Cancer tiroidian

Epidemiologie+ definiție
 Problemă epidemiologică în creştere (noduli tiroidieni evidențiați din ce în ce mai frecvent)
 Nodul tiroidian
 Delimitare distinctă parenchim faţă de ţesut tiroidian vecin→ evidenţiată clinic vizual/prin palpare ± eco
 Manifestare clinică a multiple boli tiroidiene
 Solitari/multipli
 În evoluţie: un nodul poate deveni clinic dominant (dpdv. creştere+ dimensiune+ caracteristici funcţionale)
 Risc malignitate: noduli solitari hipofuncţionali ≈ guşă multinodulară
 Utilizare eco pe scară largă→ ↑↑ prevalență noduli nepalpabili (20-76%)
 20-48% din cei cu nodul palpabil: au noduli suplimentari la eco
 Noduli mai frecvenţi:
 Vârstnici; ♀
 Zone cu carenţă iod
 APP iradiere
Clasificare
 Adenom: papilar/folicular
 Carcinom:
 Diferenţiat (papilar/folicular)
 Medular
 Nediferenţiat (anaplazic)
Benigne Maligne
Guşă multinodulară Carcinom Carcinom Carcinom Carcinom Alte T primare
Tiroidită subacută Papilar Folicular Medular Anaplazic
Adenom folicular (cel mai frecvent) (celule C)
Tiroidită Hashimoto Pur Cu celule Hurtle Sporadic Cu celule mici De țesut conjunctiv:
Chiste simple/hemoragice Variantă foliculară Cu celule clare În sdr. neoplazii (ddx cu limfom  Sarcom
Cu celule înalte Insular endocrine tiroidian)  Fibrosar
Cu celule oxifile Cu celule gigante com
Carcinosarcom Limfom malign primar
Metastaze de la alte
cancere
Epidemiologie cancer tiroidian
 Cel mai frecvent cancer endocrin
 5% din noduli tiroidieni
 2% din forme cancer la om
 Incidenţă:
 1,5-2,5/105 ♂; 2-4/105 ♀
 Dependentă de iradiere de fond
 Hawaii/Islanda: incidenţă de 2x mai ↑ faţă de EU N/SUA (inclusiv la imigranți)
 Forme clinice:
 Din epiteliu folicular:
 Diferenţiat (papilar/folicular)
 Nediferenţiat (anaplazic)
 1,5% din neoplazii tiroidiene
FR
 Din celule C parafoliculare:
APP iradiere cap/gât
 Medular
AHC cancer medular tiroidian/MEN2
 2% din neoplazii tiroidiene
Vârsta <20 ani sau >70 ani
 Epidemiologie dependentă de carență iod:
Nodul în creştere
 Papilar: ↓ pondere de la 85% la 55%
Nodul ferm-dur, fără delimitare netă la palpare
 Folicular: ↑ pondere de la 10% la 40%
Nodul fixat pe ţesuturi adiacente
 Papilar:
Adenopatie latero-cervicală
 Vârf incidență: decadele 3-4
Disfonie/disfagie/tuse
 ♀:♂= 3:1
 Folicular:
 Vârf incidenţă: 45-49/60-70 ani
 ♀:♂= 3:1
 Pondere cancer tiroidian în mortalitate prin cancer: <0,5%
 5-6 decese/milion/an
Etiopatogenie
 Oncogeneză: factori mediu+ teren genetic
 Iniţiatori oncogenetici: subst. chimice/iradiere
 Promoteri: TSH
 Stimulare proliferare celulară (proliferare clonă T)
 N: diviziune celule tiroidiene la 8 ani
 Adenoame/carcinoame: monoclonale (ca majoritatea T)
 Oncogeneză:
 Activare protooncogenă
 Apariție proteine mutante→ proliferare→ transformare celulă N în celulă T
 +Mutaţii inactivatoare gene supresoare T
 +Expresie altă oncogenă→ ↑ potenţial malign
 Oncogeneză: R tirozinkinază
 Proteine cu 1 domeniu transmembranar
 Activare: dimerizare la legare de ligand EC
 Afectare genetică prin:
 Mutaţii punctiforme (RAS, BRAF)/
 Rearanjare intraCR domeniu de tirozinkinază oncogenă RET
 Oncogene himere:
 Papilar (PTC): RET/PTC sau PAX8/PPARγ
 Translocație RET/PTC1: în 20-70% papilare
 Papilar: BRAF= cea mai frecventă mutație
 În 98%: Val600Glu (V600E)
 Cooperare cu RET/PTC→ activare constitutivă activitate kinazică BRAF/MAP kinază
 Detecţie pe mostre din FNA→ diagnostic preoperator la nivel genetic
 Asociere cu:
 PTC agresiv
 Rată ↑ recidivă+ metastazare ganglionară
 ↓ iodocaptare

Grupe risc în cancer papilar/folicular

Risc ↓ Risc mediu Risc mediu Risc ↑
Supraviețuire la 20 ani: Supraviețuire la 20 ani:
98% 57%
Vârstă (ani) <45 <45 >45 >45
Metastaze M0 M1 M0 M1
T primară T1-T2 (<4 cm) T3-T4 (>4 cm) T1-T2 (<4 cm) T3-T4 (>4 cm)
Histologie Papilar Folicular ± Grad înalt Papilar Folicular ± Grad înalt
Grad înalt:
 Papilar: celule oxifile
  Folicular: celule clare/insular

Algoritm diagnostic nodul tiroidian

 Importanţă clinică noduli= necesitate excludere lez. maligne
 Excepții rare: simptome compresive locale/hiperfuncţie tiroidă
 Prevalență ↑ gușă uni/multinodulară:
 Evaluare toți noduli= imposibilă economic+ NEnecesară (protocol complet de evaluare morfo-funcţională)

Anamneză  Moment apariție/observare+ progresie nodul până la consult:

 Apariție în copilărie/adolescenţă: rată malignitate de 2x mai ↑
 Vârstnici/♂: risc malignitate mai ↑
 Anamneză:
 APP boli/iradiere cervicală
 AHC boli tiroidiene
 Creștere formaț. cervicală
 Localizare+ consistență+ dimensiune nodul
 Sensibilitate/durere cervicală
 Adenopatie cervicală
 Disfonie/disfagie/dispnee
 Simptome hipo/hipertiroidism
Simptome  Percepute ca legate de tiroidă:
 În cele mai multe cazuri: legate de boli non-tiroidiene (în context anxios)
 Disfonie/disfagie/senzație sufocare
 Sensibilitate/durere cervicală anter.
 Durere bruscă:
 Prin hemoragie adenom→ transformare chistică adenom
 Creștere rapidă nodul solid:
 Mereu în discuţie un carcinom anaplazic/limfom malign primar
Semne  Mereu: inspecţie+ palpare tiroidă+ cervicală anter+ later.
 Compresie trahee/esofag:
 Minoritate de vârstă medie/
 Bătrâni cu guşă veche multinodulară
 Dezvoltare gușă spre mediastin anter:
 Ocluzie parţială apertură toracică
 Uneori: obstrucție circulație venoasă
 Semn Pemberton= ridicare brațe deasupra cap→ îngustare și mai mult apertură
toracică→ distensie VJI→ pletoră facială
 Invazie laringo-traheală (disfonie/tuse):
 În absenţă gușă mare→ lez. malignă

 Hipotiroidism subclinic/manifest
 Hipertiroidism→ lez. benignă
 Noduli autonomi: aproape mereu benigni→ NU evaluare citologică ulterioară
 Guşă toxică polinodulară: zone calde (benigne)+ zone reci scintigrafic (potenţial malign)
 Boală Graves: noduli maligni doar în 9%
Paraclinic  În ordine: eco→ citologie prin FNA→ scintigramă+ teste funcţionale
Eco  CI:
 Screening în PG
 Tiroidă N la palpare+ risc ↓ cancer
 Indicații:
 Risc ↑:
 APP iradiere externă
 AHC cancer familial tiroidian/MEN2
 Toți cu noduli palpabili/guşă polinodulară
 Adenopatie sugestivă pt lez. malignă
 Descriere eco:
 Poziţie+ formă+ mărime+ margini
 Conţinut+ ecogenitate+ pattern vascular
 Identificare noduli cu risc malignitate→ biopsie prin FNA
  CI FNA:
 <10 mm+ NU caractere eco de suspiciune/NU elemente anamnestice de risc ↑
 Indicații FNA:
 Indiferent de mărime nodul:
 APP iradiere cervicală
 AHC cancer medular tiroidian/MEN2
 Toți ≥10 mm:
 Hipoecogeni+ margini neregulate+
 Microcalcificări+ circulaţie ↑ intranodul+
 Mai mult înalt decât lat (în plan transvers)
 Indicații citologie cât mai rapidă:
 Indiferent de mărime noduli:
 Invazie extracapsulară/
 Metastaze ganglioni cervicali
 Urmărire eco:
 La 6-12 L
 Dacă stabili 2 ani: repetare la 3+ 5 ani
IRM/CT  NU de rutină în evaluare noduli
 Indicație CT:
 Lez. mari+ invazive+
 Extensie retrosternală+ paralizie recurenţială
 Contrast iodat:
 Întârziere admins. iod radioactiv (în cancer diferenţiat, cu indicaţie radio-iodo-terapie)
 Necesar pt detalii anatomice cervicale
FNA  Metodă cu risc scăzut+ simplă
 Capcane diagnostice:
 Fals neg: frotiuri inadecvat recoltate
 Fals poz: elemente de “suspiciune”
 Zone gri:
 Cc. foliculare
 Cc. cu celule Hurtle
 Citologie sugestivă, dar NEdiagnostică pt cc. papilar (risc malignitate 20-30%)
 Diagnostic citologic:
 INadecvat/necorespunzător/NEdiagnostic:
 Frotiuri fără/cu puţine celule
 Benign/negativ:
 Noduli coloizi
 Tiroidită Hashimoto; tiroidite
 Chisturi
 Suspect/NEdeterminat:
 Sugestie lez. malignă, dar NU îndeplinire toate criterii diagnostic certitudine:
 Cc. foliculare
 Cc. cu celule Hurtle
 Cc. papilare atipice
 Malign/pozitiv:
 Cancere primare/secundare (metastaze)
 Repetare FNA:
 Urmărire nodul benign
 Creştere nodul
 Refacere chist
 Nodul >4 cm
 FNA iniţial NEdiagnostică
Etiopatogenie
Tratament
 Cancer diferențiat epiteliu folicular:
 Papilar/folicular/celule oxifile Hurtle
 Principal mod tratament:
 Tiroidectomie
 Urmată de:
 Tratament substitutiv/supresiv (TSS) cu Levotiroxină
 Radio-iodo-ablaţie (RIA) cu I131
 Abordate secvenţial+ personalizat
 Scop:
 Ablaţie completă țesut tiroidian
 Documentată morfologic (imagistic)+ funcţional (tireoglobulină)
 Tiroidectomie totală:
 Dacă oricare FR prezent:
 APP iradiere cap/gât
 Vârsta <15 ani sau >45 ani
 Nodul ferm-dur, cu extensie extra-tiroidă
 Noduli în ambii lobi tiroidă
 Nodul >4 cm
 Metastaze ganglionare latero-cervicale
 Invazie vasculară
 +Limfadenectomie:
 Compartiment central (VI)+
 Compartiment lateral (II, III, IV, Vb)
 Postoperator
 TSS cu Tiroxină:
 Până la RIA
 La 2-12 S postoperator, în absenţa TSS:
 TSH+ tireoglobulină (Tgl)+ Ac anti-Tgl
 Scintigrafie întreg corp= WBS, cu I131
 Nivel+ localizare captare→ ghidare tratament
 NU captare suficientă iod radioactiv→ iradiere externă
 RIA:
 Singura excepție de la RIA= TOATE condițiile:
 Cc. papilar clasic
 Lez. <1 cm+ intra-tiroidă
 NU invazie vasculară+ NU afectare ganglionară (N0)+ NU metastaze (M0)
 Tireoglobulină postoperatorie <1 ng/mL+ NU Ac anti-Tgl
 Indicații RIA= toate celelalte situații
 Pt. admins. eficientă I131:
 (+) tireocite prin TSH ↑:
 Prin oprire TSS, 3-6 S/
 Prin TSH uman recombinat (rhTSH)
 WBS:
 Localizare resturi T+ eventuale metastaze
 Tireoglobulină <1 ng/mL+ NU Ac anti-Tgl+ WBS neg:
 Se poate renunța la RIA
 Rest T semnificativ cervical:
 Reintervenţie chirurgicală (pt totalizare)
 Înainte de RIA
 Captare cervicală:
 RIA 30-100 mCi (pt distrugere resturi tiroidiene)
 Doze RIA:
 Ajustare la copii
 30 mCi: T 1-4 cm, fără/cu min. invazie ganglionară
 Până la 100-200 mCi: metastaze semnificative
  Post-RIA:
Reluare TSS cu Tiroxină: ↑ progresivă doze
La 6 L: eco+ TSH+ FT4+ tireoglobulină+ Ac anti-Tgl
 După oprire TSS/stimulare cu rhTSH
Tireoglobulină stimulată <2 ng/mL+  Tireoglobulină+ eco cervicală, la 1 an
eco fără lez. cervicale
Tireoglobulină 2-10 ng/mL+  CT cervico-toracic/FDG-PET/CT
WBS neg (cc. papilar cu capacitate iodocaptare pierdută)
Tireoglobulină >10 ng/mL,  Repetare RIA (100-150 mCi), la 6-12 L
în creştere la evaluări succesive  RIA: limitată la cei cu răspuns anterior
 Limitare la doză totală= 600 mCi
(toxicitate hematologică cumulativă)
Progresie imagistică+ tireoglobulină+  Chirurgie selectivă/
capacitate iodocaptare pierdută  Iradiere externă/
 Trialuri clinice cu Inhibitori Tirozinkinază
(Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib)
 În toate cazuri care necesită RIA repetate (risc ↑):
 TSS între cure I131
 Supresie TSH <0,1
 Metastaze PTC:
Cerebrale  Rezecție/
 Radioterapie externă ghidată imagistic (gamma knife/cyberkinfe)
 RIA:
 După excizie metastaze cerebrale
 Pt evitare lez. radioliză cerebrală
Osoase  Rezecție/
 RIA/
 Chemoembolizare/
 Bifosfonaţi (acid zolendronic)/
 Denosumab
Alte metastaze  Rezecție/
 Iradiere externă/
 RIA/
 ChT

 Tratament substitutiv/supresiv (TSS) cu Levotiroxină

 Util în urmărire terapeutică cc. papilar/folicular/celule Hurtle
Risc ↑ TSH <0,1
Risc ↓+ NU evidență imagistică boală reziduală TSH 0,4-0,8 (la limita de jos)
Risc ↓+ NU evidență imagistică+ tireoglobulină detectabilă TSH 0,1-0,5
Interval liber de boală de câțiva ani TSH N= 0,4-4,5
 Tratament individualizat, din cauza:
 Risc supradozaj:
 La vârstnici (patologie CV, fibrilaţie A)
 La ♀ postmenopauză (osteoporoză)
 Sdr. neurovegetativ de tireotoxicoză
 TSH supresat:
 Ca2+ (1200 mg/zi)+ vitamina D (1000 UI/zi)
 Cancer medular
Înrudire cu feocromocitom (alte tumori endocrine):
Cancer medular
Înrudire cu feocromocitom/alte tumori endocrine:
 Prin origine embriologică (creasta neurală)
 Prin etiopatogenie genetică (MEN)
În CMT confirmat:
 Explorare biochimică suspiciune feocromocitom
 În evaluare preoperatorie

Clinică
 Secreție: calcitonină (CT)+ CEA+ serotonină+ ACTH
 Sdr. carcinoid/
 Sdr. Cushing
 Prezentare clinică: nodul tiroidian+ calcitonină ↑
 Cel mai adesea: CT zeci–sute pg/mL
 Metastaze: CT >1000
 Mult mai frecvente decât în alte cancere tiroidiene:
 Disfonie/
 Adenopatii cervicale/
 Metastaze la diagnostic

Paraclinic
 Inițial:
 Eco +
 Consult ORL +
 Ca2++ Ph+ PTH plasmatice +
 CEA ±
 Evaluare mutație proto-oncogenă RET (exoni 10, 11, 13-16)
 CT/IRM cervico-mediastinale/abdominale super:
 Dacă CT >400
 FNA:
 Valoare predictivă << CT plasmatică
 Dacă CT ↑: nu se insistă pe FNA preoperatorie

Evaluare genetică
 Mutație proto-oncogenă RET (CR 10):
 Încadrare în sdr. genetic neoplazie endocrină multiplă tip 2= MEN 2A/MEN 2B/CMT sporadic
 ¼= ereditare (mutaţii linie germinală)
 ⅔ din sporadice: mutaţii somatice proto-oncogenă RET

MEN 2A  CMT: >95% (mutație codon 634)

 Feocromocitom: 40% MEN 2A+ MEN 2B
 Hiperparatiroidism primar: 10-25%

MEN 2B  CMT:
 Mai agresiv+ mai precoce decât în MEN 2A/CMT familial
 Feocromocitom
 NU afectare paratiroide
 Neuroame mucoase
 Ganglioneuroame intestin
 Fenotip marfanoid
 CMT familial  Variantă MEN 2A
 NU afectare MSR/paratiroide

 Agregare familială puternică→ anamneză heredo-colaterală detaliată (arbore genealogic)

Tratament
 Tiroidectomie totală
 +Disecţie ganglioni cervicali
 <1 cm (rare): disecţie compartiment central
 Toate celelalte: disecţie minuţioasă ganglioni bilaterală
 Dacă diagnostic postoperator:
 Prin ex. histopatologic după intervenţie pt altă patologie tiroidiană
 Completare evaluare cu:
 Explorare biochimică (CT, ACE, Ca2+, Ph, PTH)+
 Eco cervicală (pt resturi T+ adenopatie satelită)
 Completare radicalitate intervenție
 CMT: NU captare iod
 Singura metodă radicală= chirurgie extensivă T primară+ adenopatii+ metastaze
 Adesea: CMT multifocal
 Postoperator:
 Substituţie cu Levotiroxină
 Pt normalizare TSH (nu supresie!)
 NU efect pe rată proliferare
 Chimioterapie
 În trialuri clinice
 Bazată pe Inhibitori Tirozinkinază (Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib)
 Chimioterapie clasică (Doxorubicină, Streptozotocin, 5-FU, Dacarbazină):
 NU beneficii semnificative
 Efecte toxice hematologice+ hepatice severe
 Necesitate supraveghere apariție feocromocitom/hiperparatiroidism

Cancer anaplazic
Cel mai agresiv cancer tiroidian
 Unul din cele mai agresive cancere la om
 Supravieţuire din moment diagnostic <6 L
 Metastazare:
 Frecvent: pulmoni
 Mai rar: oase/creier
De obicei: la vârstnici
 ⅕: altă formă de cancer tiroidian în antecedente
Clinică
 Dominată de:
 Masă tiroidiană dură+ imobilă+
 Invazie loco-regională+
 Metastaze la distanţă la diagnostic (în >50%)
 Palpare cervicală:
 Guşă polinodulară+
 Dură+ puțin mobilă/imobilă cu deglutiția+
 Tegumente eritematoase/ulcerate+ adenopatie
Paraclinic
 Eutiroidie (TSH+ FT4 N)
 Excepție: tiroidită carcinomatoasă (prin distracţie foliculară)
 Tireoglobulină ↑
Tratament
 Extensie T+ invazie loco-regională:
 Chirurgie tiroidă limitată la stadii mai precoce
 Rezecţie completă: rar posibilă
 Postoperator:
 Radioterapie externă ±
 Doxorubicină
 ↑ supravieţuire la 1 an
 Metastatic:
 NU resurse chirurgie/radioterapie
 Intervenție paliativă