Menopauza

Nemescu Dragoș
2019
Definiții
• Menopauza = oprirea permanentă a menstruațiilor după o scădere
semnificativă a producției ovariene de estrogeni
• absența sângerării menstruale timp de 12 luni consecutive (diagnostic
retrospectiv)
• marchează sfârșitul vieții reproductive a femeii
• Perimenopauza
• tranziția de la perioada reproductivă la cea ne-reproductivă
• modificări fiziologice cu debut chiar cu 10 ani înaintea menopauzei
• producția de estrogeni variază impredictibil
Epidemiologie
• vârsta medie de apariție a menopauzei 51 ani
• 95% din femei au menopauza între 44 și 55 de ani
•  speranței de viață (80 ani la femei)
• 1/3 din viață petrecută în menopauză

• Anomalii ale menopauzei

• Menopauză precoce – sub 45
de ani – 15%
• Insuficiență ovariană – sub 40
de ani – 1%
Variația geografică a vârstei menopauzei
 Vârsta menopauzei - factori
• Medie 50-51 ani
• Nu este influențată de:
• vârsta primei menstruații
• numărul ovulațiilor sau al sarcinilor,
alăptare sau utilizarea
contraceptivelor orale
• rasa, statusul socio-economic,
educația sau înălțimea
• Influențată slab de:
• Genetică (linie maternă)
• Subnutriție
• Fumat
• Alți factori ce influențează
• Histerectomia
• Boli autoimune
• Viața la altitudini crescute
• Purtătoare crs Xfragil
• Defect gena FOX03A – activare
foliculară precoce și epuizare
prematură ovocite
• Polimorfisme receptor FSH
• Antecedente RX sau CHT
 Fiziopatologie
• Gameții feminini – ovocite – număr
limitat, fix
• Reduce progresiv în cursul vieții
reproductive
• La naștere: 1-2 milioane ovocite
• La pubertate: 400.000 ovocite
• La 30-35 ani: 100.000 ovocite
• La menopauză: 0 ovocite
• O femeie ovulează aproximativ 400 de Variația numărului ovocitelor în
ovocite în cursul perioadei sale cursul vieții reproductive
reproductive
• Proces de selecție ovocitară complex
Teoria sintezei estrogenului: două celule
tecală și granuloasă
Declinul funcției
ovariene la
menopauză
 Premenopauză
• Depleția foliculară este compensată inițial
• prin  FSH, la unele femei chiar de la 30 de ani
• Reducerea receptorilor FSH foliculari și a inhibinei produsă de granuloasă –
rezistența la FSH
• Decompensare
• Declin critic al numărului ovocitelor
• Creștere suplimentară a FSH (x10-20) și a LF (x3)
• Reducerea estradiolului (puțini foliculi, granuloasă îmbătrânită)
• Absența progesteronului (nu există ovulație)
Statusul hormonal la menopauză
Stadiile îmbătrânirii funcției reproductive la femeie
Funcția ovariană la menopauză
• Ovare active hormonal
• Celule tecale ale stromei ovariene • Femei obeze -  estrona
• Sub acțiunea LH crescut • Risc hiperplazie endometru,
neoplasm endometru
• Testosteron, androstendion
• Țesut adipos • Femei slabe -  estrona
• Risc simptome menopauzale
• Convertește androstendionul în estronă (E1)
• Direct proporțional cu greutatea
• Estrogen extra-gonadal
Simptome și semne la menopauză
• Modificarea ciclului menstrual
• Bufeuri de căldură și instabilitate vasomotorie
• Tulburări de somn
• Uscăciune vaginală și atrofia tractului genital
• Modificări ale dispoziției și memoriei
• Modificări ale tegumentelor, pilozității și unghiilor
• Osteoporoza
• Modificările lipidelor cardiovasculare
 Modificarea ciclului menstrual
• ~ 40 ani – nr foliculi ovarieni 
• modificări subtile ale frecvenței și lungimii ciclurilor menstruale
• Modificarea fazei foliculare. Uneori inobservabilă
• Reducerea frecvenței ovulațiilor de la 13-14 ori/an la 11-12 ori/an. O dată cu
creșterea vârstei frecvența ovulațiilor se poate reduce la 3-4 ori/an
• Scurtarea ciclurilor menstruale (<25 zile) prin reducerea numărului
foliculilor funcționali ce răspund la FSH, reducerea ovocitelor recrutate
• modificări concomitente ale FSH și LH plasmatic
•  FSH pentru a stimula maturarea foliculară
• FSH seric crește de la vârsta de 40 ani de la valorile normale ciclice (6-10 ui/l) la
valori perimenopauzale (14-24 ui/l)
• FSH >30 ui/l confirmă menopauza
Modificări relative ale FSH funcție de etapele
vieții
 Bufeuri de căldură

• De obicei prima manifestare fizică a reducerii funcției ovariene (sinteza de

estrogeni)
• Simptom de instabilitate vasomotorie
• Episoade de căldură recurente, tranzitorii, transpirație
• Senzație ce variază de la încălzire la căldură intensă în partea superioară a
corpului și feței, uneori urmate de frisoane
• Dacă apar în cursul somnului - transpirații nocturne
• Uneori debutează cu câțiva ani înaintea menopauzei propriu-zise
• Alte situații care pot determina bufeuri sunt afecțiuni tiroidiene, epilepsie,
infecții sau anumite droguri
Bufeuri de căldură
• 75% din femei experimentează bufeuri în cursul tranziției de la
perimenopauză la menopauză
• Frecvență mult diferită pe glob
• 10% în Hong Kong la 62% în Australia
• Cauze necunoscute
• Africanii (45.6%), hispanici (35.6%), albi (31.2%), chinezi (20.5%) și
japonezi (17.6%)
• Diferențele în BMI ar fi un indicator mai precis al incidenței bufeurilor.
Bufeurile de căldură - mecanism
• Pierderea activității opioide indusă de estradiol la nivel hipotalamic
• pierderea secundară a termoreglării
• Activitate mediată de noradrenaline și serotonina
• Utilizarea alfa-agoniștilor de clonidină
• Utilizarea inhibitorilor selectivi de noradrenalină și serotonină
• Ca alternative la terapia de substituție
• Femeile obeze relativ protejate la bufeuri
• Produc mai multă estronă
• Au o concentrație SHBG circulantă redusă, deci concentrație mai mare a
hormonului activ.
 Bufeuri de căldură
• Debut și final rapid
• Femeia percepe o senzație bruscă de căldură. Pielea feței și toracele anterior
devin eritematoase / roșii pentru aproximativ 90 de secunde
• După dispariția bufeului, femeii îi este frig și evoluează într-o transpirație rece.
• Întregul fenomen durează sub 3 minute.
• Determinate de reducerea secreție de 17 beta estradiol de la nivelul foliculilor
ovarieni.
• Pe măsură ce femeia se apropie de menopauză, frecvența și intensitatea
bufeurilor crește.
• Pot fi o cauză semnificativă de tulburări de somn
• Prin tratament de substituție hormonală se rezolvă în 3-6 săptămâni, uneori chiar
mai rapid
• Dispar în mod spontan în 2-3 ani, deși unele femei le pot experimenta 10 ani sau
chiar mai mult.
 Tulburările somnului
• Modificarea ciclului de somn a femeii
• somnul odihnitor devine dificil și pentru unele, imposibil
• perioada eficace de somn se scurtează
• Femeile la perimenopauza și la menopauză acuză dificultăți în a adormi
și se scoală rapid după ce adorm
• Efect puternic incapacitate
• Femeile adesea tensionate și iritabile, cu dificultăți de concentrare și de
a stabili relații interpersonale
• Terapia hormonală restabilește ciclul de somn restabilit la statusul
premenopauzal
Uscăciune vaginală și atrofia tractului genital
• Țesuturile tractului genital sunt estrogen-dependente
• Epiteliul vaginal, al colului, endocolului, endometrul, miometrul și epiteliul urinar
• Devin atrofice, determinând diferite simptome.
• Epiteliul vaginal – subțire
• Vaginita atrofică - prurit și senzație de arsură
• Susceptibil la acțiunea iritanților obișnuiți ai tegumentului sau infectat de către flora
locală oportunistă
• Secrețiile cervicale se diminuă
• Apare uscăciunea vaginală la contact sexual
• reducerea plăcerii sexuale și dispareunie.
• Terapie de substituție sistemică sau prin estrogeni locali.
Uscăciune vaginală și atrofia tractului genital
• Endometrul – atrofic
• determină mici sângerări în postmenopauză
• Atrofia țesuturilor paravaginale care susțin vezica urinară și rectul
• Combinate cu efectele nașterilor vaginale
• Determină pierderea suportului vezicii urinare (cistocel sau prolaps vaginal
anterior)
• poate determina incontinența urinară de efort
• în anumite cazuri, exerciții ale musculaturii pelvine (Kegel) pot îndepărta unele din
aceste simptome
• Prolapsul uterin este mai frecvent la pacientele hipoestrogenice
• Atrofia epiteliului urinar - disurie și imperiozitate urinară (uretrită atrofică)
• terapia de substituție hormonală
 Modificări ale dispoziției și memoriei
• volatilitate emoțională
• pierderea memoriei, depresie, apatie și crize de plâns
• pot fi legate de menopauză, lipsa de somn, sau ambele
• consiliere și suport emoțional, cât și terapie medicamentoasă, dacă este
indicat
• consultație la un expert în medicina somnului
• receptorii hormonilor steroidieni sunt prezenți în sistemul nervos central,
nu există dovezi suficiente asupra rolului estrogenilor în funcția acestuia
Modificări ale tegumentelor, pilozității și unghiilor
• tegument subțire, mai puțin elastic și eventual mai susceptibil la
abraziune și traumatism
• sinteza sex hormone -binding globulin, SHBG - se cuplează cu
androgenii și estrogenii
•  estrogeni -  SHBG
•  nivelul testosteronului liber - poate determina dezvoltarea pilozității faciale
• modificarea producției de estrogen - firele de păr de la nivelul scalpului
sunt schimbate în mod sincron - dă impresia unei creșteri a căderii
părului la un moment dat.
• proces auto-limitat și nu necesită terapie – informare
• unghii subțiri și se rup prin lipsa estrogenului
• revin la normal prin terapie estrogenică
Osteoporoza
• Demineralizarea osoasă - consecință
naturală a îmbătrânirii
• Apare atât la femei cât și la bărbați
• Debutul demineralizării apare cu 15-20
de ani mai precoce la femei datorită
degradării accelerate a funcției
ovariene
 Osteoporoza
• Receptorii estrogenici sunt prezenți în osteoblaste
• Densitatea osoasă diminuă
• ~ 0.5% pe an la femeia la perimenopauză
• ~ 1-2% pe an la femeia în post-menopauză
• Fără substituție hormonală - reducere progresivă, liniară, a masei minerale
osoase în primii 5-10 ani după menopauză
• Activități de încărcare a corpului: plimbare cel puțin 30 minute / zi
cresc conținutul mineral la femeile în vârstă
• Calciu
• >50 ani – 1200 mg/zi
• Ca + estrogeni mai eficientă
• Suplimentare vit D / expunere la soare
 Osteoporoza
• Bifosfonate (ex. alendronate, ibandronate, risedronate)
• reduc resorbția osoasă prin inhibiția activității osteoclastice
• Substituție hormonală
• inițiată înainte / la enopauză – diminuă mult pierderea densității osoase
• beneficiu pierdut în 1-2 ani după întreruperea terapiei
• începută >= 5 ani după menopauză – are încă un efect pozitiv asupra pierderii
densității osoase.
• Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM)
• acționează ca estrogeni în unele țesuturi dar blochează acțiunea estrogenilor în
altele
• Ex. tamoxifen sau raloxifen
• acțiuni antagoniste la nivelul ER din sân / glanda mamară dar au acțiune
agonistă la nivel osos
Screening al osteoporozei <65 de ani (ACOG
2012)
• istoric fracturi osoase de fragilitate
• scădere ponderală peste 57.5 kg
• cauze medicale ale demineralizării osoase
(medicație, afecțiuni)
• istoric medical familial de fractură de șold
• fumătoare
• consumatoare alcool
• artrită reumatoidă
 Modificările lipidelor cardiovasculare
• O dată cu perimenopauza
•  colesterolul total, modificarea HDL / LDL ( HDL,  LDL)
• Estrogenii - modificări ale profilului lipidic favorabile sistemului
cardiovascular
• Susținute de studii retrospective caz-control
• Infirmate de Women’s Health Initiative, studii randomizate, controlate, cu
placebo. Studii în desfășurare
• În prezent, hormono-terapia nu trebuie oferită cu principalul scop de
protecție împotriva afecțiunilor cardiovasculare
 Insuficiența ovariană prematură
• 1% din femei
• menopauza apare <40 de ani
• femeie tânără, cu bufeuri sau alte simptome de  estrogenului și
amenoree secundară
• confirmat de FSH seric >30 ui/l
• implicații profunde
• Reproductive, emoționale
• Metabolice și constituționale
• cauze
• Factori genetici
• Afecțiuni autoimune
• Fumatul
• Chimioterapie
• Histerectomia
 Insuficiența ovariană prematură
• Factori genetici
• lungimea vieții reproductive a femeii este codată pe brațul lung al crs X
• Deleția parțială a brațului lung al unui crs X – IOP
• Pierderea completă a brațului lung al crs X (sdr Turner 45X) - insuficiență
ovariană la naștere sau precoce în copilărie
• risc crescut pentru copii cu tulburări psihice / handicap mintal
• Evaluarea pentru orice fragment de cromozom Y - ovarectomie bilaterală datorită
riscului de cancer la acești pacienți.
 Insuficiența ovariană prematură
• Afecțiuni autoimune
• autoanticorpi anti-tiroidieni, suprarenali sau țesut ovarian
• Unle își pot recăpăta în mod spontan funcția ovariană
• Fumatul
• dezvoltă insuficiență ovariană cu 3-5 ani mai precoce
• femeile ce fumează metabolizează E2 în special în 2-hidroxiestradiol
• acționează ca și antiestrogeni blocând acțiunea acestora
• atenție la fumătoare ce experimentează simptome de deficit de estrogeni
 Insuficiența ovariană prematură
• Chimioterapia
• afectează membrana foliculilor ovarieni și accelerează atrezia foliculară
• pierderea funcției ovariene
• recoltate de ovocite / țesut ovarian sau crioprezervare ca o metodă de a încerca
o sarcină viitoare
• Histerectomia
• Îndepărtarea chirurgicală a uterului (histerectomia) la femeia de vârstă
reproductivă este asociată cu aspecte hormonale specifice menopauzei ce 3-5
ani mai devreme decât vârsta așteptată. Mecanismul nu este cunoscut. Este
probabil să fie asociată cu alterarea fluxului ovarian colateral asociată chirurgiei.
 Tratamentul menopauzei
• Obiective = reducerea semnelor și simptomelor menopauzei
• Terapie de substituție hormonală: 17β-estradiolul (E2) și produșii săi de
metabolism, estrona (E1) și estriolul
• Terapie estrogenică
• Terapie estro-progestativă
 Terapia estrogenică
• Administrare orală, transdermică și topică
• Ameliorarea simptomelor acute ale menopauzei și îndepărtarea atrofiei
vaginale
• Administrare orală - 17-beta estradiolul (E2)
• oxidat în circulația entero-hepatică la E1
• Administrare intramusculară a E2
• fluctuații impredictibile ale concentrației plasmatice.
• Administrare vaginală - estradiol (E2)
• Absorbție prost controlată dar la valori foarte joase
• Administrare transdermică a E2
• concentrație constantă, susținută în sânge
• alternativă la administrarea orală pentru multe paciente
• Poate determina hiperplazie endometrială și creșterea riscului de
adenocarcinom endometrial
 Terapia combinată estro-progestativă
• Administrarea de progesteron este esențială la femeile care nu au fost
supuse histerectomiei
• Progesteron sintetizat ca medroxiprogestaron acetat, norethindron sau
progesteron micronizat
• Administrare continuă în doze mici
• orală sau transdermic, preparate ce combină estrogenul și progestinele
• Administrare secvențială în doze mai mari
• Îndepărtare excelentă a simptomelor menopauzei
• Apariția sângerării ciclice endometriale – frecvent nedorite la menopauză
• Progestogen pentru 10-12 zile în fiecare lună (previne hiperplazia sau atipia
endometrială)
Contraindicațiile terapiei de substituție hormonală

• sângerare genitală anormală nediagnosticată

• neoplazie cunoscută sau suspicionată, estrogen dependentă cu excepția
unor pacienți atent selecționați
• tromboză venoasă profundă activă, embolism pulmonar sau antecedente
pozitive pentru aceste probleme
• afecțiune tromboembolică activă sau recentă (infarct, accident vascular
cerebral)
• insuficiență sau afecțiune hepatică
• sarcină în evoluție sau suspicionată
• hipersensibilitate la preparatele terapiei hormonale
Alternative la terapia de substituție hormonală
• tratamentul pe termen scurt al simptomelor comune ale menopauzei
• Soia sau isoflavone
• Pe termen scurt (<=2 ani) trat. simptomelor vasomotorii
• Pot interacționa cu estrogenul – atenție în caz de neoplazie estrogen dependentă
• Pe termen lung pot îmbunătăți profilul lipoproteic și protejează împotriva
osteoporozei.
• Soia din produsele alimentare poate diferi din punct de vedere al activității
biologice de soia și isoflavonele din suplimente
Alternative la terapia de substituție hormonală

• Hormoni vegetali combinați și amestecați în farmacie

• Nerecomandați, concentrații variabile
• Efecte secundare nedorite
• Progesteronul
• Eficiență în tratamentul bufeurilor demonstrată prin studii randomizate
• de obicei acetatul de medroxiprogesteron
Alternative la terapia de substituție hormonală
• Inhibitorii selectivi de serotonină
• venlafaxina, paroxetina și fluoxetina - reducere semnificativă a bufeurilor în studii
randomizate
• gabapentina și cetirizina - reducere moderată a simptomelor vasomotorii.
• Schimbarea stilului de viață
• dietă sănătoasă cu <30% grăsime și bogată în calciu
• exerciții regulate
• masă corporale sănătoase, evitarea fumatului, limitarea aportului de alcool
• consulturi medicale periodice