1

DIABETUL ZAHARAT

O dată cu modificarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare ce au însoţit evoluţia socio-

economică fără precedent din ultimele decenii, incidenta diabetului zaharat (DZ) a înregistrat o
continuă creştere. Se estimează astfel că 7% din populaţia globului ar avea diabd9 şi peste 50%
dintre subiecţii în vârstă de peste 60 de ani împlinesc criteriile de diagnostic pentru sindrom
metabolic.

Pe lângă creşterea incidenţei dependentă de factori culturali şi alimentari, în ultimele decenii s-a
înregistrat şi o modificare radicală în ceea ce priveşte cauza evenimentelor fatale la pacienţii
diabetici, consecinţă a dezvoltării terapiei şi a ameliorării controlului metabolic. Astfel, dacă în
urmă cu 50-60 de ani un rol important ocupau insuficienţa renală, infecţiile şi decompensările
metabolice (coma hiperglicemică şi hiperosmolară), În ultima perioadă bolile cardiovasculare
reprezintă principala cauză de mortalitate. Se apreciază astfel că astăzi, 8 din 10 pacienţi cu
diabet mor din cauza unor complicaţii cardio-vasculare.

Criteriile de diagnostic pentru diabet s-au modificat de-a lungul anilor. Actualmente se
consideră ca având diabet pacienţii cu o glicemie a jeun de peste 126 mg/dl sau care prezintă la
proba de hiperglicemie provocată o valoare la 2 ore de peste 200 mg/dJl8

Foarte adesea pacienţii care prezintă valori ale glicemiei a jeun ::::110 mg/dl au de fapt valori
glicemice postprandialmult crescute, compOliându-se din punct de vedere al statusului metabolic
la fel ca diabeticii. De aici necesitatea investigării acestor pacienţi prin testul de provocare orală
la glucozăl8. Este dincolo de scopul acestui capitol prezentarea exhaustivă a spectrului
dereglărilor hormon ale şi metabolice din diabetul zaharat. Vor fi prezentate succint acele date
importante pentru înţelegerea proceselor fiziopatologice ce duc la creşterea semnificativă a
afectării cardiovasculare la pacienţii cu DZ tip 2, care actualmente reprezintă peste 80% din
populaţia diabetică. Trei sunt modificările bioumorale importante în acest sens: hiperglicemia,
hiperinsulinemia (ambele fiind consecinţa rezistenţei periferice la insulină) şi creşterea acizilor
graşi liberi circulanţi (AGL)2I. Legătura dintre diabetul zaharat şi inflamaţie, ca factor principal
ce declanşează şi Întreţine procesul de ateroscleroză, trebuie înţeleasă la nivel intranuclear.
Astfel, atmosfera metabolică Întâlnită în DZ determină o modificare a sintezei proteice, cu
creşterea expresiei factorilor proinfiamatori (IL 1, IL 6, TNFa, fibrinogen), a stresului oxidativ şi
a moleculelor de adeziune (ICAMl, VCAM 1), toate acestea având ca rezultate injuria
endotelială şi apariţia leziunilor aterosclerotice. Unii dintre factorii intranucleari aflaţi in centrul
acestui pro-ces sunt reprezentaţi de fatorii de transpoziţie, cum ar fi de pildă receptorii PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor). In prezenţa unor liganzi specifici, aceştia
modulează expresia anumitor gene, ce codifică atât factori ai inflamaţiei, cât şi diverse procese
metabolice. Receptorii PPAR sunt implicaţi astfel în controlul metabolismului AGL (PPARa
influenţează ~ oxidarea acestora, activarea lor putând determina schimbarea Între consumul de
AGL şi glucoză; activarea PPARy detem1ină creşterea depozitării AGL în adipocit)2i.
Cunoaşterea factorilor de transpoziţie este importantă terapeutic. Astfel, PPARa constituie

1
 2

substratul de acţiune al fibraţilor, care pe lângă rolul hipolipemiant au prin acest mecanism şi
efecte antiinflamatorii, determinând scăderea nivelului IL6, fibrinogenului şi a proteinei C
reactive, Acţiunea tiazolidindionelor, dar şi pat1ial al unor sartani (telmisartan), se desfăşoară
prin modularea acţiunii PPARy. Un alt element intranuclear important (activat atât de către
PPAR, cât şi de către protein-kinaza C) este factorul nuclear Kappa-~ (NF-Kappa-~). Acesta
determină creşterea expresiei moleculelor de adeziune (rCAM 1, VCAM 1) la nivelul
endoteliului vascular, crescând astfel aderenţa la endoteliu a celulelor implicate în procesul de
ateroscleroză. De altfel, activarea protein-kinazei C în context de hiperglicemie joacă un rol
central în apariţia disfuncţiei endoteliaJe, care este de fapt unul dintre elementele princeps în
declanşarea aterosclerozei.

Două sunt sistemele enzimatice principale a căror dereglare determină apariţia disfuncţiei
endoteliale ~ .. sistemul L-arginină/ NO (dependent de acţiunea NO sintetazei) şi fosforilarea
oxidativă prin intermediul NAD(P)H. Hiperactivarea proteinkinazei C din DZ determină
creşterea activităţii NAO(P)H, cu supraproducţie de 02' care nu poate fi contracarată de producţia
de NO. Acesta este unul dintre mecanismele principale de apariţie a stresului oxidativ. Apariţia
grupărilor azotit (ONOO) face ca particulele cărora le sunt ataşate să pătrundă mult mai uşor
printre grupările fosfolipidice ale membranei endoteliale. O dată ajunse în endoteliu, acestea nu
mai pot fi eliminate, nefiind recunoscute de receptorii celulelor scavanger. De asemenea,
prezenţa la acest nivel a particulelor LOL oxidate constituie o spină iritativă care nu face altceva
decât să autoÎntreţină procesul inflamatof. Interesant este faptul că relaţia dintre inflamaţie şi DZ
este reciprocă, nivelele crescute de proteină C reactivă (PCR) şi IL-6 constituind factori de risc
pentru apariţia diabetului

Din punct de vedere practic, ideea se susţine prin faptul că medicaţia cu efecte antiinfl.amatorii
cunoscute (inhibitorii de enzimă de conversie-IEC, agoniştii PPAR) poate detennina încetinirea
apariţiei diabetului. Dislipidemia "aterogenă" şi predispoziţia spre tromboză din DZ contlibuie la
producerea afectarii cardiovascuJare Dis/ipidemia care însoţeşte prezenţa DZ are cateva
caractere particulare, atât ca raport relativ al diverşilor compuşi lipemici (fracţiuni de colesterol,
trigliceride), cât mai ales ca agresivitate a acţiunii proaterogene1S Deficitul acţiunii insulinice în
periferie, şi în special la nivel muscular, determină eliberarea în circulaţie a unei cantităţi
crescute de AGL. Aceştia vor fi preluaţi de către ficat, care va sintetiza trigliceride în exces pe
care le va încorpora sub forma Iipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) (densitatea
particulelor lipoproteice este cu atât mai mică cu cât conţinutul în trigliceride este mai mare). In
periferie, trigliceridele aflate in cantitate crescută la nivelul VLDL. nu sunt lizate enzimatic la un
nivel corespunzător în DZ, datorită scădelii activităţii lipoproteinlipazei (LPL), consecinţă
directă a rezistenţei la insulină. Depleţia de trigliceride a VLDL constituie un pas obligatoriu în
apariţia lipoproteinelor cu densitate crescută (HDL), care au conţinut scăzut In triglicelide. De
asemenea, transteml de colesterol între HDL şi VLDLlIDL (lipoproteine cu densitate
intermediară) este afectat, existând un deficit funcţional al HDL. Rezumând, rezultatul final al
acestor modificări este constituit de creşterea plasmatică a trigliceridelor şi VLDL şi scăderea

2
 3

HDL . Valorile LDL în DZ sunt în general în limite nonnale sau uşor crescutel~. La pacientul
diabetic nu atât cantitatea absolută a LDL este importantă, cât mai ales calitatea acestora (fiind în
special particule mici şi dense, ce pătrund foarte uşor la nivelul cndoteliului, unde sunt oxidate şi
amorsează procesul de ateroscleroză). Consecinţele practice ale tipului special de dislipidemie
din DZ sunt constituite de necesitatea tratamentului cu statine (chiar la valori ale LDL mai mici
decât la pacienţii fără diabet), precum şi necesitatea asocierii fi-ecvente a fibraţilor ceea ce poate
constitui sursă de reacţii adverse importante

Predispoziţia spre tromboză, contribuie, pe lângă efectul proaterogenic, la incidenţa foarte mare
a evenimentelor acute în diverse teritorii vasculare. Hiperinsulinemia caracteristică DZ tip 2
determină o scădere a sintezei NO la nivel endotelial, care are ca efect diminuerea capacităţii
antitrombotice a acestuia. Vasoconstricţia ce însoţeşte diminuarea sintezei de NO, dar şi
suprastimularea simpatică secundară hiperinsulinemiei, contribuie de asemenea la apariţia
evenimentelor vascu lo-obstmctive

. Atât funcţia plachetară, cât şi cascada enzimatică a coagulării sunt interesate în DZ. Astfel,
pacienţii diabetici prezintă o creştere a adezivităţii şi agregabilităţii plachetare, secundară în
principal creşterii catabolismului acidului arahidonic şi producţiei crescute de tromboxan. De
asemenea, creşterea fibrinogenului, a factomlui 4 plachetar, a factorului von Willebrand
detennină o creştere a agregabilităţii plachetare

• În ceea ce priveşte cascada coagulării, pacienţii diabetici asociază, pe lângă

hiperfibrinogenemie, şi creşteri ale factorului tisular şi factorului VIII.

In mod tipic, la pacienţii cu hiperinsulinemie se întâlneşte o creştere a nivelului PAI-l, ca efect

al producţiei crescute de la nivelul adipocitelor din grăsimea periviscerală. Consecinţa
terapeutică a acestor modificări se exprimă În necesitatea terapiei antiagregante cbiar în
prevenţie primară la pacienţii diabetici cu risc cardiovascular crescut Pe lângă riscul
aterotrombotic, diahetul zaharat constituie un factor de risc moderat pentru trombembolism la
pacienţii cu fibrilaţie atrială (risc 2-6% pe care alături de alţi factori poate înclina balanţa
terapeutică în favoarea anticoagulării permanente. Afectarea cardiovascl.Ilară în diabetul zaharat
imbracă forme clinice variate. Tinând cont de aspectele prezentate mai sus, este uşor de înţeles
de ce DZ se însoţeşte de o incidenţă extrem de mare a evenimentelor cardio-vasculare acute, 15-
20 % dintre pacienţii care se prezintă cu sindrom coronarÎan acut având şi diabetJ,4

Evoluţia ulterioară a acestor pacienţi este afectată, riscul de evenimente adverse fiind de două
ori mai mare decât la non-diabetici. Riscul de boală cardiovasculară este deja crescut la valori
puţin peste limita admisă şi chiar la valori la limita superioară a normalului. Astfel există date că
riscul cardiovascular se corelează mai mult cu valorile glicemiei la 2 ore după testul de
provocare decât cu glicemia a jeun. De aici, necesitatea efectuării testului de provocare la
glucoză la toţi pacienţii cu glicemie a jeun de peste 100 -llO mg/dl. Riscul de evenimente
cardiovasculare al unui pacient diabetic fără istoric de afectare vasculară este acelaşi cu cel al

3
 4

unui pacient nediabetic, care deja a suferit un infarct de miocard. In acest sens trebuie înţeleasă
afim1aţia că diabetul zaharat reprezintă o echivalenţă de boală coronariană, de unde şi
necesitatea prevenţiei primare la pacienţii diabetici identică cu prevenţia secundară a pacienţilor
nediabetici cu boală vasculară constituită. Din cauza particularităţilor prezentate, diabeticii
prezintă în general o afectare coronariană difuză, fiind adesea multicoronarieni, având mai
frecvent Iezi uni ce interesează trunchiul comun şi artera descendentă anterioară proximaL Tipul
de placă Întâlnită în DZ este frecvent cel predispus către instabilitate. De asemenea, afectarea
coronarelor epicardice şi la nivel distal (adesea Iezi uni multiple, seriate) pune frecvent probleme
de revascularizare la aceşti pacienţi. Pe lângă toate aceste elemente, afectarea primară a
miocardului (cardiomiopatie diabetică) dar şi a microcirculaţiei, explică evoluţia mai gravă după
infarctul de miocard a acestor pacienţi, cu o incidenţă crescută a fenomenelor de insuficienţă
cardiacă şi a şocului cardiogen. Datorită neuropatlel vegetative, prevalenţa iscbemiei silenţioase
este mult mai mare la pacienţii cu DZ (10-20% faţă de 1-4% în populaţia generală). Din acest
motiv, prezentarea pacienţilor diabetici cu sindroame coronariene acute este adeseori atipică,
durerea francă fiind înlocuită de dispnee, senzaţie de slăbiciune, transpiraţii etc. Recunoaşterea
tardivă a sindroamelor coronariene acute face ca fereastra optimă de revascularÎzare să fie
frecvent depăşită.

Complicaţiile diabetului în alte teritorii (insuficienţă renală, istoric AVC) pot impieta asupra
administrării tratamentului optim (PCI, tromboliză).

Nu În ultimul rând, pacienţii cu DZ prezintă o rată crescută de restenoză şi de tromboză după

angioplastia cu stent.

Datele din studiile de până. acum favorizează revascularizarea chirurgicală prin by-pass aorto-
coronarian comparativ cu cea intervenţionalăl. O dată cu introducerea pe scară largă a folosirii
stenturilor active fanl1acologic, este probabil ca rezultatele celor două metode să devină
comparabile. Cardiomiopatia diabetică a fost mult timp pusă la îndoială, datorită incidenlei
crescute la pacienţii diabetici a bolii coronarielle şi a hipcltensiunii, afectarea muşchiului cardiac
în absenţa acestora la pacientul diabetic apărând fals improbabilă

Studiile populaţionale arată că DZ reprezintă un factor de risc pentru insuficienţa cardiacă chiar
în absenţa hipertensiunii şi a bolii coronarienc.

Fibroza, ca şi consecinţă directă a inflamaţiei, este unul din procesele ce stau la baza apariţiei
cardiomiopatiei diabetice. La pacienţii cu DZ turn-over-ul matrix-ului extracelular este mult
crescut, cu alterarea rapOltului dintre sinteză (hiperproducţie de colagen tip IV. V, VI,
fibronectină şi proteoglicani) şi degradare (modificări la nivelul activităţii MMP). Un alt
mecanism dt~ apariţie a fibrozei specific DZ îl constituie generarea produşilor finali de
glicozilare avansată (AGEs). Aceştia se formează prin glicozilarea neenzimatică a proteinelor in
contextul hiperglicemiei (un exemplu este HbA I c, care din acest motiv constituie un marker al
controlului metabolic pe termen mediu). Glicozilarea colagenului cu formarea de AGEs duce la

4
 5

crearea de agregate extrem de rezistente la proteinoliză, ce se depun atât în peretele vascular, cât
şi miocardic. Fără îndoială că teritoriul în care apariţia fibrozei este cea mai cunoscută este
glomeruluL acesta fiind mecanismul principal al insuficienţei renale cronice din DZ. Procese
similare au loc Însă şi la nivel miocardic şi vascular. O implicaţie practică a acestui fapt este
aceea că prezenţa microalbuminuriei obligă la evaluarea ecocardiografică a pacientului respectiv.
Din cele prezentate până acum reiese clar că prima manil'estan;, a cardiomiopmiei diabetice
(CMPD) este disfuncţia diastolică. In fapt, până la 30 % din pacienţii diabetici fără alte
comorbidităţi prezintă disfuncţie diastolică. La apariţia acesteia contribuie, pe lângă mecanismele
enunţate deja, şi afcctarea microcirculaţiei şi a utilizării calciului la nivel miocitar, fiind a~adar
atât relaxarea activă (cu creşterea timpului de relaxare izovolumică), cât şi distensibilitatea
miocardului.

Disfuncţia diastolică poate avea diverse aspecte, de la alterarea relaxării până la pattern de tip
restrictiv. O altă caracteristică ecocardiografică a CMPD o constituie hipeltrofia ventriculară
stângă. Textura miocardului are adesea un aspect particular, cu creşterea ecogenicităţii. ca
expresie a modificărilor din structura acestuia (fibroză). Pe lângă acumularea de AGEs, În fazele
iniţiale are loc şi o crestere a masei musculare efective, sub acţiunea anabolizantă a
hiperinsulinemiei. Cu timpul, apoptoza miocitelor devine tot mai importantă astfel încât fibroza
trece pe primul plan. Este momentul în care se produce trecerea către disfunctie sistolică francă.
O alterare subcJinică a funcţiei sistolice este prezentă Însă din stadiile iniţiale, fiind detectabilă
doar prin metode ecocardiografice de Doppler tisular (scăderea strain-ului şi a strain-raie-ului
miocardic).

Modificările descrise au loc şi la nivel vascular, cu îngroşarea complexului intimă medie şi

creşterea rigidităţii arteriale (exprimată prin creşterea indicelui de stiffness ~ şi a vitezei undei
pulsului-PWV). Asocierea hipertensiunii arteriale (întâlnită la până la 50% din pacienţii
diabetici), face ca remodelarea Întramiocardică să. fie mult potenţată. Este unul dintre motivele
pentru care limita superioară acceptabilă a valorilor Ţ A este de 130/80 mmHg la aceşti pacienţi
(tabelul 8). De asemenea, medicamentele cu un cunoscut mecanism antifibrotic ([EC, sartani), au
beneficii foarte impOitante în DZ în ceea ce priveşte prevenirea sau limitarea disfuncţiei
ventriculare.