INFECȚIA HIV. IMUNOPATOGENIE. IMUNODIAGNOSTIC.

IMUNOCORECȚIA

Date generale
SIDA este o boală infecțioasă, de origine virotică, transmisă pe mai multe căi, printre care și cea
sexuală, cu o evoluție gravă și caracterizată printr-o depresie imunitară accentuată ce favorizează apariția
unor infecții de tip oportunist sau a unor procese neoplazice, acestea grăbind sfârșitul bolnavului.
Interesul pentru această boală rezultă din mai multe motive, printre care putem menționa:
o extinderea rapidă în toate țările lumii, astăzi aflându-ne în fața unei adevărate pandemii;
o căile multiple de transmitere ale bolii care pune des omul de rând în imposibilitatea de a se
apăra;
o creșterea virtiginoasă a numărului de cazuri infectate, care a ajuns de ordinul milioanelor;
o perioada lungă de sănătate aparentă a celor infectați care pot transmite boala fără să știe că o fac;
o eficacitatea redusă a mijloacelor terapeutice actuale ce nu pot decât opri temporar evoluția bolii;
o manifestările clinice diferite de la caz la caz, nespecifice, greu de diagnosticat;

HIV/SIDA în Moldova:
 1987-2010 - au fost înregistrate 5999 persoane infectate cu HIV.
 2009 – 704 cazuri noi înregistrate; dintre care 259 în Transnistria şi 5 străini.
 2009 – 70 femei gravide au fost înregistrate HIV pozitive vs 7 cazuri în 2001.
 2009 – 87,2% persoane cu HIV au vârsta de 15-39 ani.
 1987-2009 – 887 au fost diagnosticate cu SIDA.

Sursa de infecție cu HIV

O constituie trei categorii de persoane:
o bolnavii de SIDA cunoscuți di declarați (pondere scăzută în epidemia actuală)
o persoane cu forme incomplete de SIDA (LAS, Lesser, AIDS, ARC) și cei care nu sunt cunoscuți;
purtătorii sănătoși de virus, care sunt seropozitivi (sursa principală de infecție), majoritatea acestor cazuri
nefiind cunoscute și comportându-se ca persoane perfect sănătoase.

Cercetările de laborator moderne au arătat că de la persoane HIV pozitive s-a putut izola virusul
din sânge, spermă, salivă, lacrimi, urină, laptele matern, secreția colului uterin, din gagnglioni, LCR,
creier. La transmiterea bolii constribuie în special sângele, sperma și secreția colului uterin. Ideal ar fi
ca toți purtătorii de virus să fie cunoscuți, educați asupra obligațiilor pe care le au de a nu transmite boala
și de a anunța persoanele cu care vin în contact (partenerii sexuali, corpul medical, colegi de birou,
familia, etc.) ca sunt contagioși și că pot transmite boala. Din nefericire cea mai mare parte din aceste
persoane nu știu că sunt infectate, contribuind la extinderea bolii. Numai bolnavii de SIDA sunt cunoscuți
și asupra lor se pot aplica masurile preventive.

Modul de transmitere a infecției HIV

O persoană contaminată poate transmite virusul unei alte persoane sănătoase prin următoarele căi:
 pe calea raporturilor sexuale (74-90%)
 pe calea injecțiilor cu seringi și ace nesterile, în marea majoritate toxicomani (17%)
 prin transfuzii de sânge infectat (3%)
  pe cale maternă (transplacentar / prin lapte) (85% din copii infectați au luat boala de la mame)
 pe cale neprecizată încă (0.22%)
Etiologia infecției HIV
Boala este produsă de un virus din familia retrovirușilor, care din 1988 a căpătat denumirea de
HIV. HIV face parte din familia lentiviride. Retrovirusurile se caracterizează printr-un genom bogat în
ARN și prin prezența unei enzime specifice – reverstranscriptaza. Această enzimă permite virusului când
pătrunde în celula gazdă să-și transforme ARN-un propriu din genom în ADN. Prin această transformare
genomul viral are posibilitatea de a se integra în genomul celulei gazdă unde poate conviețui vreme
îndelungată. Atunci când apar condiții favorabile, reverstranscriptaza acționează în sens invers și
resisntetizează ARN viral, refăcând particula virală. Altă caracteristică importantă este restricția replicării
virale timp îndelungat și menținerea lor în stare de provirus la nivelul celulei gazde. În această situație
virusul aflat în celula gazdă nu poate fi afectat de sistemul imunitar al organismului. În condițiile date,
organismul poate a vea o stare de sănătate aparent perfectă, infecția putând să apară după luni sau ani
întregi de latență.
 La bolnavii de SIDA din Africa predominăinfecțiile intestinale (boala Slim), tuberculoza cu
evoluție galopantă, forme grave de malarie etc. În 1986 este descoperit in Africa de vest al doilea tip de
virus denumit HIV-2, tabloul clinic al căruia nu pare sa fie foarte deosebit de cel dat de HIV-1. Cea mai
frecventă manifestare clinică în infecția HIV-2 este diareea cronică și deteriorarea stării generale cu
apariția de infecții oportuniste și mult mai rar sarcom Kapoși, limfadenopatii, limfoame cerebrale sau
encefalite sidatice. Se pare că numărul de persoane seropozitive în aparență sănătoase este mai mare în
infecția HIV-2. Recent au fost delimitate 9 subtipuri de HIV numărate de la A la I. Subtipurile A, C și D
predomină în Africa și se transmit pe cale heterosexuală. Subtipurile E și B se întâlnesc în Asia de sud-
est, iar subtipul C în India. În Europa și America de Nord predomină subtipul B.

Patogenia infecției HIV

Este cunoscut ca HIV are un tropism în special pentru celulele sistemului imunitar pe care le
scoate din funcție, fenomenul ducând la prabușirea capacității de apărare a organismului și apariția de
infecții grave cu agenți oportuniști sau patogeni ori a unor procese proliferative care duc în final la
moartea bolnavului. Macrofagele din zona afectată secretă IL1care acționează pe hipofiză și declanșează
febra și pe măduva hematoformatoare care produce leucocitoza, nutrofilele fagocitând agentul agresor.
Mai acționează direct pe leucocite, stimulându-le funcțiile, pe fibroblaste care produc mai mult colagen,
asupra ficatului care secretă proteinele ce cresc VSH și mai ales asupra monocitelor care secretă
prostaglandine ce intensifică și declanșează procesul inflamator în zona agresată. Dar funcția principală a
IL este de a activa limfocitele T4 (helper) acestea declanșând a doua etapă a inflamației. Activarea
limfocitelor T4 secretă IL2 și IL3. IL2 activează limfocitul T8, acesta având rolul principal stimularea
limfocitelor B cu secreția de anticorpi (principalul act al lanțului imunologic). În plus IL2 stimulează
limfocitele Tc (care intervin în procesul de apărare prin acțiunea citolitică pe agenți patogeni); stimulează
limfocitele D (care dirijează imunitatea de tip celular, dund la apariția reactivității de tip întârziat);
Stimuleaza celulele Killer și NK cu rol deosebit în apărarea anticanceroasă. IL3 acționează asupra
macrofagelor, printr-un proces inductor de tip feed-back pe care le stimulează pentru a secreta în
continuare IL și menținerea astfel activă prima fază de apărare. Inactivarea macrofagului dar mai ales a
limfocitului T4 prin infecția cu HIV face ca acest proces complex să nu mai aiba loc și apărarea
organismului să se prăbușească. INF gama activează celulele TK și NK acestea având acțiune pe celulele
țintă pe care le lizează. În plus activează limfocitele B pe care le stimulează să secrete anticorpi. Mai are
acțiune de reglare a reacțiilor inflamatorii, inhibând pe cele în exces, dar și de stimulare a macrofagelor
(care prezintă pe suprafața lor receptor CD4), stimulându-le în funcția lor de fagocitoză și de secreție a
IL1. Celula cea mai afectată de HIV este limfocitul T4 care prezintă pe suprafața sa un receptor specific
CD4. Afinitatea virusului pentru acest receptor este asigurată de glicoproteina de suprafață Gp120. După
aderența virusului de limfocit, anvelopa virusului se dizolvă, iar nucleul, în special ARN) este integrat în
genomul celulei gazdă. Deasemeni limfocitele D își pierd funcțiile (imunitatea de tip celular) favorizând
apariția unor infecții cu agenți oportuniști precum și formarea în mod anarhic de autoanticorpi (factor
reumatoid, anticorpi antinucleari sau complexe imune). Complexele imune secretate în mod anarhic pot
explica apariția unor vasculite, trombopenii, anemii sau nefrite acute la bolnavi de SIDA. Adenopatiile
atât de frecvente la bolnavii cu SIDA s-ar datora unor activări policlonale a limfocitelor B cu proliferări și
diferențieri anarhice a limfocitelor scăpate de sub controlul limfocitelor T. Prin mecanisme asemănătoare
se pare că apar și și proliferările maligne ce sunt atât de frecvente în SIDA.

Mecanismul de producere a bolii

Virusul are acțiune nocivă asupra organismului prin 4 procese patogenetice: tulburări imunitare,
afecatrea sistemului nervos, acțiune oncogenă, alte acțiuni.

Tulburările imunologice în SIDA

Odată virusul pătruns în sângele gazdei el atacă celulele din seria limfocitară (limfocitele T4,
macrofagele, monocitele). Se produce inițial atașarea pe suprafața limfocitului și apoi penetrarea lui în
celula țintă prin mecanismul de endocitoza receptor mediată. Membrana celulară formează o veziculă care
ănglobează virusul și îl aduce în interiorul celulei. Odată virusul pătruns înn limfocit îsi pierde anvelopa
exterioară și eliberează ARN-ul viral și reverstranscriptaza.Aceasta odată eliberată transformă ARN-ul
viral în ADN-celular, bicatenar, care trece după aceea în ADN circular care este integrat în interiorul
celulei gazdă. Acesta poate rămâne integrat în genomul celulei limfocitare luni și ani de zile. La un
moment dat când apar condiții favorabile are loc fenomenul de transcripție, ADN-ul proviral fiind
transformat în ARN-mesager, iar acesta prin translație sintetizează proteinele, glicoproteinele specifice
anvelopei virale și enzimele virale. Se reconstituie astfel particula virală care părăsește celula inițială,
afectând alte celule, astfel progresiv sunt distruse celulele sistemului nervos.

Afectarea sistemului nervos în infecția cu HIV

Virusul pătrunde inițial în macrofage și odată cu acestea depășește bariera hematoencefalică și
pătrunde în SNC. Ajuns aici, virusul se înmulțește în macrofag și trece din aceasta în astrocite, neuroglie
și celulele endoteliale ale capilarelor unde, deasemeni, se înmulțește. Și aici virusul poate rămâne mult
timp în stare latentă, având loc replicări repetate. Mult timp infecția poate rămâne asimptomatică dar pot
surveni și manifestări neurologice grave: encefalite, meningite, afectări ale nervilor cerebrali.

Acțiunea oncogenă
În infecția cu HIV are la bază tot modificări imunologice. Până în prezent nu s-a pus în evidență
genomul HIV în genomul celulelor limfoproliferative, fapt ce pledează pentru originea imună a acestor
procese neoplazice. În infecția cu HIV apar 5 grupuri de proliferări maligne:
 sarcomul Kapoși, cel mai frecvent;
 limfoame nonhodkiniene, în 80% limfoame difuze cu mare capacitate de malignitate ce iau
aspectul histologic de limfoame limfoblastice sau imunoblastice;
 boala Hodgkin cu aspecte tipice și atipice;
 limfadenopatii difuze asociate infecției cu HIV;
  alte limfoproliferări (leucemii limfatice cu celule T8 etc).

Evoluția stadială a bolii SIDA

De la pătrunderea virusului în organismul bolnavului și până la decesul acestuia sunt parcurse
mai multe etape.
o Perioada de incubație
Cuprinde intervalul de la infecție până la apariția primelor simptome. Se admite că ar fi de 2-4 săptămâni,
dar au fost și cazuri de până la 14 săptămâni.
o Primoinfecția
Este cea dintâi manifestare clinică a bolii caracterizată prin febra simplă sau asociată cu alte fenomene
infecțioase, ca un sindrom pseudogripal sau pseudomononucleozic. Se observă decât la 20% din cazuri, la
restul absentând sau prezentând o simptomatologie frustă, care face ca acest episod să treacă neobservat.
Uneori poate lua o alură gravă de tip reacție meningeală sau encefalitică. Fenomenele clinice ale acestei
perioade nu țin decât câteva zile, dispărând în mod spontan.
o Perioada de latență
Lipsește orice manifestare clinică sau de laborator și care durează 16-65 săptămâni (între 4-16 luni) cu o
medie de 38 săptămâni (9 luni).
o Seroconversia
Pozitivarea seroreacțiilor pentru SIDA (testul ELISA) are loc în medie la 9 luni de la infecție. La bolnavii
contaminați prin transfuzii, seroconversia are loc mai repede (5 luni la copii și 7-8 luni la adult). În mod
excepțional sunt și cazuri cu pozitivare după 20-35 luni (perioda de latență îndelungată). În perioada de
seroconversie, bolnavul devine contagios. Această perioadă durează practic tot restul vieții ( de la 5 la 15
ani).

Manifestările clinice în SIDA

Nu există manifestări clinice specifice SIDA. Boala are un polimorfism clinic extraordinar. În
general deosebim în SIDA 3 perioade clinice:
Primoinfecția sidatică;

Sindroame înrudite cu SIDA;

 grup de simptome ganglionare, digestive, cutanate, neurologice sau hematologice care preced
SIDA dar unde probele car eevidențiază starea imunologică sunt în normă;
 toate aceste simptome raspund la tratament și bolnavul se vindecă, revenind la starea de purtător
de virus; după o perioadă de latență starea de pre-SIDA poate reveni, alteori bolnavul poate face
SIDA adevărată;

SIDA propriu-zisă
 infecții oportuniste
 neoplazii secundare imunodepresive
 reacția serologică pozitivă la HIV;
 modificări imunologice specifice pentru SIDA;
 apartenența la unul din grupurile de risc;
 absența altor factori patogeni care să explice sindromul;
Diagnosticul de laborator în SIDA
Probe serologice
testul ELISA (de screening)
 evidențiază prezența Ac antimembrană virală (HIV-MA) -pozitivare după 38 săptămâni de la
infecție (majoritatea tip IgG). Detectarea Ac tip IgM si IgA la copii poate deosebi infecția
copilului de pozitivarea prin Ac materni;
 des în faza de manifestare a bolii, serologia poate să se negativeze, astfle diagnosticul putând fi
stabilit doar în baza examenelor serologice anterioare.
 există reacții fals negative, din cauza lor, testele ELISA pozitive sunt controlate prin teste cu
sensibilitate superioară (WB)
Testul Western-Blot (de confirmare)
 se bazează pe punerea în contact a serului bolnavului cu antigene HIV purificate (proteine din
centrul virusului, din anvelopă, din endonuclează și din reverstranscriptază
 din proteinele anvelopei se utilizează gp160, gp120, gp41
 din centrul virusului se utilizează p24, p55, p17
 din enzime se utilizează p66, p51, p31
 numai dacă și acest test este pozitiv, se pune diagnosticul de infecție cu HIV

Teste salivare
 evidențiază Ac anti-HIV de tip IgG
 da rezultate asemănătoare cu testul ELISA
 este mai puțin costisitor și mai ușor de efectuat

Izolarea HIV pe culturi de celule

 se face numai în laboratoarele specializate
 se utilizează celule mononucleate ale donorului care sunt puse în contact cu celule mononucleate
ale bolnavului
 apariția proteinei p24 în mediul de cultură precum și detectarea activității reverstranscriptazei
confirmă infecția

Testul de amplificare genică (PCR)

 permite detectarea ADN-ului proviral integrat cu ADN celular
 tehnică costisitoare, rar utilizată în practică
 principiul metodei e bazat pe amplificarea selectiva a secvenţelor de ADN viral specific pentru
HIV până la acumularea lor in cantitatea necesară pentru identificare;
 reacţia decurge ciclic, după fiecare ciclu cantitatea ADN-ului viral se măreşte de doua ori;
 cantitatea generala a fragmentelor ADN amplificat dupa 20-30 cicluri atinge, de regula 2 20-230,
care poate fi identificata prin electroforeza sau alt test.

Alterări imunologice specifice

o deficit selectiv al limfocitelor T4 (CD4+)
o scăderea limfocitelor CD4+ se face în 4 faze:
 - I fază, reducerea TCD4+ la limita inferioară a normalului (500/mm3)
- II fază, scăderea lentă între 500 și 350/mm3
- III fază, reducerea rapidă sub 350/mm3
- IV fază, cu reducerea sub 50/mm3
o modificarea raportului dintre T4 și T8, care de la 4.3 (norma) scade sub 1.3 până la 0.2
o diminuarea / absența hipersensibilității cutanate tardive la diverși antigeni
o creșterea Ig serice în special IgG și IgA, iar la copii IgM
o creșteri ale antigenemiei p24 (marker de replicare virală)
o creșterea secreției spontane de Ig de către limfocitele B

Anomalii imunitare nespecifice

o limfopenie importantă, pe toate categoriile
o scăderea raspunsului blastic al limfocitului bolnavului la acțiunea substanțe mutagene
o reducerea capacității limfocitelor de a forma Ac în contact cu un Ag nou
o scăderea răspunsului citotoxic la limfocitele TK
o alterarea funcțiilor monocitului
o creșterea concentrației serice a complexelor imune
o creșteri a nivelului alfa-INF
o prezența de anticorpi antilimfocitari
o creșteri ale concentrației beta-2 microglobulinei

Tratamentul SIDA
Până în prezent nu dispunem de un medicament care să poată steriliza organismul de HIV. De
asemeni nu există un vaccin care să prevină această infecție. Tratamentul SIDA este împărțit în două
categorii:
a) nespecific (tratamentul infecțiilor oportuniste sau al proliferărilor maligne)
b) specific (tratament antivirotic și tratament morbistatic)

Tratamentul specific (Antiviral)

Inhibitorii reverstranscriptazei

a) Analogi nucleotidici și substanțe nucleotidice

- Zidovudina – 500-600 mg/zi
- Didanozina – 250-400 mg/zi
- Zalcitabina – 2.25 mg/zi
- Stavudina – 60-80mg/zi
- Lamivudina – 300 mg/zi
b) Substanțe nucleotidice
- Nevirapina – mg/zi
- Ritonavir – 1200 mg/zi
- Sequinavir – 1800 mg/zi
 - Indinavir – 2400 mg/zi

Inhibitorii proteazei

Zidovudina
 prelungirea stării de purtător aparent sănătos;
 apariția infecțiior oportuniste mult mai târziu cu o evoluție mult mai bună;
 raspunsul mai bun al infecțiilor oportuniste la tratament cu antibiotice;
 medicamentul relativ greu suportat, cu reacții adrverse (pancitopenii persistente);
 prețul scump (pe an 10.000-15.000 dolari);
 RA:
- insomnii, cefalee, mialgii, convulsii
- după intrerupere, virusul care a fost inhibat, începe să se înmulțească și boala își reia cursul;
Recent s-a renunțat la monoterapie și s-a introdus polichimioterapia, deoarece:
- au acțiune sinergică
- evită instalarea chimiorezistenței
- acționează asupra tuturor rezervelor de virus

Biterapia (AZT + Didioxicitidina / Zalcitabina)

Triterapia (1 analog nucleotidic + 2inhibitori de protează sau invers)

o în cursul tratamentului se urmărește încărcătura virală și numărul CD4+ la 3-6 luni
o se consideră că pentru vindecare, durata triterapiei ar trebui să fie până la 5 ani