Anemie feriprivă

Distribuţie Fe
 Fracţiune hem a proteine:
 Hb+ mioglobină:
 70% din Fe total→ Hb: conține 67%; mioglobina: 3%
 Alte proteine cu hem: citocromi+ catalază+ peroxidază:
 <1% din Fe total
 Legat de proteină:
 Plasmă: <0,2% din Fe total→ ca transferină (Tf)
 Transferină= proteina majoră de transport Fe
 Stocare în organism:
 Feritină
 Principala formă de stocare Fe= Fe disponibil pt utilizare viitoare
 Înveliş proteic+ miez cu 4500 atomi Fe
 Hemosiderină
 Agregate feritină care au pierdut parţial învelişul proteic
 Formă mai stabilă
 Mai puţin accesibilă+ solubilă

Surse Fe
 Cea mai mare parte: distrugere 20 mL hematii/zi→ eliberare 20 mg Fe
 Restul de 5 mg: depozite Fe+ absorbţie GI

Absorbţie Fe
 Cantitate din dietă zilnică= 7 mg/1000 kcal (10-15 mg/zi)
 Absorbție: 10%
 Fe organic: absorbție în intestin (în principal în duoden)
 Fe anorganic: mai slab absorbit
 Înainte de a fi absorbit : Fe feric (Fe3+) redus la Fe feros (Fe2+)
 Duoden prox cu pH ↓→ solubilizare alimente→ eliberare Fe feric
 Citocrom b (reductază ferică)→ redus la Fe feros
 Afectare absorbție:
 Alimente bogate în fitaţi+ fosfaţi→ Fe anorganic legat de ele
 Stimulare absorbție:
 Formare complexe cu peptide carne
 Vitamină C
 Absorbție Fe ↑:
 Cu cât deficit Fe mai ↑→ cu atât absorbţie Fe mai ↑
 Activitate eritropoietică ↑ (anemii hemolitice)

Folosire Fe de către celule

 Transport prin plasmă: ca transferină
 Preluare de:
 Țesut eritropoietic MOH+ celule în diviziune
 Depozite Fe
 Legat de transferină:
 Legare de R specifici transferină (TfRs), de pe hematii→ internalizare complex
 Eliberare Fe în citosol→ înapoiere Tf în plasmă
 Folosire Fe:
 80-90%: folosit pt Hb+ mioglobină+ citocromi
 Mică parte: folosit pt enzime non-heminice
 Depozite (feritină)

Pierdere/eliminare Fe
 NU există mecanism fiziologic de eliminare Fe din organism
 Degradare celule (în special: GI+ tegument+ tubi urinari)
 Menstruaţie
3 stadii secvenţiale până la epuizare Fe din organism:
Epuizare depozite+  Continuare producţie hematii
Rămânere suficient Fe  Hb N
 Fe N în țesuturi
 Început ↓ feritină
Epuizare și Fe din țesuturi  NU apariție anemie
 Feritină ↓
 Transferină ↑
 Hb N
 VEM (MCV) N
 Câteva hematii hiprocrome
Epuizare totală depozite  NU destul Fe pt producţie hematii
 Apariție anemie
 Hematii progresiv hipocrome+ microcitare
 Afectare şi alte ţesuturi: unghii; limbă

Epidemiologie anemie feriprivă

•La nivel mondial: cea mai frecventă boală hematologică la nivel mondial
•500 milioane–2 miliarde oameni
•Mai frecvent:
•(Pre)școlari
•♀ fertile
•Vârstnici

Etiologie deficit Fe
Sângerare GI  Sângerare GI: considerare la ♂ cu deficit Fe+ ♀ la menopauză
 De primă linie: colonoscopie/gastroscopie
 Neg→ videocapsulă endoscopică
 Cauze sângerare GI:
 Esofagite; varice
 Gastrite; ulcere
 Sdr. GAVE= ectazie vasculară antrală
 Malformații AV
 Polipi; tumori
 BII
 Diverticul Meckel
 Infecții parazitare
 Enteropatie indusă de lapte (la copii)
La copii  Rol important:
 Deficit Fe matern→ depozit Fe inadecvat la naştere
 Prematuritate
 ½ din depozit Fe la sugari: acumulat în ultima L VIU
 Hemoragie materno-fetală
 Dietă cu cantitate inadecvată
 Copil în creştere: necesar= 0,3-1 mg/kg/zi
 NU poate fi furnizat doar de lapte matern
La ♀ fertile  Menstruație:
 Pierdere lunară= 10-180 mL
 Cantitate max din dietă= 20 mg/zi→ înlocuire Fe din 60 mL sânge pierdut
 În sarcină+ la naştere:
 Cu fiecare sarcină→ pierdere 500-700 mg Fe:
 250 mg: acumulate de făt
 Restul: pierdute prin placentă+ hemoragie
 Necesar Fe suplimentar= 20-30 mg/zi (în sarcină+ alăptare)
 Alte cauze deficit Fe  Mai frecvent la vegetarieni
 Ginecologice
 Alăptare
 Cancere VU
 Epistaxis
 Sângerare autoindusă
 Donare sânge
 Hb-urie
 Hemoliză intravasculară cronică→ pierdere Fe prin urină
 Hemosideroză pulmonară
 Telangiectazie hemoragică ereditară
 Anemie alergători

Clinică
 Asimptomatici/
 Semne/simptome anemie:
 Oboseală; paloare
 Palpitaţii
 Cefalee; vertij
 Dispnee efort
 Semne/simptome cauze deficit Fe
 Semne/simptome efecte directe deficit Fe asupra ţesuturi:
 Glosită: limbă roşie+ netedă+ lucioasă (atrofie papile)
 Cheilită angulară: ulceraţii/fisuri la colţuri gură
 Modificări/stricturi esofag (la joncţiune hipofaringe–esofag)
 Atrofie stomac
 Coilonichie: unghii concave (în loc de convexe)
 Sclerotică albastră
 Trombocitoză (din motive inexplicabile)
 Pica= consum obsesiv de subst. fără valoare nutritivă (gheaţă; amidon)
 Sdr. picioare neliniştite (incidenţă ↑ în deficit Fe)
 La copii:
 Afectare psihomotorie+ dezvoltare mentală anormală

Paraclinic
 Hemogramă
 ↑ RDW= primul semn
 Apoi: ↓ VEM (MCV)
 Ulterior: anemie
 Frotiu sânge periferic
 Hematii hipocrome+ microcitare
 Aniso+ poikilocitoză
 Hematii în ţintă
 ±Trombocite ↑
 Dinamică deficit Fe
Depozite Fe –
Fe seric ↓
CTLF ↑
Coeficient saturație transferină ↓
(<10%)
Feritină serică ↓
(reflectă depozit Fe organism) (<12 ng/mL)
 CTLF ↑+ coeficient saturație transferină ↓ (<10%):
 Confirmare deficit Fe la pers. sănătoasă
 Biopsie osteo-medulară (puncţie MO):
 Confirmare diagnostic: lipsă Fe din normoblaşti MO
Alte anemii microcitare
Anemie din boli cronice  Inflamație→ CK:
 Sechestrare Fe departe de circulaţie
 Unele microorganisme: folosire Fe ca factor creștere
 ↑ producţie hepcidină (peptid):
 ↓ absorbţie Fe din intestin
 ↓ export Fe din depozit ficat
 ↓ transferină+ CTLF
 Fe seric ↓
 Transferină serică ↓
 CTLF ↓
 Feritină serică N/↑
Talasemie (α sau β)
Alte Hb-patii  Hb Lepore
 Hb C
 Hb E
Anemie sideroblastică  Congenitală (X-linked)
 Dobândită
 Sdr. mielodisplazice
 Alcool
 Izoniazidă
 Intoxicaţie Pb
 Deficit vitamină B6
Tratament deficit Fe
 Substituţie cu Fe
 Orală= tratamentul cel mai folosit
 150-200 mg Fe elemental/zi
 Înainte de masă
 ↑ treptată doză+ frecvență
 RA:
 Tulburări GI: greaţă; constipaţie
 Scaun negru
 Afectare absorbţie Fe admins. oral:
 Alimente: lactate; cereale
 IPP
 Lipsă răspuns→ suspiciuni:
 Hemoragie în desfăşurare
 Non-aderenţă la tratament
 Malabsorbţie Fe
 Anemie de altă cauză (deficit acid folic)
 Diagnostic iniţial incorect
 După ce Hb devine N:
 Se continuă încă 6 L
 Pt refacere depozite
 Altfel: risc recurenţă precoce anemie
 Parenterală
 Indicații:
 Intoleranţă Fe oral
 Malabsorbţie Fe
 Pierdere GI care nu poate fi menţinută prin Fe oral
 Risc semnificativ anafilaxie (+alte reacţii legate de perfuzie)
 Preparate:
 Fe sucroză/Fe dextran/complex gluconat-Na+ Fe
 Transfuzii sânge
 1 U sânge= 1 mg/mL Fe→ ↑ Hb cu 1 g/dL
 Rezervată pt:
 Simptome/semne CV
 Anemie severă
 Corectare cauze
 Anemie feriprivă la COPIL
Definiție
 ↓ manifestă capital Fe din organism
 Particularități clinice:
 Oboseală; toleranţă ↓ la efort
 Paloare
 Iritabilitate; randament şcolar ↓
 Particularități paraclinice:
 Hipocromă: CHEM <30%; HEM <25 pg
 Microcitară: VEM <70 μm3
 Hiposideremică: Fe seric <50 μg/100 mL

Epidemiologie
 80-90% din anemii carenţiale
 Anemia cu cea mai mare frecvență la sugar+ copil
 La 25-30% din sugari
 La 47% din copii mici
 La 25% din şcolari
 La 25% din gravide <20 ani
 Dacă considerare și carenţă latentă→ deficit Fe la 50-75% din populaţia pediatrică
 Prevalenţă ip. cu status economic+ consum proteine animale

Etiopatogenie
 În copilărie: labilitate metabolism Fe, prin:
 Necesar ↑
 Necesitate ↑ capital Fe de la 300 mg (75 mg/kg) la 45 g
 Aport ↓ în perioadă alimentație lactată
 Conţinut Fe lapte matern= 0,4-1,5 mg/L
 Conținut Fe lapte vacă= 0,2-0,6 mg/L
 Absorbţie Fe din lapte matern= 49%
 Absorbție Fe din lapte vacă= 10%
 În copilărie: necesar Fe:
 0,3-1 mg/kg/zi (la absorbţie 10%)
 Până la 2-15 mg/kg/zi (G mică la naştere/pierderi sânge)

Cauze deficit Fe
Epuizare rapidă rezerve  Prematuritate
cantitativ ↓  Gemelaritate
 Deficit Fe matern
 Transfuzie feto-maternă
 Melenă intrauterină
Aport ↓  Regim lactat/lacto-făinos prelungit
 Diversificare incorectă
 Refuz proteine animale în alimentaţie
 Diete restrictive
Pierderi ↑  Hemoragie cronică
 UGD; hernie hiatală
 Polipi digestivi
 Diverticul Meckel
 Infecții parazitare intestinale
 Duplicaţii intestinale
 Menstruație abundentă
 Epistaxis
 Hemosiderin-urie
 Pierdere intestinală selectivă (sdr. Hoard)
 Exsudaţie proteică
 Gastroenteropatie exsudativă
 Sdr. nefrotic
 Diateză exsudativă
  Arsuri
 Recoltări excesive

 La NN- cauze hemoragie:

 Placentare:
 Hemoragie retro-placentară
 Placentă praevia
 Transfuzie feto-maternă/feto-fetală
 Ombilicale:
 Ruptură cordon ombilical
 Ligatură defectuoasă bont
 Post-exsanguino-transfuzie
 Post-neonatale:
 Hemoragie digestivă (boală/medicamentoasă)
 Hemoragie pulmonară
 Hemoragie genitală
 Hemoragie renală
 Hemoragie nazală
Tulburări absorbție+  Globale
digestie  Aclorhidrie
 Gastrită atrofică
 Boală celiacă
 Fibroză chistică
 Infecții parazitare
 Intoleranţă la dizaharide
 Selective
 Boala Riley
Necesar ↑  Prematuritate/dismaturitate
 Gemelaritate
 Pubertate
 Malformaţie cardiacă cianogenă (MCC)

Clinică
 Debut:
 După perioadă latenţă (de L)
 La sfârşit an1/în an 2 viaţă
 Semne anemie:
 Oboseală; paloare
 Apetit capricios
 Palpitaţii; dispnee
 Splenomegalie ușoară (la 10-15%)
 Semne deficit Fe tisular:
 Tulburări creştere (la 50%)
 Tulburări trofice tegumente+ mucoase:
 Uscăciune tegumente+ mucoase
 Ragade comisurale
 Friabilitate unghii
 Tulburări digestive (la 50%):
 Perturbare/pervertire apetit (pica)
 Disfagie
 ↓ aciditate stomac
 Sdr. malabsorbţie (pt Fe, Cu, Ca, proteine)
 ↑ index permeabilitate intestinală→ favorizare infecții
 Semne afectare SN:
 Iritabilitate; oboseală
 Tulburări neuropsihice: agitaţie; astenie
 Dezvoltare mentală+ motorie ↓
 ↓ atenție+ concentrare; ↓ performanțe şcolare
 Pseudo-miopatie
  Perturbări imunologice:
 ↓ apărare anti-infecțioasă→ incidență ↑ infecții virale+ bacteriene

Paraclinic
 Modificări hematologice= patognomonice
 Hemogramă ↓
 Frotiul sânge periferic
 Hematii marcat hipocrome
 Mai tardiv:
 Microcitare+ anulocite
 Rare hematii în ţintă
 Reticulocite N
 Medulogramă
 Hiperplazie moderată, predominant eritroblastică
 Eritroblaşti feriprivi: mici+ contur zdrenţuit
 Diseritropoieză: cariorexis; multinuclearitate
 NU hemosiderină în celule reticulare
 Sideroblaşti <10%
 Depozite MO ↓/absente
 Coloraţie pt Fe frotiu MO= test diagnostic cu cea mai ↑ fidelitate+ accesibilitate largă
 Dinamică deficit Fe
Fe seric (sideremie) ↓
(<50 μg/100 mL)
CTLF ↑ Protoporfirină + Fe= Hem
Coeficient saturație transferină ↓
+
(<16%)
Globină
Feritină serică ↓
(N= 30-140 ng/mL) (<10 ng/mL)
=
Protoporfirină eritrocitară liberă ↑
Hb
(N= 15,5 ± 8,3 μg/dL) (>40 μg/dL)

 Grade severitate carență Fe

Carență pre-latentă Carență latentă Carență manifestă
Depozite Fe – – –
Fe seric N ↓ ↓
CTLF N ↑ ↑
Coeficient saturație transferină N ↓ ↓
Raport c% Hb/nr. hematii N N ↓
Feritină serică ↓ ↓ ↓
Protoporfirină eritrocitară ↑ ↑ ↑

Diagnostic pozitiv
 Anamneză+ clinică+ paraclinic+ răspuns terapeutic
 +Probă terapeutică:
 Admins. 3 mg Fe2+/kg
 La 5-7 zile de la iniţiere terapie:
 Criză reticulocitară
 Normalizare progresivă parametri eritrocitari:
 Hb ↑ cu 0,25-0,4 g/zi 
 Ht ↑ cu 1%/zi
 Alte anemii hipocrome+
hipo/normo/hipersideremice
 Talasemie
 Anemie sideroblastică:
 Congenitală (X-linked)
 Dobândită
 Cancere
 PR
 Alcool cronic
 Izoniazidă
 Cicloserină
 Intoxicaţie Pb
 Anemie intra-infecţioasă

Forme clinice tipice pt copil

Nutrițională  Cea mai frecventă formă
 Debut:
 După vârsta de 4-6 L la NN la termen
 După vârsta de 1-3 L la prematur
 Cauză: aport neadecvat alimentar de Fe
Cloroză tinere fete  Actual: f rară
 Cauze:
 Mecanism nutriţional asemănător+
 Pierdere Fe prin menstruație
Prematur  Debut: precoce, în primele 7-10 S viaţă
 Cauză: exclusiv prin scurtare VG
 Iniţial:
 Anemie tardivă prematur
 ↓ nr. hematii
 ↓ Hb <7-8 g/100 mL
 În absenţă profilaxie cu Fe
 NU e anemie feriprivă
 La sfârşit prim trimestru viaţă:
 Tablou clinic-biologic anemie feriprivă tipică
Posthemoragică cronică  Tablou anemie feriprivă tipică
 Iniţial: stare sideropenică
 Apoi: anemie feriprivă manifestă
 Reversibilă sub:
 Fero-terapie+
 Rezolvare cauză hemoragică
 Cauze:
 Hemoragie digestivă:
 UGD; hernie hiatală
 Diverticulită
 Infecții parazitare
 Hb-urie paroxistică nocturnă
 Menoragie
 Epistaxis repetat
Pica  Consum subst. necomestibile:
 Pământ (geofagie); praf; cărămidă
 Gheaţă (pagofagie); lână
 Interpretată diferit:
 Cauză de anemie feriprivă
 +De tulburări asociate: retard staturo-ponderal+ pubertar
 Consecinţă a anemie feriprivă
 Alterări mucoasă bucală→ pervertire gustativă+ disconfort bucal
 Din alergie la lapte vacă
Hemosideroză pulmonară
Sdr. Goodpasture
Deficit congenital transferină
Ac anti-R transferină
Hamartomatoză benignă solitară
 Controversată
 La sugar mic
 Alergie la proteine lapte vacă→ enteropatie exsudativă+ hemoragică
 Rară
 Primară/secundară
 Hemoragie alveolară recidivantă+ anemie feriprivă tipică
 Forme clinice tipice particulare

Complicaţii
 Dacă NEtratată→ complicații frecvente
 Tulburări GI→ până la malabsorbţie+ enteropatie exsudativă
 Deficit imunologic→ susceptibilitate la infecţii
 Tulburare comportament+ întârziere dezvoltare psiho-motorie
 Tulburare atenție+ concentrare
 IC: în mod excepţional; în forme deosebit de severe

Profilaxie
 Vizare gravidă+ NN/sugar/copil
 Prenatală:
 Alimentaţie raţională gravidă
 Suplimentare aport Fe la gravide anemice/cu hemoragie
 Intranatală:
 Ligaturare temporizată, până la încetare pulsaţii cordon ombilical
 Postnatală:
 Alăptare la sân până la 6 L
 Diversificare corectă după 4 ½ L:
 Preparate cu proteine animale
 Alimente îmbogăţite/fortifiate cu Fe
 Medicamente:
 Indicație: risc carenţă marţială:
 Prematuri; gemeni
 Sugari alimentaţi artificial
 Sugari cu tulburări digestive trenante/infecţii repetate
 2 mg/kg Fe elemental/zi (absorbție 10%)

Tratament curativ
 Obiectiv: restabilire homeostazie Fe
 Dietă
 Alăptare la sân min. 6 L
 Diversificare:
 Preparate cu proteine animale (carne/viscere)
 Cereale/piureuri îmbogăţite cu Fe
 Formule lapte cu supliment Fe (6-12 mg/L): până la 1 an
 Evitare lapte vacă (>800 mL/zi)/făinoase
 Substituţie cu Fe
 Orală (de elecție)
 4-6 mg/kg Fe elemental/zi→ 180 mg/zi
 În 3 prize; la distanţă de mese
 + Vitamină C+ săruri Cu+ Zn
 Durată: 3 L
 Săruri feroase:
 Fumarat Fe 30-33%; glutamat Fe 16-22%
 Gluconat Fe 10-12%; sulfat Fe 20-30% Fe elemental
 Lipsă răspuns:
 Persistență hemoragie nediagnosticată
 Lipsă administrare/administrare incorectă
 Preparate ineficiente
  Absorbție intestinală ineficientă ← medicație concurentă
 Diagnostic iniţial incorect
 IM (de excepție)
 Indicații:
 Non-complianță
 Intoleranţă Fe oral
 Boli intestinale severe (BII)
 Hemoragii cronice (Hb-urie cronică; menometroragii)
 BDA
 Săruri ferice: Fe polimaltozat
 Profund IM; 2-3 injecţii/S Volum sânge= 80 mL/kg

3,5= conţinut în mg Fe al 1 g Hb

Doza totală Fe= deficit Hb x G x 4 1,5= factor corecţie:

 Pt asigurare refacere depozite Fe
 Transfuzii sânge
 Rezervate pt anemii f severe (Hb <4 g/100 mL)
 Sânge integral: 20 mL/kg/zi→ max 50 mL/kg/zi
 Masă eritrocitară: 7-15 mL/kg/zi
 Sub tratament: evoluţie favorabilă:
 Ziua 1: refacere enzime tisulare
 Ziua 2: inițiere răspuns MO
 Din ziua 3–până la sfârşit S1: răspuns reticulocitar
 ↑ progresivă Hb:
 Timp de 7-10 zile: cu 0,1-0,4 g Hb/100 mL/zi
 Apoi: cu 0,1-0,15 g/100 ml/zi
 În 1 L: normalizare Hb
 După 3-6 L: normalizare depozite Fe

Anemii carenţiale/nutriţionale
 Cele mai frecvente anemii
 În funcţie de carenţă predominantă:
 Anemie feriprivă: prin deficit Fe
 Anemie megaloblastică: prin deficit acid folic/vitamină B12
 Anemie prin carenţă proteică, din marasm/Kwashiorkor
 Anemie prin deficit vitamină C/E/B6
 Anemie prin deficit Cu/Zn/Co
 Anemii hemolitice dobândite
Hemoliză:
 Supravieţuire scurtă hematii în circulaţie, înainte de atingere durată viaţă N
 ↑ producţie EPO:
 MO: ↑ de 6-8x producţie hematii (în încercare compensare pierderi)
 MO: compensare pierdere hematii cu producție echivalentă
 Hemoliză: și în absenţă anemie
Clinică
 Anemie:
 Oboseală; paloare; dispnee
 Hemoliză:
 Icter; calculi biliari; splenomegalie
 Extravasculară:
 Icter; splenomegalie
 Intravasculară:
 Febră/frisoane; tahicardie
 IRen; dureri lombare
Paraclinic
Hemogramă completă  Pt determinare Hb+ indici eritrocitari
Hb+ Ht  Intensitate hemoliză, comparativ cu capacitate compensare MO
VEM (MCV) ↑  Prin nr. ↑ reticulocite
Nr. reticulocite  Nivel eritropoieză MO
 Rată intrare hematii în sângele periferic
LDH serică ↑  Eliberată din hematii distruse
Haptoglobină plasmatică  Eliminată din circulaţie, după ce leagă Hb liberă serică
 ↓ în hemoliza intravasculară

Hb liberă serică  Rezultată din Hb eliberată din hematii în vase

 ↑ în hemoliza intravasculară
 Apare devreme în hemoliză
 Legată de haptoglobină→ pt a fi eliminată din circulație
 Identificată când haptoglobină epuizată
 Asociată cu Hb-urie
 Dacă mecanisme conservare (haptoglobină) consumate

BI ↑  Eliberată din hematii distruse

 Eliminată prin conjugare cu acid glucuronic
BT
Hb urinară
Urobilinogen urinar
Hemosiderină urinară  Rezultată din Fe eliberat din hematii distruse
 Depozitată în celule epiteliale renale (TP)→ înainte de a fi excretată în urină
 Identificată la cel puţin 2-3 zile după episod hemoliză
Test antiglobulinic direct (Coombs)  Detecție IgG/C3 de pe hematii→ semn distinctiv AHAI
Test antiglobulinic indirect (Coombs)  Detecție Ac direcţionaţi împotriva hematii din ser→ hemoliză mediată imun
Aglutinine la rece  Detecție IgM (aglutinine) la rece, din ser
 Aglutinare: când există Ac aglutinant

Ac Donath-Landsteiner  IgG: legare de hematii la rece

 Fixare Complement→ liză mediată de Complement→ distrugere hematii
 În Hb-urie paroxistică la rece, din boli infecţioase

ANA  Relevare boli autoimune care determină hemoliză

Frotiu sânge periferic  Hematii policromatofile (albastre)+ reticulocite+ hematii nucleate:
 Compensare de către MO ← prin eliberare celule eritroide progenitoare
 Caracteristici morfologice hematii→ identificare etiologie hemoliză
Flowcitometrie
 Puncție MO aspiratorie+ biopsie  Rar necesare
 Relevare hiperplazie eritroidă
 Evaluare:
 Răspuns MO la hemoliză
 Infiltrare MO
Sideremie  Hemoliză prelungită/cronică→ deficit Fe
CTLF
Feritină

AHAI cu Ac LA CALD  Etiopatogenie:

 IgG: legare directă de AG de pe hematii, la 37°C
 NU aglutinare hematii
 Ac: legare cu Fc de monocite/Mf în circulaţia splenică→ eliminare complex Ac-hematie
din circulaţie
 Localizare primară hemoliză: splină (extravasculară)
 Paraclinic:
 Test antiglobulinic direct: poz pt IgG
 Frotiu sânge periferic: microsferocite (mici+ dense+ fără paloare centrală)
 Boli subiacente asociate:
 Idiopatică
 Boli limfoproliferative: LLC; LNH
 Boli țesut conjunctiv: LES
 Deficienţe SI: HIV; imunodeficienţă comună variabilă
 α-Metildopa (tratament HTA)
 Clinică:
 Icter; splenomegalie
 Simptome/semne boală subiacentă
 Diagnostic:
 Clinică+ paraclinic
 AH extravasculară+ test Coombs poz
 Tratament:
Acid folic  Pt cele mai multe forme hemoliză
 Efect: evitare deficit odată cu formare reticulocite
Tratament boală subiacentă  =Esențial
 În AHAI secundare

Transfuzii masă eritrocitară  În hemolize severe+ acute

CS  Efecte:
 ↓ producție Ac
 (-) distrugere hematii în Mf splenice
 Prednison 1 mg/kg/zi
 În caz de răspuns: ↓ progresivă→ oprire
Splenectomie  Linia 2 de tratament: în eşec/CI CS
 Efecte:
 Îndepărtare sediu principal de distrugere hematii
 ↓ producție Ac
Ciclofosfamidă  Imunosupresie
AZA  Efect: ↓ producție Ac
Alcalozi Vinca Roseea  În PEV lente (3-6 ore)
 Vincristină  Efect: paralizie temporară Mf→ ↓ distrugere hematii
 Vinblastină
Plasmafereză  În hemolize acute
 Efect: îndepărtare temporară o parte din Ac
Ig IV  Doze mari; 5 zile
Mabthera  Înhemolize refractare
 Răspuns favorabil
 Ac monoclonal anti-CD20
AHAI cu Ac LA RECE=  Etiopatogenie:
boală aglutinine la rece  IgM anti-AG I/i: legare de hematii, la rece (4-18°C)
 Activare cascadă Complement pe membr. hematie→ legare C3b la membr. hematie→
fagocitoză
 Severitate boală corelată cu: titru Ac+ abilitate activare Complement
 Localizare primară hemoliză: Mf ficat (extravasculară)
 Paraclinic:
 Test antiglobulinic direct: poz pt C3; neg pt IgG
 Aglutinine la rece (probă sânge ţinută la cald după colectare)
 B+ LDH ↑
 Reticulocitoză
 Frotiu sânge periferic: aglutinare hematii+ policromatofilie+ sferocite
 2 forme:
 Boală cronică:
 La vârstnici (decadele 5-8)
 LLC; limfom
 Macroglobulinemie Waldenstrom
 Boală acută:
 La pers. mai tinere
 Auto-limitată
 Mycoplasma pneumoniae (anti-I)
 MNI (anti-i)
 Clinică:
 Acrocianoză
 Degete+ nas+ lobi urechi violacee
 Ulceraţii: când expunere la frig severă+ prelungită
 Prin aglutinine la rece
 Icter; splenomegalie friabilă
 Simptome/semne boală subiacentă
 Diagnostic:
 AH cu aglutinine la rece (mai ales intravasculare)
 Tratament:
 Acid folic: pt cele mai multe forme hemoliză
 Tratament boală subiacentă
 Alchilanţi:
 Ciclofosfamidă
 Clorambucil
 IFNα
 Rituximab
 Fludarabină
 CS: NU rezultate ca în hemolize cu Ac la cald
 Splenectomie= ineficientă (hemoliză mai ales intravasculară)
 Plasmafereză: în cazuri grave
Anemie cu  Rară (1% din AHAI)
Ac Donath-Landsteiner=  Etiopatogenie:
Hb-urie paroxistică  Copii: după infecţie virală recentă
LA RECE  Sifilis terţiar/congenital
 IgG circulant: legare de hematii la sistem AG P, la rece→ fixare la C1/C2
 Încălzire la 37°C → activare cascadă Complement→ hemoliză
 Simptome: după expunere la frig:
 Febră
 Dureri lombare/MI
 Crampe abdomen; rigiditate
 Hb-urie; IRen
 Paraclinic:
 Test Coombs neg (hematii acoperite cu Ac lizate)
 Ac Donath-Landsteiner poz
 Tratament:
 Evitare expunere la frig
 Tratament suportiv
 Deficit vitamină B12 și acid folic
Vitamină B12+ acid folic
 Esenţiale pt biosinteză nucleotide purinice+ pirimidinice
Deficit:
 Sinteză defectuoasă ADN în celule rapid proliferative hematopoietice/epiteliale (GI/gonadale/fetale)
 Formare celule megaloblastice:
 Cu ADN mult (care nu se divide)+
 Cu disociere nucleo-citoplasmatică (nucleu mare imatur+ citoplasmă relativ matură)
 Deficit vit. B12/acid folic→ anemie megaloblastică
 Deficit vit. B12→ fen. neuro-psihiatrice

Vitamină B12  Doză zilnică recomandată:

 ♂/♀ fără sarcină= 2,4 μg
 ♀ gravide= 2,6 μg
 ♀ care alăptează= 2,8 μg
 Cobalamină: în alimente de origine animală
 Carne: >10 μg/100 g
 Peşte/lactate/gălbenuş ou: 1-10 μg/100 g
 Non-vegetarieni: consumă 5-7 μg/zi
 Lacto-ovo-vegetarieni: consumă <0,5 μg/zi
 Vegetarieni: <0,1 μg/zi
 Depozitată: 2000-5000 μg
 50% în ficat
 Pierderi zilnice: 1 μg
 Modificări aport: manifeste clinic după 5-10 ani
 Ciclu zilnic: 5-10 μg/zi
 Prin circulație enterohepatică
 75% reabsorbţie
 Rezecţie ileală→ întrerupere ciclu→ pierderi mari prin fecale
 Întrerupere ciclu: manifestă clinic după 3-4 ani
Acid folic  Doză zilnică:
 ♂/♀ fără sarcină= 400 μg
 ♀ gravide= 600 μg (pt făt+ mamă)
 ♀ care alăptează= 500 μg
 Dietă echilibrată:
 Prevenție deficit AF
 Insuficientă pt cerinţe ↑ AF

Etiologie+ patogenie
Deficit vitamină B12
Deficit nutrițional
Proteoliză inadecvată
alimente, în stomac
(evenimente anormale în
stomac)
Pierdere/atrofie
mucoasă gastrică
(deficit FI)
 Vegetarieni
 Sărăcie
 Copii alăptaţi de mame cu anemie pernicioasă
 Gastrită atrofică→ hipoclorhidrie
 IPP
 Blocanți R H2
 Gastrectomie totală/parţială
 Distrugere caustică
 Anemie pernicioasă adult/juvenilă
 Distrugere autoimună celule fund gastric:
 Atrofie gastrică→ absenţă FI+ aclorhidrie
 Malabsorbţie→ deficit vit. B12
 Vârstă medie: 60 ani
 Afectare toate vârste+ rase
 Auto-Ac anti-FI:
 60% în ser
 75% în suc gastric
 30% au AHC
  Asociere cu boli autoimune:
 Graves
 Hashimoto
 Hipoparatiroidism
 Vitiligo
 Addison
 Miastenia gravis
 DZ tip I
 Hipogamaglobulinemie
Evenimente anormale în  Protează pancreatică inadecvată
lumen intestin subţire  Inactivare protează pancreatică (gastrinom/sdr. ZE)
 IP
 Modificare mediu luminal vit. B12:
 Stază→ bacteriemie
 Anse oarbe
 Diverticuloză
 Stricturi
 Fistule
 Anastomoză
 Tulburări motilitate intestin
 Sclerodermie
 Diphyllobothrium latum
 Hipogamaglobulinemie
Anomalii mucoasă ileală/ R FI absenţi/↓:
R FI (R Cubam)  Bypass ileal
 Rezecţie
 Fistulă
 Ileon terminal: cea mai ↑ densitate R FI
 Defecte R FI:
 Sdr. Imerslund Grasbeck ereditar
 Funcţie anormală mucoasă:
 Sprue (non)tropical
 Boală Crohn
 Ileită TBC
 Amiloidoză
 Medicamente:
 Metformin
 Colestiramină
 Colchicină
 Neomicină
Anomalii transport  Deficienţă congenitală TC-II
vit. B12 plasmatică  Legătură defectuoasă R TC II-vit. B12 (rară)
Anomalii metabolice  Erori enzimatice înnăscute (rare)
Tulburări dobândite  Inhalare oxid nitrat→ neutralizare ireversibilă vit. B12
Deficit folați
Deficit nutrițional  Dietă incompletă:
 Sărăcie; foamete
 Instituționalizați (boli psihiatrice)
 Boli cronice
 Sugari alimentați prelungit cu lapte capră
 Diete slăbire
 Dietă incompletă+ cerinţe sporite:
 Fiziologice
 Sarcină; alăptare
 Hipermeză gravidică
 Prematuritate
 Copilărie
 Patologice
 Boli hematologice intrinseci:
 Hemoliză+ eritropoieză compensatoare
 Hematopoieză aN
 Cancere infiltrante MO
 Boli dermatologice:
 Psoriazis

 Deficit folați din perioadă maternitate predispune la:

 Prematuritate; G mică sugari
 Anomalii făt:
 Defecte tub neural
 Buză de iepure; palatoschizis
 Defecte endocardice
 Anomalii comportament, în copilărie (timpurii)
 Deficit folați la nivel cerebral:
 Prin Ac anti-R folați (auto-Ac contra folați legați de proteine lapte vacă)
 Legare de R folați de pe Px coroid→ împiedicare transport folați în LCR
 Prezentare neonatală (la 6 L):
 Agitaţie/insomnie
 ↓ dezvoltare cap
 Retard psiho-motor
 Hipotonie/ataxie
 Spasticitate; dischinezie
 Epilepsie; chiar autism
 Răspund la doze mari acid folinic+ dietă fără lapte vacă

Malabsorbţie folați  Cu mucoasă intestinală N

 Malabsorbţie ereditară folați (rar)
 Prin mutaţie transportor folați (intestin/Px coroid)
 Anemie megaloblastică
 Diaree cronică
 Anomalii neurologice:
 Convulsii
 Retard mental
 Răspund la doze mari acid folinic parenteral
 Funcție anormală mucoasă:
 Sprue (non)tropical
 60%: răspund la AF oral (4-6 L)+ Tetraciclină (de 2x/zi)
 Sprue tropical cronic (>3 ani):
 Malabsorbţie vit. B12
 Deficit Fe+ piridoxină+ tiamină
 Enterită regională
 Medicamente:
 Sulfasalazină
 Pirimetamină
 IPP
 Utilizare celulară  Transport defectiv folaţi în lichid cerebrospinal → deficit folaţi cerebral
inadecvată  Deficit enzimatic ereditar (rar)

Medicamente  Antagonişti folaţi (Metotrexat)

 Biseptol
 Triamteren
 Alcool
 Barbiturice
 Sulfasalazină
 Pirimetamină
 Difenilhidantoină

Inhibitori  Metotrexat
dihidro-folat reductază  Pirimetamină
 Trimetoprim
Inhibitori  Sulfasalazină→ AH cu corpi Heinz
transportori AF  Pirimetamină
 IPP

↑ catabolism AF  Contraceptive orale

↓ absorbție+  Anticonvulsivante
inducere enzime
microzomale hepatice
Perturbare sinteză  Antineoplazice
ADN independent de  Antiretrovirale antinucleozidice (Azidotimidină)
AF/vit. B12

Alte anemii megaloblastice

Tulburări congenitale  Acidurie orotică
sinteză ADN  Sdr. Lesch-Nyhan
 Anemie diseritropoietică congenitală
Tulburări dobândite  Deficit tiamină
sinteză ADN  Cancere:
 Eritro-leucemie
 Medicamente antineoplazice care (-) sinteza ADN

Fiziologie vitamină B12

Transport+ absorbție N
 Coenzime deoxi-adenozil-cobalamină+ metil-cobalamină din alimente:
 Digestie peptică la pH gastric ↓, înainte de absorbție→ eliberare de pe proteină transportoare
 Vitamină B12 eliberată:
 Legare de haptocorrin (proteină salivară/gastrică= R)
 Digerare haptocorrin de către proteaze pancreatice→ transferare vit. B12 către FI gastric
 Complex FI-vit. B12:
 Legare de R FI-vit. B12 (R Cubam) din mucoasă ileală
 Transferare vit. B12 către trans-cobalamină (TC) II, în enterocit→ eliberare în sânge
 Complex TC II-vit. B12:
 Legare de R TC II→ internalizare prin endocitoză mediată de R
Procesare celulară N
 >95% din vit. B12 IC: legare de deoxi-adenozil-cobalamină+ metil-cobalamină
 Deoxi-adenozil-cobalamină MIT:
 Coenzimă pt metil-malonil-CoA mutază
 Convertire metil-malonil-CoA la succinil-CoA
 Metabolizare ușoară produse metabolism propionat (metil-malonil-CoA)
  Metil-cobalamină CITOPLS
 Coenzimă pt metionin-sintetază
 Catalizare transfer grupări metil de la metil-cobalamină la homocisteină→ formare metionină
 În timp reacţie:
 Metil a metil-tetra-hidro-folat (metil-THF):
 Contribuție la regenerare metil-cobalamină
 Formare THF (esenţial pt metabolism carbon, din celule)
 Când adenilare metionină la adenozil-metionină-S:
 Donare metil pt reacţie de metilare→ implicare >80 proteine+ FL+ NT+ ARN+ ADN

Fiziologie folați
Absorbţie N
 50% din AF alimentar (poliglutamaţi): biodisponibil după hidroliză la monoglutamat
 Proteină transportoare AF→ transport AF din lumen duoden/jejun în enterocite
 Eliberare ca metil-THF în sânge
 Nivel AF seric determinat de: dietă (aport)+ circulaţie enterohepatică
Transport N
 Asimilare rapidă de metil-THF/AF de către celule:
 Prin R AF de suprafaţă (de mare afinitate)→ mediere endocitoză
 Export AF din endozomi acidifiaţi în citoplasmă celule+ din placentă la făt+ din Px coroide în lichid cerebrospinal:
 Prin transportori AF
 R AF din TP renali: legare+ întoarcere AF în sânge
Metabolism IC+ interacţiune vit. B12-folaţi
 Metionin-sintetază: convertire metil-THF la THF
 THF: poliglutamare+ păstrare pt metabolism carbon
 Vit. B12= cofactor pt această reacţie
 Deficit vit. B12→ inactivare metionin-sintetază:
 NU poliglutamare metil-THF→ pierdere EC→ deficit IC de THF
 THF: conversie la:
 10-formil-THF (prin sinteză purine de novo)
 Metilen-THF
 Folosire de către timidilat-sintetază→ sinteză timidină+ ADN 
 Metilen-THF reductază: conversie la metil-THF→ sinteză metionină
  Deficit vit. B12: poate răspunde la înlocuire cu AF:
 Dihidro-folat reductază: convertire AF la THF
 5-formil-THF (acid folinic) evită metionin-sintetaza→ convertire la metilen-THF→ sinteză ADN
 Deficit vit. B12/AF: inactivare metionin-sintetază:
 Acumulare AA din grup tiol+ homocisteină→ efecte nocive pe organism

Clinică
 Deficit vit. B12: se dezvoltă insidios
 Deficit nutrițional AF→ deficite vitamine multiple
 Deficit AF: condiţie de bază manifestă cu 6 L înainte+ dominantă
 Țări în curs dezvoltare: deficit nutrițional vit. B12:
 Pancitopenie+ trombocitopenie
 Hepatosplenomegalie uşoară+ febră
 În evoluție: manifestări neuro-psihiatrice
 MO: megaloblastoză+ hemoliză→ paloare+ icter
 Deficit vit. B12/AF: condiţie de bază poate fi dominantă

Manifestări sistemice  MO: megaloblastoză→ pancitopenie

deficit vit. B12/AF
 Anemie→ IC congestivă
 Modificări GI
 Glosită: limbă roșie+ netedă (depapilată)
 Hiperpigmentare piele+ încărunţire prematură
 Infertilitate+ sterilitate
 Epiteliu cervical megaloblastic→ imitare displazie col uterin
 Manifestare neurologică:
 Deficit vit. B12/boală sistemică adiţională (alcoolism+ deficit AF+ tiamină)
 Deficienţe psihiatrice

Deficit vit. B12  Manifestări hematologice= dominante

 Boală neurologică:
 Demielinizare neuniformă→ clinic: anomalii cerebrale
 Degenerescenţă subacută MS
 CV dorsală (segmente toracice):
 Implicare contiguă tracturi corticospinal+ spinotalamic+ spinocerebelar
 Neuropatie periferică
 Parestezii: debut timpuriu (pierdere funcţie senzitivă deget arătător)/
 ↓ sensibilitate vibratorie/
 Semn Romberg/
 Incontinenţă urinară+ intestinală/
 Pareză nervi cranieni/
 Demenţă/
 Psihoză/tulburări dispoziţie

Hiper-homo-cisteinemie cronică  Boală vasculară ocluzivă:

(deficit prelungit vit. B12/AF)  AVC
 IRen stadiu uremic
 Trombangeită obliterantă
 ATS Ao
 TEV/arterial
 Boală vasculară ocluzivă placentă:
 Complicații sarcină:
 Preeclampsie
 Dezlipire placentă
 Infarct placentar
 Avort recurent
 Dezvoltare anormală sarcină:
 Naştere înainte de termen
 Defecte tub neural
 Defecte cardiace congenitale
 Retard creştere intrauterină
 Osteopenie→ fracturi
 Deficite de lungă durată  Fracturi şold
netratate  Degenerescenţă maculară legată de vârstă
 Atac cerebral
 Funcţie cognitivă ↓ (adulţi)
 Tulburări auz pt sunete frecvenţă ↓ (vârstnici)

3 etape consecutive de diagnostic

1. Recunoaştere anemie megaloblastică/
Prezentare neurologică potenţial legată de vit. B12
2. Constatare deficit AF/vit. B12, cu relevanţă în tabloul clinic
3. Identificare boală de bază+ mecanism deficit

Hemogramă completă  Pancitopenie de grade diferite

Frotiu periferic
LDH+ Bilirubină ↑
Haptoglobină ↓
Nivel AF/vit. B12
Nivel seric metaboliţi:
 Homocisteină
 Acid metil-malonic
(AMM)
Examinare MO
 Anemie macrocitară:
 ↑ constantă MCV
 Uneori: Hb 5 g/dL
 Reticulocitopenie
 Neutropenie
Rar: neutrofile <1000/μL
 Trombocitopenie
Rar: trombocite <50.000/μL
 Macro-ovalocite (14 μm)
 PMN hipersegmentate (5% cu 5 lobi; 1% cu 6 lobi)
 Megalo-trombocite
 Eritroblaşti nucleaţi (rar)
 Deficit Fe/talasemie:
 Mascare anemie megaloblastică (PMN hipersegmentate)
 Prin hemoliză în MO
 Corelare cu manifestări clinice sugestive
 Rezultate teste pt deficit AF/vit. B12 N/ambigue→ utilizare nivel metaboliți
 Standarde esenţiale pt confirmare deficit vit. B12:
 Homocisteină+ AMM ↑ proporțional cu severitate deficit
 Deficit vit. B12: AMM ↑ în >95%
 Deficit combinat: homocisteină ↑
 ↑ ambii metaboliţi: imposibilitate ddx deficit pur vit. B12 vs. deficit combinat
 Hiperplazie triliniară+ hematopoieză megaloblastică
 Megaloblastoză:
 Megaloblaşti ortocromatici
 Nuclei cu structură fină+ reticulară→ imaturi
 Citoplasmă Hb-izată
 Leucopoieză megaloblastică= patognomonică:
 Metamielocite gigante (20-30 μm)
 PMN hipersegmentate
 Megacariocite megaloblastice
Cu hipersegmentare complexă

Determinare cauze deficit vitamine

 Importante: istoric+ examen fizic+ utilizare judicioasă teste laborator
 Ac anti-FI: la 60% din cei cu anemie pernicioasă
 Examen parazitar
 IgA anti-transglutaminază tisulară; lipază, gastrină
 Biopsie intestin
 Rx contrast: stază/stricturi/fistule
 Tineri:
 FI/aclorhidrie
 Mutaţii R Cubam/transportori AF
 Ac anti-R AF serici
 Anemie macrocitară
Hemogramă completă
Frotiu periferic
Reticulocite (Rt)
Răspuns la hemoliză Răspuns la pierderi sânge Rt N/↓ (<0,5%) Rt N (<0,5%)
Rt >2% Rt >2% Macrocite subțiri Macro-ovalocite
 AHI  Post-splenectomie  Deficit vit. B12/AF
 Ac la cald  Boală ficat ± alcoolism  Tulburări sinteză ADN:
 Aglutinine la rece  Anemie hipo/aplastică  Antineoplazice
 Hemoliză infecţioasă  Sdr. mielodisplazic  Imunosupresoare
 Malarie  Sdr. 5q-  Antiretrovirale
 Deficit G6PD  Anemie mielo-ftizică  Eritro-leucemie (rară)
 Distrugere mecanică hematii  Hipotiroidism  Tulburări ereditare
 Valve cardiace  Fumat sinteză ADN (rare)
 CID  Boală pulmonară cronică
 Hb-urie paroxistică nocturnă  Hiperglicemie severă
 Leucocitoză

Tratament
 Pacient decompensat:
 Imediat după determinare nivel AF/vit. B12/metaboliţi (puncţie MO→ confirmare):
 Transfuzie 1 unitate eritrocite
 Diuretice→ prevenție EPA
 1 doză vit. B12+ AF= 1 mg vit. B12+ 1 mg AF, PARENTERAL
 Substituţie cu cian-cobalamină IM/SC:
 1 mg/zi (S1)
 1 mg/2x/S (S2)
 1 mg/S, 4 S
 1 mg/L, toată viața
 Alternativ: după umplere rapidă depozite vit. B12 în prima L:
 2 mg/zi vit. B12 ORAL
 1% absorbit zilnic, prin difuziune pasivă

 Malabsorbţie vit. B12:

 1-2 mg/zi vit. B12 ORAL
 Vegetarieni/săraci:
 Înlocuire rapidă depozite: 2 mg/zi vit. B12 ORAL, 3L
 Apoi: 5-10 μg/zi, toată viața
 Deficit subclinic vit. B12:
 Așteptare până la apariţie simptome/
 Profilaxie: 2 mg/zi vit. B12 ORAL, 6 L
 Apoi: reexaminare atentă disfuncții cognitive

 1-5 mg/zi AF→ necesar suficient

 Dacă AF admins. în deficit vit. B12→ deteriorare neurologică progresivă

Profilaxie cu vitamină B12  Copii cu deficit vit. B12 datorat mamelor

 Vegetarieni/săraci:
 Alimente bogate în B12/
 5-10 μg/zi vit. B12 ORAL
 Post-gastrectomie:
 1 mg/zi vit. B12 ORAL, toată viața
 +Fe
 Malabsorbţie vit. B12, indiferent de mecanism:
 1-2 mg/zi vit. B12 ORAL

Suplimentare periconcepţională cu AF ♀ fertile sănătoase (400 μg/zi AF)

♀ cu copii cu defect anterior tub neural (4 mg/zi AF)
♀ fertile+ anticonvulsivante (1 mg/zi AF)
 Suplimentare zilnică cu AF  Prematuri
 Mame care alăptează
 Hemoliză cronică/boli mieloproliferative (1 mg/zi)
 ↓ toxicitate Metotrexat (PR/psoriazis) (1 mg/zi)

 Răspuns incomplet:
 Diagnostic greşit
 Deficit asociat netratat (deficit Fe/deficiență tiroidă)
 Infecţii (parvovirus B19)
 Uremie
 Tulburări sinteză ADN, prin Antiretrovirale/Antimetaboliţi
 Răspuns la vit. B12:
 Îmbunătăţire SG
 În 12 ore: normalizare hematopoieză megaloblastică
 14 zile: rămânere PMN hipersegmentate în frotiul periferic
 În 5-8 zile: atingere vârf reticulocite
 În 3 L: normalizare HLG
 Anomalii neurologice: îmbunătățire la 90% din cei cu degenerare subacută combinată
 În<3 L: reversibilitate cele mai multe semne/simptome