când este
generat, supresorul / efectorul CD8 poate acționa ulterior direct asupra celulei de ajutor T CD4 și își
poate abroga capacitatea de a oferi ajutor. Alternativ, poate acționa asupra unui APC prin contact de la
celulă la celulă și îl poate face tolerogen prin inducerea expresiei de suprafață a receptorilor inhibitori,
cum ar fi ILT-3 și ILT-4, și reglarea în jos a expresiei de suprafață a CD80 și CD86. [425 ] Un astfel de APC
„tolerogen”, la contactul ulterior cu un ajutor CD4 T sau cu un supresor CD8 + CD28, îl va face anergic.
Pe baza acestui model, eșecul de a genera celule T inhibitoare / citotoxice CD8 la pacienții cu SLE sau
șoareci predispusi la lupus ar putea rezulta din anomalii la nivelul celulelor dendritice sau la
supresoarele / inductoarele celulelor T CD4. Este de asemenea posibil să se genereze celule T inhibitoare
/ citotoxice, dar nu pot funcționa suficient de bine pentru a se opune celulelor auxiliare T activate și
celulelor B.

Multiple defecte descrise în celulele T CD8 pot fi depășite. Mai multe dovezi recente sugerează că, în
modelul de lupus BWF1, celulele inhibitoare CD8 pot fi încă prezente și pot fi induse pentru a proteja
împotriva dezvoltării autoimunității sistemice la șoarecii tineri BWF1. Vaccinarea șoarecilor BWF1 cu
vectori ADN plasmidici care codifică imitarea imunoglobulinei VH derivată de MHC clasa I - epitopii de
legare activează celulele T citotoxice care abulează celulele B producătoare de autoanticorpi și inhibă
dezvoltarea nefritei de lupus. [419] În mod similar, injecția de doze tolerogene de peptide din anti-ADN
sau de la histona nucleozomilor poate activa celule T reglatoare CD4 + și celule T inhibitoare CD8 +. [387]
[391] În SLE umane, celulele T inhibitoare funcționale CD8 + / citotoxice par a fi restaurate în perioadele
de îmbunătățire clinică. [346] Noile terapii care vizează restabilirea capacității supresive la celulele T
inhibitoare / citotoxice CD8 + sunt o opțiune atractivă.

Celulele T killer naturale, care sunt dublu negative (care este CD4-CD8-TCR + CD56 +), au o activitate
supresivă puternică. Un astfel de subset (purtând TV Va24JaQ invariant; iNKT) a fost redus în sângele
periferic al două grupuri de pacienți cu SLE. [332] [426] Rolul celulelor ucigașe naturale și iNKT în diferite
modele de lupus a variat, iar autorii sunt reticenți să declare un principiu general despre rolul acestor
celule în patogeneză. Studii asupra acestor celule sunt în derulare.

Un alt subset important de celule de reglare este un subset de CD4 derivat din timus care exprimă în
mod constitutiv lanțul β-receptor IL-2 (CD25); aceste celule protejează gazda de boala autoimună
specifică organului spontan. Celulele T CD4 + CD25 + au fost denumite celule supresoare „profesionale”
și au un mecanism de acțiune dependent de contact in vitro. [427] La șoareci, celulele T CD4 + CD25 +
apar în sistemul imunitar periferic în ziua a 3-a de viață. Celulele T CD4 + CD25-T în absența celulelor T
CD4 + CD25 + provoacă boală autoimună severă și progresivă pentru organ. În SLE uman, la unele
grupuri au fost raportate un număr redus de celule T reglatoare prezumtive (celule CD4 + CD25High) la
adulți sau copii cu SLE activ și că numărul acestor celule s-a corelat invers cu activitatea bolii clinice.
[428] [429] Inducerea celulelor T reglatoare CD4 + CD25 + prin tolerizarea cu peptide selectate
protejează șoarecii lupus de boala în curs de dezvoltare. [387] [389] [391]

Câteva seturi de celule T reglatoare / supresoare, incluzând celule T inhibitoare / citotoxice CD8 + CD28,
celule T reglatoare CD4 + CD25 + și celule T ucigașe naturale, protejează de autoimunitate la șoarecii
normali și probabil la omul sănătos. Este probabil ca anomaliile care afectează oricare dintre aceste
subseturi să contribuie la dezechilibrul dintre sinteza autoanticorpului și reglarea caracteristică pentru
SLE.

Send feedback

History
Saved

Community n SLE umană și murină, o proporție substanțială de autoanticorpi exprimă un număr restrâns
de idiotipuri publice (Id-uri). [430] [431] [432] Id-urile sunt secvențe din lanțurile grele și ușoare ale
moleculelor de imunoglobulină care sunt ele însele antigenice; ele induc răspunsuri anti-Id. În mod
normal, anti-Id-uri pot suprima ID-uri și reglează producția de anticorpi Id +. Unele ID (de exemplu, 16/6,
O-81 și IdGN2) domină leziunile tisulare în SLE umană. [430] În lupusul murin, tratarea șoarecilor cu anti-
Id-uri îndreptate împotriva Id-urilor publice care domină anticorpii lor anti-ADND poate preveni sau
suprima boala, cel puțin temporar. [430] Celulele T au un sistem de reglementare idiotipic similar; ID-
urile se află în moleculele TCR, iar anti-ID-urile se află pe TCR-uri ale celulelor T reglatoare, care sunt de
așteptat să suprime celulele Id + T. Nu este clar de ce acest proces idiotic al celulelor B și celulelor T nu
funcționează normal pentru a suprima boala nici în lupusul uman, nici în murin.

E-mail către versiunea de imprimare a colegului

Copyright © 2008 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate. - www.mdconsult.com

Send feedback

History

Saved

Community