4-1

4 IMUNOPATOLOGIE

4.1. Celulele principale ale sistemului imun

Celulele principale ale sistemului imun sunt reprezentate de limfocitele T şi B,

celulele “natural Killer” (NK), macrofagele şi celulele dendritice.
Granulocitele neutrofile, eozinofile, bazofile şi trombocitele din sânge au o parte
importantă în sistemul de apărare uman dar nu sunt direct implicate în recunoaşterea
stimulilor străini non-self (antigenele) care sunt funcţia primară şi caracteristică a celulelor
din sistemul imun.

4.1.1. Limfocitele T

Limfocitele T au următoarele caracteristici:

 Localizarea tipică este în ariile paracorticale ale limfoganglionilor, în plajele
periarteriolare ale splinei, în timus, în maduva osoasă şi în sângele periferic.
 Proporţia limfocitelor T circulante este de 60 – 70% în sângele periferic.
 Antigenele de suprafaţă specifice sunt receptorii pentru antigenele specifice ale
celulelor T (TCR), care sunt compuse din heterodimeri  (95% dintre limfocitele T) sau
. Fiecare clonă T are reflectat un unic TCR şi un unic rearanjament al genelor (marker al
clonalităţii). Markerul de suprafaţă comun, prezent pe toate limfocitele T, este proteina
CD3 nevariabilă (pan marker al celulelor T).
 Diversitatea funcţională a populaţiei celulelor T cuprinde:
- CD4+: celule helper / inductoare (care constituie aproximativ 60% dintre
limfocitele T mature). Acestea au o capacitate diferită în a secreta citokine (T H1 secretă IL-
2 şi IF iar TH2 secretă IL -4 şi IL-5 ).
- CD8+: celule supresoare / citotoxice care reprezintă 30% dintre limfocitele
mature T.

4.1.2. Limfocitele B

Limfocitele B au urmatoarele caracteristici:

 Localizarea tipică este în cortexul superficial, în centrii germinativi şi în zona de manta
a limfoganglionilor stimulaţi, în foliculii din pulpă albă a splinei, în sistemul limfoid asociat
mucoasei intestinale (MALT), în mucoasa tractului respirator, în maduvă osoasă şi în
sângele periferic.
 Numarul limfocitelor B reprezintă 10 – 20% din sângele periferic.
 Imunoglobulinele M de suprafată (IgM) sunt antigene specifice, unice, consecinţă a
rearanjamentelor genelor unice. Specificitatea unică a antigenului este consecinţa unui
rearanjament unic al genelor (marker al clonalităţii celulelor B).
 Proteinele transmembranare nevariabile (Ig şi Ig) formează un heterodimer care
este parte a complexului receptorilor celulelor B.
 Stimularea antigenică a celulelor B formează plasmocite care secretă Ig antigen-
specifice.

4.1.3. Celulele NK

Caracteristicele celulelor NK (natural killer) sunt următoarele:

 Constituie aproximativ 10 – 15% dintre limfocitele circulante.
 4-2
 Sunt CD3- şi nu au rearanjarea genelor CD3 dar au expresie pentru markerii de
suprafaţă ai celulelor T. Expresia receptorilor pentru Fc sau IgG (cunoscuţi ca CD16)
favorizează liza Ig G de aceste celule ţintă.
 Aceste celule sunt ucigaşe pentru variate celule infectate de virusuri şi pentru unele
celule tumorale fără sensibilizare anterioară (celule natural killer). Celulele NK exprimă
receptorii care sunt inhibaţi de moleculele clasei I MHC prezente în toate celulele nucleate.
Dacă un virus sau o transformare neoplazică alterează expresia moleculelor din clasa I
MHC inhibiţia este întreruptă şi celulele NK atacă celulele alterate (produc liza celulelor).

4.1.4. Funcţia principală a macrofagelor în răspunsul imun este aceea de celule

prezentatoare de antigen (APC), funcţie crucială pentru activarea limfocitelor T.
Macrofagele preiau antigenul, îl procesează şi îl prezintă celulelor T.

4.1.5. Funcţiile celulelor dendritice sunt de a prezenta antigenul celulelor din

foliculii germinali (celule dendritice foliculare) şi din interstiţiul diferitelor organe (celule
dendritice interdigitate) şi din piele (celule Langerhans).

4.2. Citokinele

Citokinele sunt molecule semnal solubile secretate de un număr mare de celule ale
sistemului imun şi nonimun. Ele pot acţiona asemănător cu celulele unde se secretă ( efect
autocrin) sau acţionează pe celulele din vecinătatea proximală (efect paracrin) sau
acţionează după ce au fost transportate în sângele periferic (efect endocrin). Cele mai
cunoscute citokine sunt: interferonul, interleukinele, factorii de necroză tumorală,
chemokinele (chemoatractanţi), factorii de stimulare a coloniilor (factori de creştere
hematopoietică).

4.3. Caracteristicele de histocompatibilitate ale antigenelor

Proteinele străine (particulele virale în timpul infectării celulelor sau materialul

fagocitat) sunt procesate şi sunt prezente pe suprafaţa celulelor T.
Clasa I de antigene de histocompatibilitate (MHC) are expresie pentru toate celulele
nucleate şi este codată prin locaţiile a trei gene strâns legate (HLA-A, HLA-B, HLA-C).
Proteinele străine, (particule virale sintetizate în celule) sunt asociate cu proteine de clasa
I MHC şi transportate pe suprafaţa celulelor care le recunosc prin formarea de celule T
citotoxice CD8, TRC specifice pentru peptidele antigenice.
Clasa II de antigene (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) exprimă antigene restrictive
prezentate de celulele macrofage şi de celulele dendritice. Celulele fagocitează antigenele
şi le prezintă pe suprafaţa lor, acestea fiind recunoscute de limfocitele T helper CD4.
Asocierea anumitor boli cu tipuri HLA specifice (risc relativ crescut al dezvoltării
acestor boli) a fost evidenţiat. Aceste boli pot fi date de o strânsă legătură a genelor HLA
proximale cu boli care prezintă gene pe cromozomul 6 (aşa numite haptotip).

4.4. Antigenele

Antigenele sunt clasificate ca exogene (praf, polen, chimicale) şi endogene

(fragmente din acelasi individ/autologe sau genetic diferite în cadrul aceleiaşi
specii/homologe).

4.5. Patogeneza reacţiei de hipersensibilitate

 4-3
La anumiţi indivizi expunerea repetată la un antigen specific conduce la reacţii
adverse (hipersensibilitate) mai mult decât inducţia unui răspuns imun protector
(imunitate). Mai multe mecanisme patogenice produc distrugerea ţesuturilor în cazuri de
hipersensibilitate:
 eliberarea de mediatori spasmogenici şi vasoactivi ai inflamaţiei (tip I);
 formarea de anticorpi faţă de antigene de pe suprafaţa celulelor, predispunând la liza
din fagocitoza (tip II);
 formarea de complexe antigen-anticorp capabile de activarea sistemului complement
(tip III)
 sensibilizarea de limfocite-T după reacţia cu antigene ducând la iniţierea granuloamelor
inflamatorii prin sensibilizarea limfocitelor CD4+ sau conducerea la CD8+ citotoxice
(ambele exemple sunt reacţii de hipersensibilitate)

4.5.1. Caracteristicile reacţiei de hipersensibilitate de tip I (anafilactică)

 Se dezvoltă rapid (cateva minute) după expunerea la un antigen care a sensibilizat

individul anterior;
 Reacţia poate fi:
- sistemică: şocul anafilactic se poate dezvolta în special dacă antigenele sunt
introduse intravenos (ex. antibiotice);
- localizată dacă alergenul rămane la locul de contact unde, tipic, se dezvoltă
un edem şi inflamaţie (ex. rinite, înţepături de insecte). De obicei reacţia produce un
disconfort minor dar poate deveni periculoasă daca se dezvoltă la nivelul laringelui sau al
arborelui respirator (ex. astm bronsic).
Patogeneza reacţiei anafilactice respectă următoarele etape:
- limfocitele B se transformă în plasmocite secertorii de IgE;
- limfocitele TH2 produc IL-4 necesară pentru stimularea de IgE secretate de limfocitele B;
- mastocitele acţionează ca celule efectorii.
Prima expunere sensibilizează limfocitele B şi T care interacţionează şi produc IgE
legate de suprafaţa mastocitelor din ţesuturi. După a doua expunere la acelaşi antigen
apar legaturi între mastocite şi IgE, se produce o stimulare a eliberării de mediatori (ex.
histamină) proces cunoscut sub denumirea de degranulaţie. Mastocitele sunt, de asemeni,
stimulate să sintetizeze alţi mediatori care sunt eliberaţi în aceeaşi manieră.
Antigenele care stimulează degranularea mastocitelor duc la eliberarea primară a
mediatorilor inflamaţiei care includ: amine biogene (ex. histamina), factori chemotactici
pentru eozinofile şi neutrofile, enzime hidrolitice (chymase, trypase), anticoagulanţi
(heparina).
După 6 – 12ore urmează eliberarea secundară a mediatorilor reprezentaţi de
mediatori derivaţi din lipide în paralel cu eliberarea mediatorilor. Legarea antigenelor
activează fosfolipaza A2 care generează acidul arahidonic din lipide intracelulare formând
leukotrienele şi prostaglandinele, Se formează şi factorul de activare plachetară (PAF) şi
citochinele.
Răspunsul este caracterizat prin recrutarea celulelor inflamatorii (neutrofile şi
eozinofile) care susţin inflamaţia, cauzând ulterior leziuni în ţesutul afectat.
Simptomele asociate cu reacţia de sensibilitate de tip I sunt:
 Prezentarea sistemică de antigen (administrarea intravenoasă de medicamente)
afectează iniţial celulele endoteliale vasculare ducând la vasodilataţie şi creşterea
permeabilitaţii vasculare. Clinic se constată hipotensiune şi şoc anafilactic hipotensiv.
 Expunerea locală. Antigenele cu poartă de intrare prin piele, prin inhalare sau
ingestie arată o reacţie de obicei limitată la un organ.
In tractul respirator superior, alergiile sezoniere cauzate de polen ( 10m) arată
temperaturi crescute. Similar, rinita alergică prelungită poate rezulta din sensibilizarea la
 4-4
pulberi. În ambele circumstanţe apare congestie nazală, scurgeri nazale, prurit, strănut şi
tuse.
Reacţii gastrointestinale. Ingestia de alergene poate duce la diaree, sindrom de
malabsorbţie şi enteropatie cu pierdere de proteine. Hipoproteinemia masivă poate duce la
şoc.
Reacţii bronhopulmonare. Astmul este un exemplu de hipersenzitivitate a căilor
aeriene mici la alergeni inhalaţi. Se prezintă cu bronhospasm ducând la wheezing,
hipersecreţia de mucus şi tuse. Moartea produsă prin asfixie poate rezultă din
bronhoconstricţia extremă şi astuparea bronhiilor cu mucus (status astmaticus).
Reacţii dermice. Dermatita atopică, boala comună a copilariei este cauzată de
expunerea prelungită şi sensibilizarea la antigeni străini.
Simptomele depind de timpul de expunere, doza de antigen şi de sensibilitatea
organului ţintă.

4.5.2. Caracteristicile reacţiei de hipersensibilitate de tip II (citolitică)

 Antigenele sunt prezente pe suprafaţa celulelor ţintă. Poate fi antigen intrinsec (antigen
sanguin RhD) sau antigenele absorbite pe suprafaţa celulelor din mediul înconjurător
(“drugs acting as haptens”).
 Legatura antigen (IgM sau IgG) anticorp pe suprafaţa celulelor duce la activarea
complementului (primar în cazul anticorpului IgM) şi liza celulei sau fagocitoza celulelor
acoperite de anticorpi de densitate scăzută (IgG primar) care acţionează ca opsoninele.

Bolile şi reacţiile date de tipul II de hipersensibilitate (reacţii citotoxice) sunt:

- reacţiile de transfuzie produse de sânge prost administrat;
- boala hemolitică a nou-născutului (eritroblastoza fetală);
- anemia hemolitică autoimună;
- trombocitopenia autoimună;
- pemfigus vulgaris.
În contrast cu anemia hemolitică sau trombocitopenia, sunt boli caracterizate prin
anticorpi mediaţi citolitic, când unele tipuri de reacţie de hipersensibilitate de tip II pot
afecta celulele ţintă în diferite maniere:
- Miastenia gravis. Anticorpii receptorilor acetilcolinici la joncţiunea
neuromusculară blochează transmisia impulsului nervos prin nerv la muşchi.
- Boala Graves. În bolile autoimune, hipertiroidismul este cauzat de legătura
anticorpilor de receptorul pentru TSH de pe suprafaţa celulelor tiroidiene.

4.5.3. Caracteristicile reacţiei complex imun (tipul III de hipersensibilitate)

 Legatura Ac-Ag formând complexe nu sunt eliberate prin sistemul reticuloendotelial;

mai degrabă sunt depozitate în ţesuturi unde induc o reacţie inflamatorie prin activarea
complementului.
 Complexele se pot forma local în ţesut sau în circulaţie şi se depozitează în diferite
ţesuturi. Pe oricare dintre căi, regiunile Fc ale Ig G activează complementul determinând
creşterea permeabilitaţii vasculare, activarea neutrofilelor şi necroza tisulară.
 Antigenele capabile să inducă reacţia de hipersensibilitate de tip III pot fi exogene
(antigenii streptococici, HVB, heroina) sau endogeni (imunoglobulinele, antigenii nucleari).

Cele mai importante boli cauzate de reacţia III de hipersensibilitate sunt:

 lupus eritematos sistemic;
 poliarterita nodoasă;
 glomerulonefrita poststreptococică;
 4-5
 nefropatia membranoasă.

4.5.4. Caracteristicile hipersensibilitaţii mediate celular

 Este mediata primar prin limfocite T CD4+ şi CD8+;

 Exemplul clasic este reacţia la tuberculină: la un individ sensibilizat anterior (expus la
Mycobacterium tuberculosis) injectarea intracutanată de derivat de proteină purificat (PPD)
de cultură de M. tuberculosis duce la o înroşire întarziată cu 8 - 12 ore şi indurarea locului
injectării. Vârful de reacţie este atins în 24 – 72 ore, după care scade încet.
 Este caracterizată de acumularea ce celule mononucleare (predominant celuleT CD4+)
în jurul vaselor.
 Dacă antigenul este nedegradabil, limfocitele perivasculare sunt înlocuite cu macrofage
care seamănă cu ţesutul epitelial (macrofage epitelioide) şi formează granuloame.

Boli cauzate de tipul IV de hipersensibilitate sunt:

 dermatita de contact (“poison ivy”);
 tuberculoza;
 sarcoidoza;

4.5.5. Tipuri de transplanturi

 alogrefe: grefe între indivizi diferiţi genetic;

 autogrefe: grefe de la acelaşi individ;
 izogrefe: grefe de la gemeni identici (grefe sinergice)

Aspectele rejecţiei hiperacute de transplant sunt următoarele:

 Apar în câteva minute de la transplant;
 Sunt mediate de Ac antidonor anteformaţi prezenţi în circulaţia primitorului
(incompatibilitate ABO);
 Antigenele din endoteliul organului transplantat sunt recunoscute de Ac
anteformaţi IgM şi IgG capabili de activarea complementului, ducând la tromboză şi
necroză fibrinoidă urmată de necroză ischemică a organului transplantat.

Caracteristicile respingerii acute de transplant sunt următoarele:

 Apare în zile sau luni de la transplant sau oricând după încetarea terapiei
imunosupresive;
 Este mediata prin mecanisme umorale (Ac mediate) şi celulare (mediate de
cellule T);
 Aspectul caracteristic este reprezentat de vasculită. Este mediată de Ac
antidonor care atacă peretele vascular cu tromboză ulterioară şi îngroşarea arteriolelor.
Modificările vasculare duc la ischemia organului transplantat.
 Acumularea de limfocite este o trăsătură caracteristică. Se asociază cu leziuni
ale celulelor parenchimatoase.

Caracteristicile respingerii cronice de transplant:

 De obicei apare prin modificări vasculare (fibroză intimală) însoţită de ischemie şi
pierderea celulelor parenchimatoase.
 Scădere graduală şi progresivă a funcţiilor organului transplantat în decurs de
luni sau ani.

4.5.6. GVH – reacţia gazdei contra grefei (Graft Versus Host)

 4-6

 Apare când limfocitele T donoare recunosc antigenul HLA al primitorului ca pe un corp

străin şi reacţionează împotriva lui.
 Apare în transplantul de măduvă sau organe solide, în special când aceste organe
conţin numeroase limfocite.
 În faza acută (în primele 90 de zile) limfocitele T donoare atacă pielea gazdei, epiteliul
tractului biliar şi epiteliul intestinal. Manifestările clinice sunt de rush maculopapular, diaree
secretorie şi semne de colestază.
 Diagnosticul se confirmă prin biopsie de colon care arată “explodigng crypt lesions”
(moarte extensivă a epiteliului criptic).
 În faza cronică (între 90 şi 400 de zile) intervine distrugerea anexelor pielii, fibroza
dermului şi icterul colestatic.

4.5.7. Toleranţa imunologica

 Toleranţa este abilitatea organismului de a nu dezvolta un răspuns imun la anumiţi

antigeni.
 Auto-toleranţa este o stare normală în care nu există respingere împotriva auto-
antigenelor.
 Toleranţa este consecinţa deleţiei clonelor limfocitelor auto-reactive (T sau B) la
începutul vieţii. Are loc central, în timus sau maduva osoasă (toleranţă centrală) sau în
ţesutul periferic (toleranţă periferică).
 Prin activarea ligandului Fas-Fas (CD95/CD95L), calea apoptotică joacă un rol
important în procesul deleţiei clonale localizate la nivel central sau periferic.
 Alte mecanisme responsabile pentru auto-toleranţă includ anergie clonală prin care
clonele care scapă deleţiei devin inactive deoarece factorii costimulatori care lipsesc
trebuie activaţi (calea CD28/B7). Dacă toate acestea eşuează, există un al treilea
mecanism al supresiei periferice prin celule T în care aceste celule T suprimă activarea
celulelor T autoreactive.
 Unii auto-antigeni nu sunt prezentaţi celulelor T în timpul dezvoltării (antigeni
sechestraţi şi autoantigeni criptici) şi deci celulele T specifice pentru aceşti antigeni nu
sunt şterse.

4.5.8. Bolile autoimune sunt cauzate de reacţii imune împotriva autoantigenelor.

Pot apare la un singur organ sau pot fi multistemice.

4.5.9. Autoimunitatea se poate dezvoltă prin

 Aspecte ale toleranţei periferice: activarea clonelor anergice mai târziu, în cursul vieţii,
deoarece ţesutul a fost afectat prin apariţia de antigene cu costimulare B-7 de pe APC.
 Eliberarea de antigene sechestrate (Ag normale neactivate de pe celule aparţinând
sistemului imun) sau de pe criptele antigenice nemascate în contextul prezenţei unei
inflamaţii (crescând reglarea căilor costimulatoare).
 Predispoziţia genetică poate îmbrăcă diverse forme. Expresia de certitudine a alelelor
HLA conferă o susceptibilitate majoră în dezvoltarea autoimunitaţii. Mai mult, multe mutaţii
recente (ex: în Fas/FasL) sau polimorfismul în genele responsabile pentru toleranţă pot
crea dezvoltarea susceptibilităţii la autoimunitate.
 Infecţiile date de virusuri sau de alte organisme pot dezvolta autoimunitatea în timp ce
reactivitatea încrucişată, necroza tisulară (rezultată din activarea clonelor anergice) sau
stimularea generală (superantigenicitatea) caracterizează sistemul imun.
 4-7
Rezultatul reacţiilor autoimune depinde de natura antigenului. Dacă antigenul este
limitat expresia lui apare la un singur organ (TSH în tiroidă) iar reacţia autoimună este
limitată la celulele acelui organ. Dacă mai multe organe exprimă acelaşi antigen sunt mai
multe căi de diseminare şi întâlnim reacţie autoimună la mai multe organe. Câteva tipuri
diferite de reacţii imune împotriva a diferite auto-antigene pot fi întâlnite în bolile autoimune
sistemice.

4.5.10. LES este un exemplu de boala autoimună capabilă să afecteze orice organ
din corp. Este caracterizat de o plajă largă de anticorpi împotriva antigenelor proprii.
LES se caracterizeză prin depunerea de complexe imune în diverse ţesuturi:
 La nivelul pielii, depozite granulare de complexe imune de-a lungul membranei bazale
epidermo-dermice.
 La nivelul rinichiului, complexe imune în glomeruli, în vasele de sânge şi la nivelul
membranei bazale a tubilor.
 La nivelul inimii, complexe imune pe valve, cel mai frecvent pe valvele mitrale.
Criteriile pentru LES, stabilite de Colegiul American de Reumatologie:
 rash malar;
 rash discoidal;
 fotosensibilitate;
 ulcere orale;
 artrită (poliartrită nedeformantă);
 serozită (pleurită si/sau pericardită);
 dezechilibre renale (proteinurie 3+ > 0,5g/zi);
 dezechilibre neurologice (senzoriale sau psihotice);
 dezechilibre hematologice (leucopenie, limfopenie, trombocitopenie, anemie
hemolitică);
 dezechilibre imunologice (anticorpi anti-ADN nativ sau anti-Sm, anticorpi
antifosfolipidici);
 anticorpi anti-nucleari (în absenţa lupusului indus de medicamente).

Testele imunofluorescente pentru ANA (anticorpi împotriva antigenului nuclear) sunt

pozitive la aproape toţi pacienţii cu LES, dar pot fi pozitive, de asemenea, în multe alte boli
autoimune precum scleroza sistemică, sindromul Sjogren, dermatomiozită. ANA este
pozitivă şi la 5 – 15% dintre persoanele sănătoase şi incidenţa creşte cu vârsta. Acest test
este foarte sensibil dar de specificitate scăzută pentru LES.
Mulţi pacienţi cu LES (40 – 50%) prezintă anticorpi antifosfolipide care reacţionează
cu antigenul cardiolipină utilizat ca reactiv în testele serologice pentru sifilis. Această
reactivitate încrucişată dă aspecte fals positive de sifilis la pacienţii cu LES.
LES pot avea modificări de coagulare care dau un aspect de sindrom de anticorp
antifosfolipidic. Anticorpii găsiţi în acest sindrom conduc la activarea parţială a timpului de
tromboplastină. Anticoagulantul lupic poate fi demonstrat în sânge la unii pacienţi.
Paradoxal, pacienţii cu sindrom anticorp antifosfolipidic suferă de tromboze venoase şi
arteriale recurente.
LES poate fi moştenit de copii. Familial, studii entice şi la gemeni sugerează o
predispoziţie genetică a LES, care este considerată o boală multifactorială. Incidenţa bolii
printre nou născuţii din mame cu LES este de 2 – 7%.
Sindromul de lupus neonatal este o afecţiune rară cauzată de transferul
transplacentar de autoanticorpi IgG de la mama cu boală autoimună. Se observă: erupţii
cutanate, citopenie hematologica, hepatosplenomegalie, miocardită şi serozită. De obicei
simptomele dispar în 6 – 8 luni.
Tipic, LES afectează femei tinere (20 – 30 ani) care prezintă:
 4-8
 erupţie în formă de fluture la nivelul feţei;
 fotosenzitivitate (erupţii la expunere solară);
 febră, indispoziţie, pierdere în greutate şi semne sistemice de inflamaţie;
 dureri în articulaţii şi inflamaţie;
 durere pleuritică toracică;
 fenomene Reynaud;
 glomerulonefrită cu hematurie şi proteinurie;
 endocardită (Liebman-Sacks);
 manifestări neurologice şi oculare.

Cauzele de moarte la pacienţii cu LES sunt afectarea renală şi infecţiile.

Aproape toţi pacienţii cu LES au semne de afectare renală. Severitatea afectării
renale şi biopsiile renale se clasifică în 5 clase:
 Clasa I: biopsie normală (rară).
 Clasa II: glomerulonefrita mezangială lupică caracterizată prin creşterea matrixului
intercapilar şi creşterea numărului de celule mezangiale.
 Clasa III: glomerulonefrită proliferativă focală, caracterizată prin proliferare
segmentară de celule mezangiale şi endoteliale asociate cu infiltrat cu neutrofile în mai
puţin de 50% dintre glomeruli.
 Clasa IV: glomerulonefrită proliferativă difuză, cea mai severă formă de LES renal.
Majoritatea glomerulilor prezintă hipercelularitate globală uneori cu semilune în spaţiul
Bowman.
 Clasa V: glomerulonefrită membranoasă, caracterizată prin îngroşarea pereţilor
capilarelor şi depozite granulare subepiteliale de complexe imune de-a lungul membranei
bazale glomerulare.

Patologia cardiacă în LES cuprinde:

 Pericardită;
 Endocardită (Liebman-Sacks);
 Miocardită nespecifică;
 Ateroscleroză coronară accelerată;

Lupusul eritematos discoidal este o boală cronică caracterizată prin plăci discoidale
tipic pe faţă şi scalp, bine delimitate, eritematoase, fără simptome sistemice
(extracutanate). In 5 – 10% dintre cazuri există risc de boală sistemică (LES). Anticorpii
anti ADN dublu catenar sunt absenţi.

Testul ANA devine pozitiv şi se dezvoltă simptome de LES în timpul administrării

unor medicamente (ex. hidrazina pentru hipertensiune). Simptomele tipice dispar după
încetarea administrării medicamentului. Lupusul indus de medicamente diferă de LES prin
următoarele caracteristici:
 nu se asociază cu anticorpi anti ADN dublu catenar ;
 anticorpii histonici sunt prezenţi la 95% dintre persoanele afectate;
 afectarea renală este rară;
 susceptibilitate genetică indicată prin asocierea frecventă cu HLA-DR4.

Sindromul Sjögren este cauzat de distrugerea autoimună a glandelor lacrimale,

cauzând xeroftalmie şi a glandelor salivare, cauzând xerostomie. Poate fi sindrom Sjögren
primar sau secundar, asociat cu alte boli autoimune (LES, sclerodermie). Afectează mai
ales femei între 35 – 45 ani. În 80% dintre cazuri sunt găsiţi anticorpi anti
ribonucleoproteine (SS-A/Ro şi SS-B/La). Glandele salivare şi lacrimale sunt mărite şi
 4-9
infiltrate cu limfocite. Pacienţii cu sindrom Sjögren prezintă risc crescut de dezvoltare a
unui limfom.

4.5.11. Sclerodermia sau scleroza sistemică

Sclerodermia (sau scleroza sistemică) este caracterizată prin leziuni microvasculare

şi fibroză excesivă asociată cu semne de autoimunitate celulară şi umorală care afectează
pielea şi unele organe interne. Activarea limfocitelor este datorată unor factori
necunoscuţi. Citokinele produse prin activarea limfocitelor stimulează fibroblaştii să
producă colagen rezultând fibroză. Leziunile microvascularizaţiei duc la apariţia ischemiei.
Autoanticorpii sunt frecvenţi şi demonstrează natura imunologică a bolii. ANA (50%) are
specificitate scăzută şi se găseşte şi în alte boli autoimune. Anticorpii ADN topoizomeraza
I (anti-Scl 70) care se găsesc la 50% dintre pacienţi sunt cu specificitate înaltă pentru
scleroză sistemică. Anticorpii centromerului (30%) sunt mai puţin specifici dar se găsesc la
90% dintre pacienţii cu subtipul CREST de scleroză sistemică. Printre manifestări pot fi
citate următoarele:
 La nivelul pielii se manifestă atrofie şi infiltrat inflamator limfocitar perivascular cu
edem înconjurat de fibroză, pierderea anexelor şi hialinizarea şi îngroşarea arteriorelor şi
capilarelor.
 Esofagul şi, în grad mai mic, intestinul subţire prezintă atrofie musculară şi fibroză
progresivă.
 Sistemul musculoscheletic este afectat de sinovită şi miozită.
 Rinichii prezintă îngroşare intimală cu degenerare mixoidă şi necroză fibrinoidă la
nivelul arterelor interlobare şi arteriolelor.
 Plămânii sunt afectaţi de fibroză şi grade variate de îngroşare vasculară.

4.5.12. Sindromul CREST

Sindromul CREST este o formă de scleroză limitată. Cei mai mulţi pacienţi (90%)
prezintă anticorpi anticentromeri. Apare o interesare minoră a organelor interne.
Calcinosis – calcificare subcutanată;
Reynaud phenomenon – spasm al arterelor digitale cu acrocianoză;
Esophageal disfunction – pierderea motilităţii cauzând disfagie;
Sclerodactyly – degete cu aspect de gheară;
Telangiectasia – dilatarea vaselor mici de la nivelul pielii apărând ca macule roşii.

4.5.13. Miopatia.

Termenul cuprinde câteva boli autoimune caracterizate prin inflamaţia muşchilor

scheletici (miozită) şi slăbiciune musculară. Autoanticorpii, precum ANA se găsesc la 50%
dintre pacienţi dar au specificitate scăzută. Anticorpii Jo-1 (anticorpi histidil-t-ARN
sintetază) sunt mai specifici dar se gasesc doar la 25% dintre pacienţi. Cele mai
importante entităţi sunt: dermatomioziota, polimiozita şi miozita cu corpi de incluzie.
Polimiozita este o boală autoimună care afectează muşchii scheletici. Poate apare
izolată sau în combinaţie cu leziuni la nivelul pielii. Aspecte comune pentru dermatomiozită
şi polimiozită sunt următoarele:
 preferă părţile proximale ale extremităţilor;
 durere şi slăbiciune musculară proximală simetrică;
 prezintă infiltate cu limfocite şi macrofage cu lezări ale fibrelor musculare;
 creatininkinaza este crescută în ser.
Pacienţii cu dermatomiozită prezintă leziuni tipice pe piele. Dermatomiozita
copilăriei se asociază cu rash heliotrop.
 4-10

Forme de polimiozită/dermatomiozită pot fi:

 polimiozită primară
 dermatomiozită
- dermatomiozita copilăriei
- asociată malignităţii
 polimiozită/dermatomiozită secundară asociată altor boli autoimune

4.5.14. Imunodeficienţa

Imunodeficienţa defineşte defectele calitative sau cantitative ale sistemului imun.

Poate afecta celulele şi componentele mecanismului apărării naturale şi imunitatea
dobândită. Se asociază cu creşterea susceptibilitaţii la infecţii şi boli limfoproliferative.

4.5.14.1. Imunodeficienţa poate fi

 primară, care include deficienţe congenitale, cele mai multe genetice ale unuia sau
mai multor componente ale sistemului imun;
 secundară care include numeroase deficienţe dobândite ale unuia sau mai multor
componente ale sistemului imun cauzat de infecţii, malnutriţie, medicamente, iradieri,
cancer sau autoimunitate.
Imunodeficienţa primară apare devreme, sub formă de infecţii recurente, de obicei
între 6 luni şi 2 ani.
Clasificarea imunodeficienţei primare:
 de celule B
- agammaglobulinemia X-linkata (tip Bruton);
- imunodeficienţa variabilă comună;
- deficienţa de IgA izolată;
 de celule T
- sindrom hiper IgM;
- sindrom DiGeorge;
 imunodeficienţa combinată severă

Agammaglobulinemia X-linkată (tip Bruton) este caracterizată prin:

 Lipsa de adeziune completă a moleculelor de imunoglobuline dată de mutaţia genei
btk (Bruton tyrosinase kinase) localizată pe cromozomul Xq21.2-22.
 Absenţa sau scăderea marcată a concentraţiei tuturor claselor de imunoglobuline
(agammaglobulinemia).
 Afectează băieţii (boala X-linkată).
 Simptomele apar după 6 luni. Tipic, creşte incidenţa de otite medii, infecţii ale pielii şi
respiratorii date de H. influenzae, S. pneumoniae sau S. aureus. În primele 6 luni copii
sunt protejaţi de anticorpii dobândiţi de la mamă, infecţiile aparând după ce anticorpii sunt
eliminaţi din corpul copilului.

Imunodeficienţa variabilă comună are următoarele caracteristici:

 hipogammaglobulinemie şi infecţii recurente în copilăria tîrzie;
 fetele şi băieţii sunt afectaţi în mod egal;
 frecvenţă mare de malignităţi (cancer gastric, limfoame);

Deficienţa de IgA izolată reprezintă cea mai frecventă imunodeficienţă congenitală,

găsită la o persoană din 850. Cele mai multe persoane sunt asimptomatice. Deoarece IgA
este cea mai importantă imunoglobulină din secreţiile mucoaselor tractului respirator,
 4-11
gastrointestinal şi urogenital. Deficienţa de IgA este caracterizată de sinuzită recurentă,
infecţii pulmonare şi urinare şi diaree recurentă.

Sindromul hiper IgM X-linkat afectează peroanele cu titruri mari de anticorpi IgM şi
IgD şi titruri mici de anticorpi IgG, IgA şi IgE, indicînd un defect în schimbarea izotipului.
Defectul primar este în celulele T CD4+ care sunt responsabile de producerea cofactorilor
necesari stimulării celulelor B şi schimbului de izotip. Cauzată de mutaţii de pe
cromozomul X pe genele ce codează CD40L. Proteina exprimată pe suprafaţa limfocitelor
CD4+ acţionează ca un ligand legându-se de receptorii de suprafată ai celulelor B (CD
40).

Sindromul DiGeorge reprezintă o deficienţă de celule T dată de dezvoltarea

anormală a timusului. Este parte a sindromului CATCH 22 manifestat prin anormalitate
cardiacă, deficit de celule T, palat despicat şi hipocalcemie. Acest sindrom este cauzat de
deleţia cromozomului 22q11.

Imunodeficienţa combinată severă prezintă susceptibilitate severă la infecţii

recurente fungice (Candida albicans), virale şi bacteriene. Răspunsul imun umoral şi
celular este foarte scăzut. Boală X-linkată (afectează mai ales băieţii). Mutaţiile se
dezvoltă pe genele care codează receptorii citokinelor.

Cele mai importante boli date de deficienţa sistemului complement sunt:

 deficienţa C2 - creşterea susceptibilităţii la infecţii şi sindrom LES-like
 deficienţă de inhibitor de C1 – angioedem ereditar.

4.5.14.2. SIDA – sindromul de imunodeficienţă dobîndită este o infecţie cauzată

de virusul HIV. Este caracterizată prin suprimarea profundă a sistemului imun şi
susceptibilitatea de infecţii, boli neurologice şi malignităţi.
Se cunosc două tipuri genetic diferite dar apropiate de virus HIV: HIV-1 şi HIV-2.
Ambele sunt virusuri ARN şi aparţin familiei retrovirusurilor. HIV exprimă proteine de
suprafaţă gp120 care se leagă de moleculele de suprafaţă CD4+ ale limfocitelor T-helper.
ADN-ul sintetizat prin transcripţie inversă în celulele infectate se integrează în ADN-ul
gazdei.
HIV se transmite prin:
- contact sexual – homosexual sau heterosexual;
- inoculare parenterală;
- de la mamă infectată la copil, transplacental, în timpul naşterii sau prin hrănitul
la sân.
Prima ţintă a HIV sunt celulele T CD4+, macrofagele şi celulele dendritice. HIV se
leagă de moleculele CD4 care funcţionează ca receptori de mare afinitate dar infecţia
necesită coreceptori: CCR5 şi CXCR4 (receptori de chemokine). Odată iniţializată
genomul viral suferă transcripţie reversă conducând la formarea ADN-ului proviral (cDNA).
În celulele în diviziune cADN se integrează în genomul gazdei. Înainte de stimularea
antigenică ADN-ul proviral este transcris şi particulele virale pot fi eliberate doar după
moartea celulară. Rezultatele reducţiei CD4+ de pe suprafaţa celulelor T conduc la o
infecţie productivă persistentă dată de monocite, macrofage şi celule Langerhans.

Fazele infecţiei cu HIV sunt următoarele:

 Faza acută, timpurie: boli acute autolimitate la 3 – 6 luni de la infecţie. Producţie virală
este înaltă cu infecţii în organele limfoide.
 Faza cronică, mijlocie: fără simptome sau limfadenopatie persistentă pentru câţiva
ani. Infecţii minore.
 4-12
 Faza finală, criză: febră permanentă, infecţii oportuniste severe, neoplasme
secundare, boli neurologice. Se dezvoltă la 7 – 10 ani de la faza cronică.

SIDA se confirmă prin:

 Teste de laborator în care se detectează Ac anti-proteine HIV.
 Seroconversia (prezenţa de Ac anti HIV la indivizi nereactivi) care apare de obicei în 6
luni de la expunere.
 Detecţia infecţiei în tabloul serologic înainte de seroconversie prin solicitarea detecţiei
antigenelor virale sau ARN-ului viral.

Infecţii oportuniste care apar în SIDA:

 pneumonia cu Pneumocystis carinii;
 infecţii bucale, esofagiene, vaginale sau pulmonare cu Candida albicans;
 enterită cu CMV, pneumonită;
 infecţii micobacteriene atipice în tractul gastrointestinal (M. Avium-intracelular);
 meningita criptococică;
 enterită cu Cryptosporidium.

Cele mai frecvente neoplasme asociate infecţiei HIV sunt:

 sarcomul Kaposi;
 limfomul non-Hodgkin;
 cancerul de col uterin;
 carcinomul scuamos de piele.

Consecinţe neurologice ale infecţiei cu HIV apar în 40 – 6 0% dintre cazuri:

 meningite aseptice;
 complexul demenţial SIDA;
 infecţii oportuniste virale (CMV, herpes simplex), fungice (Coccidioides, Cryptococcus),
protozoare (toxoplasma);
 neoplasme (limfoame).

4.5.15.Amiloidul

Definiţie: amiloidul este o substanţă proteică patologică depozitată intercelular,

insidios.
Primul care a descris leziunea a fost Rokitanski, la nivelul rinichiului, descris ca
“rinichi mare, alb, lardaceu”. Virchow evidenţiază că această substanţă proteică pe
suprafaţa de secţiune a organelor, în contact cu soluţia Lugol (soluţie de iod iodurat)
acidifiată (soluţie diluată de acid sulfuric) dă o culoare cenuşie-albastră murdar şi astfel dă
denumirea de la “amilo” (prefix pentru polizaharide) şi “oid” (“care seamănă cu”).
La microscopia optică, este prezentă reacţia de metacromazie: cu violet de
genţiana sau cu verde de metil apare culoarea roşie-violacee. Reacţia patognomonică
este cu roşu de Congo, coloraţie ortocromatică. Examinat în lumină polarizată amiloidul,
de culoare roz-roşie, dă un verde sclipitor ceea ce face diagnosticul diferenţial cu fibrele
de colagen care se colorează doar în roşu cu roşu de Congo. Acestă substanţă colorantă
este folosită şi în clinică la determinarea amiloidului: se injectează intravenos o cantitate
cunoscută de roşu de Congo, urmată de dozări cantitative urinare a substanţei. Absenţa
eliminărilor confirmă diagnosticul de amiloid.
Coloraţia uzuală cu hematoxilină-eozină evidenţiază o substanţă eozinofilă, amorfă,
extracelulară care produce o atrofie de compresiune pe celulele vecine.
 4-13
Coloraţia Van Gieson colorează amiloidul în galben cu pricrofuxină (hialinul se
colorează în roşu).
La microscopia electronică (M.E.), se evidenţiază două componente:
 componenta fibrilară (90% în toate tipurile de amiloid) indică fibrile neramificate de
lungime variabilă cu diametrul de (7.5 – 100 mm )dispuse iniţial ca fibre singulare, apoi în
pachete de fibrile dispuse în reţea, în fişicuri, legate de cealaltă componentă.
 componenta minoră P este o oglicoproteină cu structură pentagonală compusă din 5
unitaţi globulare;

Natura bio-chimică a componentei fibrilare a identificat două clase majore de

proteine, distincte chimic şi antigenic şi două proteine distincte, rare.
Proteina AL (amyloid light chain) derivă din plasmocite care conţin lanţuri uşoare de
Ig. lambda şi kappa. Este prezentă în gamopatiile monoclonale (discrazii ale limfocitelor
B), în amiloidoza primară şi în amiloidozele localizate.
Proteina AA (amyloid asociated protein). Lanţurile polipeptidice nu prezintă nici o
asemănare cu Ig. lambda şi kappa. Apare în amiloidoza secundară şi în febra
mediteraneană familială.

Cele două proteine distincte bio-chimic rare sunt:

Proteina AE (amyloid andocrin) - transtirenina participă în structura tiroxinei şi
retinolului. Este prezentă în polineuropatii familiale (portugheză sau elveţiană) şi în
amiloidozele asociate cu vârsta (A.S. amyloid senile) legat de o prealbumină.
Forma de prohormon a tirocalcitoninei: apare în cancerele tiroidiene medulare.

Clasificarea amiloidozelor este destul de heterogenă: morfologic pare o singură

boală; bio-chimic se evidenţiază varietatea structurilor. Clasificarea clinică se bazează pe
distribuţia tisulară asociată cu identificarea, pe cât posibil, a condiţiilor predispozante.

Clasificarea clinică a amiloidozei:

a) Amiloidoza sistemică (generalizată) primară sau secundara;
b) Amiloidoza ereditară (familială) - grup heterogen cu leziuni distincte;
c) Amiloidoza localizată la un organ.

a) Amiloidoza sistemică
a1) Amiloidoza primară idiopatică este o formă rară caracterizată de absenţa unor
afecţiuni preexistente (cauze ereditare). Amiloidul nu are caractere de ortocromazie şi
metacromazie de unde şi denumirea de “paraamiloid” (structură AL). Localizările principale
sunt în: musculatură (tub digestiv, cord, limbă) pereţi, vase (medie şi adventice), teci
nervoase, interstiţii de organe unde se evidenţiază depozite nodulare. Clinic se
evidenţiază modificări în funcţia organelor (cardiomegalie în insuficienţa cardiacă, sindrom
de malabsorbţie. macroglosie).
a2) Amiloidoza din discraziile limfocitare de tip B (gamopatii monoclonale –
structură bio-chimică AL).
Cea mai frecventă leziune este mielomul multiplu plasmocitar (leziuni multiple
osteolitice pe seama prezenţei de plasmocite care sintetizează cantitaţi anormale de Ig cu
lanţuri uşoare (proteina Bence-Jones din ser) de tip kappa lambda care se pot elimina prin
urină.
Mai rar amiloidul apare în limfoamele maligne non Hodgkin (tipul imunocitic şi tipul
imunoblastic) şi, de asemenea, în macroglobulinemia Waldenström (boala lanţurilor grele
sau plasmocitomul solitar).
a3) Amiloidoza sistematică reactivă (secundară) are o structură biochimică tip AA.
Apare la intervale lungi (luni, ani) după tulburări în metabolismul proteic, în cadrul unor
 4-14
afecţiuni cronice: inflamaţii cronice infecţioase (supuraţii cronice, osteomielită,
bronşectazii, tbs, lues, lepră), inflamaţii cronice noninfecţioase (colagenoze, sarcoidoză,
colita ulcerativă, boală Crohn, etc.) şi tumori maligne (limfoame maligne Hodgkin sau non-
Hodgkin).

b) Amiloidoza ereditară apare in:

b1) Febra mediteraneană familială care se manifestă clinic prin febră de cauză
necunoscută asociată cu inflamaţia suprafetelor seroase şi depuneri de amiloid de tip AA,
mai ales la armeni, evreii sepharzi sau la arabi.
b2) Polineuropatii, nefropatii, cardiopatii, formă portugheză sau elveţiană - tipul Ae -
transtirenină.

c) Amiloidoza localizată evidenţiază mase moleculare vizibile atat microscopic cât şi

macroscopic mai ales la trahee, laringe, piele, vezică urinară, limbă, regiunea oculară, etc.
Au mai fost descrise depozite de amiloid localizate în glandele endocrine şi în tumorile
hormonale active (cacinom medular tiroidian, tumori, pancreas endocrin; feocromacitom,
cancer gastric nediferenţiat). Tot amiloidoză localizată este şi amiloidoza senilă (de vârstă)
miocardică sau cerebrală (depuneri sub formă de plăci, în vase - boala Alzheimer).

Patogenia amiloidului este încă puţin cunoscută: atat prin creşterea produşilor
precursori proteici cât şi prin efectele rezultate din degradarea lor.

Repartizarea viscerala a amiloidului

Rinichiul amiloid:
Este cea mai obişnuită localizare şi cea mai serioasă atingere a unui organ, fiind de
obicei cauză a decesului. Macroscopic, rinichiul este normal în talie şi culoare sau de
dimensiuni crescute, ferm, de culoare gri-palid. Corticala este foarte palidă iar medulara
are piramidele colorate normal. Frecvent, suprafaţa corticală are ondulaţii slabe, datorită
maselor subcapsulare de amiloid. Deseori, suprafaţa corticală este ratatinată pe seama
amiloidului din peretele arterelor şi arteritelor. Microscopic, depunerea iniţială este în
glomeruli apoi în ţesutul interstiţial peritubular, artere şi arteriole producând îngroşarea
matricei mezangiale şi respectiv îngroşarea membranei bazale (m.b.) a capilarelor
glomerulare, a tubilor, etc. La ME acumularea fibrilelor de amiloid începe în spaţiul
endotelial al m.b., o inundă, cuprinzând şi podocitele, astfel că, celule endoteliale sunt
invelite. Apoi lumenul capilar este diminuat de amiloid si, în timp, se va produce obliterea
spaţiului urinar. Depozitele peritubulare încep la nivelul m.b. tubulare si, progresiv, se
extind în ţesutul conjunctiv intertubular ca şi în lumenu tubular. Clinic se remarcă
hipoalbuminemie, proteinurie, cilindri proteici celulari cu apariţia sindromului nefrotic, o
progresivă obliterare a glomerulului care determina uremie dar excepţional HTA.

Splina amiloida:
Macroscopic da o splenomegalie moderată (până la 800 g). Se crede că depozitele
încep în spaţiul perifolicular, dar de obicei se observă post mortem două modele.
Un model defineşte depozitele limitate la foliculi splenici, asemeni granulelor de
tapioca sau splina sagu. Microscopic amiloidul înconjoară celulele foliculare (depunerile
individuale) până la o masă conglomerată ce înlocuieşte foliculul limfoid sau pulpa albă a
splinei.
Un alt model defineste depozitele din foliculii limfoizi şi din peretele sinusurilor
splenice ultima zonă fiind, de obicei, mai afectată: splina suncă (lardacee). Microscopic,
depozitele sunt interstiţiale, aproape de m.b. a celulelor mononucleate şi a sinusurilor
splenice.
 4-15

Ficatul amiloid
Depozitele apar la bolnavii cu amiloidoză reactivă sistemică sau cu amiloidoză
derivată imunocitar. Macroscopic, hepatomegalia poate fi marcată sau discretă cu aspect
palid, de culoare gri-lucioasă-ceroasă şi consistenţa fermă. Microscopic, amiloidul apare
iniţial în spaţiul Disse, apoi progresiv înconjoară hepatocitele şi sinusoidele şi în timp,
atrofiază hepatocitele cu eventuala dispariţie a lor, înlocuind mari arii de parenchim.
Funcţia normală a ficatului este, în general, păstrată chiar în agresiunile hepatice severe.

Cordul amiloid:
Apare în orice formă de amiloidază sistematică, mai ales în cea derivată imunocitar.
Frecvent apare ca atingere izolată la bolnavii în vârstă de peste 70 de ani. Macroscopic,
cordul este fie mărit de volum, ferm, fără modificări semnificative la secţiunile transversale,
fie se evidenţiază formaţiuni nodulare de culoare roz-gri subendocardice. Microscopic,
depozitele se dezvoltă între fibrele miocardice expansiunile depozitelor producând atrofia
musculaturii cardiace. Pot apare acumulări vasculare şi subepicardice, separate şi
împrăşitate. Când sistemul de conducere subendocardic este lezat, apar modificări EKG
(voltajul scade şi apar aritmii) cu răspuns discret sau absent la terapia difitalică. În general,
se produce o cardiopatie de tip restrictiv (ca în pericardita constrictivă cronică).

Tractul gastro intestinal poate fi atins la orice nivel, de la cavitatea orală (gingie -
limbă) până la anus. Leziunile recente predomină perivascular şi apoi se extind în ariile
submucoasei, mucoasei, subseroasei cu formarea de placi sau benzi de substanţă fermă,
de culoare gri.
Depozitele nodulare pot fi linguate (produc macroglosie cu inelasticitate şi
imposibilitatea de a vorbi sau înghiţi), gastrice, enterale (determină diaree, sindrom de
malabsorbţie, etc.). Bolnavilor suspectaţi clinic de amiloidoză li se recomandă biopsie
renală (mai ales dacă există leziuni renale) sau biopsii jugale, gingivale şi/sau rectale.
Biopsia negativa nu infirmă diagnosticul, cunoscând caracterul localizat al leziunii.
Prognostic: bolnavii cu amiloidoză sistematică au un prognostic sărac. Pentru cei cu
amiloidoză derivată imunocitar supravieţuirea este de maximum 14 luni de la diagnostic.