BOLI CU TRANSMITERE

MULTIFACTORIALA

(BOLILE COMPLEXE)
 Boli multifactoriale
Fenotipul este determinat de efectul cumulativ a mai multor gene cu loci diferiți
și a factorilor de mediu; fiecare genă exercită un efect aditiv mic

Există o agregare familială dar care nu respectă nici un model al transmiterii

mendeliene.
Exemple de boli multifactoriale:

●
Astm, schizofrenia, autismul, artrita reumatoidă, HTA, cardiopatia ischemică,
diabetul zaharat, colonul iritabil, boala Crohn, majoritatea tipurilor de cancer

●
Malformații congenitale: spina bifida și alte defecte de tub neural, stenoza
pilorică, malformațiile cardiace, defectul de buză și palat, displazia
congenitală de șold

Riscul recurențial pentru rudele apropiate este de 2-4% în cazul malformațiilor

congenitale determinate multifactorial.
 Malformații congenitale: incidența familială
vs. incidența în populație

●
Riscul recurențial pentru rudele de gr. I (frați, copii) al
unei persoane afectate este aproximativ rădăcina
pătrată a incidenței în populația generală
●
Dacă incidența în populația generală este 1 la 1000,
riscul pentru frați/copii este de ≈3% sau √1/1000
 Studiile gemenilor
Dacă unul din gemeni este afectat, care este
probabilitatea pentru al doilea?
MZ DZ Tip de boală
90% 90% Probabil determinată de mediu
100% 25% Autosomal recesiv

80% 16% ???

72% 35% ???
7% 7% Poate fi aceeași ca incidența în
populație
Review article: Martin et al. “A twin-pronged attack on complex
traits”
Nature Genetics 17: 387-392 (1997).
 Eritabilitatea în bolile multifactoriale

●
Eritabilitatea reprezintă procentul din variația fenotipică care este
determinată de factorii genetici; oferă informații asupra importanței
factorilor genetici în apariția afecțiunii
Concordanța la gemenii monozigoți/dizigoți= ambii membri dezvoltă
sau nu caracterul H = CMZ – CDZ / 100 - CDZ
H > 0,5- rolul preponderent al factorilor genetici;

H = 0- 0,2 rol preponderent al factorilor de mediu

Exemple de estimări ale eritabilității

●
Schizofrenie 85
●
Astm 80; Stenoză pilorică 75
●
Cardiopatie ischemică 65; Hipertensiune esențială 60;
●
Spina bifidă 60; Diabetul zaharat 50
Determinarea incidenței afecțiunilor la grupurile de
gemeni monozigoți vs. dizigoți oferă informații
asupra rolului componenti genetice

Afecțiune Concordanță MZ Concordanță DZ

Sdr. maniaco-depresiv 67 5

Despicătura de buză și 38 8
palat

Artrita reumatoidă 34 7

Astm 47 24

Afecțiuni coronariene 19 9

Diabet 56 11

2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center

 Studii pe familii:
incidența despicăturii de buză si palat

Malformație Risc de recurență în fratrie%

Despicatura de buză și palat 5,7

bilaterală
Despicatura de buză și palat 4,2
unilaterală
Despicătura de buză unilaterală 2,5

Cu cât severitatea afecțiunii multifactoriale este mai mare,

cu atât riscul de recurență este mai mare

2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center

Unele afecțiuni sunt mai frecvente la un sex

Malformație Raport bărbați/femei

Stenoza pilorică 5:1

Luxația congenitală de șold 1:6

Artrita reumatoidă 1:3

Ulcer peptic 2:1

Pragul de apariție a fenotipului în funcție de genotip

(numărul de gene de susceptibilitate) pare diferit la cele
două sexe
2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center
 Incidența stenozei pilorice la rude
Relație Incidență % Creșterea riscului în raport cu
populația generală la același sex
Bărbat, cu o rudă 5 x10
de sex masculin
afectată
Femeie cu o rudă 2 x20
de sex masculin
afectată
Bărbat, cu o rudă 17 x35
de sex feminin
afectată
Femeie cu o rudă 1 X70
de sex feminin
afectată

Pentru ca o femeie să dezvolte stenoză pilorică ea trebuie

să moștenească un număr mare de gene de susceptibilitate

2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center

 Factori ce cresc riscul recurențial al unei
afecțiuni multifactoriale în familie

- numărul rudelor afectate

- severitatea afecțiunii sau debutul la vârste tinere
- heritabilitate crescută
- grad de rudenie apropiat
- probandul este de sexul mai rar afectat

2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center

Bolile monogenice vs. bolile complexe
 Dificultăți în identificarea genelor
implicate în bolile multifactoriale
●
Loturi de studiu inadecvate
– Familii cu număr redus de membri afectați (metoda linkage-ului)
– Studii populaționale caz-control
●
Heterogenitate fenotipică
●
Penetranță scăzută
– Influența factorilor de mediu
– Interacțiuni genice
●
Variația vârstei de debut a simptomatologiei
●
Genele identificate au un efect mic asupra fenotipului
 Variante alelice comune în bolile
complexe
• Ipoteză
- Majoritatea variantelor alelice de susceptibilitate au un efect
modest asupra fenotipului și sunt relativ frecvente în populație

- Sunt alele vechi ce se află în vecinătatea unor markeri

polimorfici și se testează co-asocierea bolii cu markerii ADN.
Markerul ADN și varianta alelică cauzală se află foarte aproape pe
cromozom a î. nu au putut fi separate prin recombinare de-a
lungul timpului și se moștenesc împreună (se află în dezechilibru
de linkage).

• Ipoteză alternativă:
– Alelele ce crează predispoziție sunt noi mutații posibil în aceeași
genă ce apar în combinații diferite cu markeri polimorfici locali. În
familii diferite sunt descrise mutații diferite.
●
0-5
 Bolile complexe
●
Scanarea genomului uman pentru ~ un milion de markeri genetici
și genotiparea a zeci de mii de pacienţi cu aceeaşi boală şi a unui
lot control de indivizi sănătoşi a permis identificarea regiunilor
genomice asociate semnificativ cu boala în care sunt
localizate variantele genelor de susceptibilitate la boală.

●
În ultimii ani, studiile de asociere „caz-control“ (pe baza ipotezei
„boală comună – variantă comună“) s-au realizat la nivelul
întregului genom– Genome-Wide Association Studies (GWAS)

●
GWAS si secvențierea ADN-ului au identificat anumiți loci de
susceptibilitate pentru bolile complexe dar implicarea lor in
mecanismul fiziopatogenic rămâne de stabilit.
 Variații genice asociate cu bolile complexe
Prin compararea frecvenței alelelor la pacienții afectați și
neafectați (cazuri control) se pot identifica genele de susceptibilitate
și variantele alelice care oferă protecție (studii caz-control).
Studiile caz-control stabilesc corelații între variantele alelice și o
afecțiune.

Phenotype Gene Variant

DZ tip II* HLA DR3,4

Boala Alzheimer APOE E4
Tromboza venoasă profundă* F5 (R506Q) Leiden
Falciparum malaria* HBB βS
SIDA* CCR5 Δ32
Cancer Colorectal * APC 3920A
DZ tip II* PPARγ 12A

© Gibson & Muse, A Primer of Genome Science

 Studii de asociere pentru a găsi gene de
susceptibilitate

ApoE4

Cazuri control

ApoE4
Pacienți cu
Alzheimer

from J.N. Hirschhorn, M.D., Ph.D.

The Genomewide Association Study (GWAS)

Manolio TA. N Engl J Med 2010;363:166-176.

Utilizarea SNP-urilor pentru a urmări
predispoziția pentru un caracter

Cases Controls

© Gibson & Muse, A Primer of Genome Science

 Studiile de asociere tip GWAS
●
Progresele înregistrate în secvențierea genomului uman si
identificarea polimorfismelor ADN au fost aplicate în bolile
multifactoriale în studii de asociere a întregului genom (”GWAS”)
●
Compară frecvența alelelor SNP-urilor în loturile de pacienți
afectați și loturile control (neafectați)- studii tip caz-control
●
Variantele alelice ce determină susceptibilitatea sunt comune,
prezente la > 5-10% din populație și se află în dezechilibru de
linkage cu marker ADN
●
Alegerea cazurilor și a controlilor din același grup populațional
●
Variațiile în genele de susceptibilitate pot fi situate în regiunea
codantă sau mai probabil în cazul bolilor multifactoriale există
variante ale unor secvențe reglatorii
 Eritabilitate scăzută a SNP-urilor

• Există variante alelice rare cu risc crescut

• SNP-uri comune se asociază cu alele cu risc scăzut
• Mai multe variante alelice în genele de susceptibilitate cresc aditiv riscul
• Asocierea mai multor SNP-uri în haplotipuri poate sugera regiunea care
ar trebui investigată
Manolio et al. Nature 461, 747-753 (2009)
 Single-Nucleotide Polymorphisms (SNP-uri)
[bi-alelice; ~1/500-1000 pb; foarte utilizate în
studiile de asociere]
SNP1 Alela 1 CCGAGATCCAGAAATCCTGAACATAA
SNP1 Alela 2 CTGAGATCCAGAAATCCTGAACATAA
SNP2 Alela 1 CCGAGATCCAGAAATCCTGAACATAA
SNP2 Alela 2 CCGAGATCCAGAAAGCCTGAACATAA

• Frecvența alelelor este diferită în diferite populații sau grupuri etnice

• Pot fi situate intragenic (~4.000.000) sau nu (~8.000.000).
• Asocierea mai multor SNP-uri învecinate pentru a forma haplotipuri
 Studiile de asociere tip GWAS
●
>800 studii între 2006-2010 ce au identificat asocieri
semnificative a sute de loci în > 150 boli multifactoriale
●
Folosește metode statistice (Fisher test, Chi-square, etc)
●
O nouă strategie prin scanarea întregului genom pentru a
depista asocierea între anumite haplotipuri ale SNP-urilor și
o anumită afecțiune
– Haplotip: combinația specifică între anumite SNP-uri
localizate adiacent pe cromozom și care au tendința de a
fi moștenite împreună ca grup
– Genomul uman conține peste 10 milioane de SNP-uri dar
se utilizează un subset de 300.000-500.000 SNP-uri
pentru a analiza mii de genoame.
Haplotipuri
DNA
SNP SNP SNP SNP
source

Reference Original
standard haplotype

10,000 nucleotides

Person 1 Haplotype 1

Person 2 Haplotype 2

Person 3 Haplotype 3

Person 4 Haplotype 4
 Asocierea SNP-urilor

A/T G/A G/C T/C G/C A/C Ținte:

1 2 3 4 5 6

SNP 1
SNP 3
SNP 6
A G G T G A
A G C C C C 3 SNP-uri în total
T A G C G C
Testarea asocierilor:
T A C C C C
SNP 1
high r2 high r2 high r2 SNP 3
SNP 6

After Carlson et al. (2004) AJHG 74:106

 Studii de asociere folosind scanarea genomului

●
Folosind genotiparea prin tehnici cu „debit mare“ (microcipuri ADN în
tehnica microarray pentru SNP-uri), se pot cerceta printr-o singură
scanare a genomului uman un număr imens de markeri genetici.
SNP chip
Control Disease
Population Population

WTCCC, Nature 2007

Courtesy of Daniel Newburger
 Variații în gena gena IL1A (interleukina 1A)

IL1A in Europa
• 18.5 kb
• 50 SNP
• 46 SNP-uri comune
(> 10% din populație)

Homozigot comuni
Heterozigot
Carlson et al. (2004)
Am J Hum Genet. 74: 106-120. Homozigot alela alternativă
nu se cunoaște
 Studii genomice de asociere în DZ tip II
folosind 317503 SNP-uri
4549 cazuri, 5579 controli

• Se identifică SNP-urile din întregul genom folosind tehnica microarray

și se analizează asocierierea lor în loturile de pacienți și cazurile
control
• Nu se fac ipoteze asupra patogeniei; se pot descoperi noi gene
• Se pot descoperi noi alele cu efect redus
• Permit localizarea fină a genelor de susceptibilitate
© Francis Collins, 2009
Studii genomice de asociere în artrita
reumatoidă în populația japoneză
 Cele mai relevante alele în genele de susceptibilitate
din artrita reumatoidă în studiile de asociere GWAS

Gene candidate SNP OR

HLA-DRB
PTPN22 Rs2476601 1.23-1.75
PADI4 Rs 2240340a 1.4
STAT4 T/C Rs1188934 1.22 (0.98-1.53)
FCGR2A Rs12746613 1.1
CTLA4 Rs3087243 0.75-1.136
CCL21 Rs2812378 1.1
TRAF1 Rs3761847 1.1 (0.97-1.32)
IRF5 Rs10488631 1.16 (0.72-1.87)
CCR6 Rs3093023 0.79 (0.64-0.98)
CD40 Rs4810485 0.91-1.02
IL2RA Rs2104286 0.92

World J Orthopv.5(4); 2014

PTPN22- protein- tirozin fosfataza non-receptor tip
22= cel mai important factor de risc non-HLA în
bolile autoimune
• Afecțiunea autoimună Addison
• Boala Graves
PTPN22 codifică o
• Tiroidita Hashimoto
• Miopatia idiopatică inflamatorie tirozin-fosfatază
• Artrita juvenilă idiopathică exprimată în celulele
• Artrita reumatoidă hematopietice și
• Lupus eritematos sistemic funcționează ca un
• Diabetul zaharat tip 1
reglator-cheie a
• Alopecia areata
proceselor imune
• Miasthenia gravis
 PTPN22 (R620W)

Mutația a fost consevată pe parcursul evoluției umane

deoarece conferă un răspuns imunologic puternic în
bolile infecțioase
 Gene de susceptibilitate
Colita ulcerativă, boala Crohn, scleroza multipla,
poliartrita nodoasa, artrita reumatoida
Unele gene de susceptibilitate sunt comune mai multor afecțiuni
Polimorfisme în gena TNFAIP3 și
afecțiunile umane
Receptorul de Interleukină 23 & colonul iritabil

Pearson, T. A. et al. JAMA 2008;299:1335-1344

 Proiectul HapMAP

• Recombinările meiotice nu sunt complet aleatorii a.î. markerii

polimorfici foarte apropiați pe cromozom formează blocuri haplotipice de
~10-50 kb în care alelele SNP-urilor sunt în dezechilibru de linkage
(markerii polimorfici tind să se moștenească împreună deoarece
recombinările în interiorul blocului sunt foarte rar sau absente)
• Blocurile haplotipice sunt mai mici în Africa decît în Asia sau Europa
deoarece polulația africană este mult mai veche
• Proiectul HapMap identifică SNP-urile în diferite populații pentru a
caracteriza distribuția blocurilor haplotipice
Există "puncte fierbinți" în procesul de recombinare
răspunzătoare pentru dezechilibru de linkage
Multe SNP-uri se află în dezechilibru de linkage

7q21

The International HapMap Consortium

 Concluzii în studiile de asociere tip GWAS
●
Se confirmă determinismul poligenic al predispoziției genetice Ex:
100 loci sunt asociați cu creșterea lipidelor din sânge
●
Au fost identificate gene și căi patogenice cunoscute, implicate în
formele monogenice ale acestor afecțiuni dar și gene/căi patogenice
noi
●
Unele regiuni genomice nu conțin gene cu efect cunoscut sau se
află la distanță de gene- posibil variante cu efect reglator
●
Unii loci sunt asociați cu mai multe boli considerate neînrudite,
sugerând că acești loci au rol reglator ale unor gene diferite
●
Rolul modificărilor epigenetice, care reglează expresia genelor în
funcție de factorii de mediu. Fiecare tip celular are un epigenom unic
(ansamblul modificărilor epigenetice) care îi definește programul
expresiei genelor specific tisulare
 Alterări epigenetice induse de factorii de mediu
●
Alterările epigenetice influențează debutul și severitatea bolilor
complexe
●
Nutriția fetală, factorii metabolici și nutriționali, infecțiile bacteriene și
virale, stressul oxidativ, poluanții chimici, abuzul de medicamente,
sedentarismul pot modifica markerii epigenetici celulari, determinând
inactivarea unor gene funcționale, fie activarea unor gene care în
mod normal sunt inactive
●
Ex: greutatea mică la naștere, marker al condițiilor intrauterine
nefavorabile se asociază cu un număr scăzut de nefroni care va
determina la vârsta adultă apariția HTA și a insuficienței renale
●
Bolile multifactoriale sunt determinate de mutații moștenite, mutații
somatice și modificări epigenetice în programul de expresie celulară
●
Modificările epigenetice sunt reversibile: terapie de reversie a acestor
modificări epigenetice
 Studii genomice de asociere
Genome-Wide Association Studies (GWAS)

●
Realizează o scanare a genomului fără a lua în considerare
mecanismele etio- sau fiziopatologice ale bolii
●
Evidențiază regiuni genomice asociate cu boala nu gena cauzală
●
Studiile de asociere indică:
– Gene sau regiuni care ar trebui reanalizate și secvențiate complet
pentru a identifica gene sau variante alelice
– Sunt necesare studii genice și proteomice suplimentare pentru
identificarea structurii și funcției produsului genic
●
GWAS corelate cu studiul structurii și funcției produsului genic:
– Identifică cauze ale bolii care nu au fost incriminate anterior;
– Evidențiază mecanisme genetice - tipuri de mutații diferite ce pot
determina boala (mutații în zona reglatoare, mutații missense, splicing
alternativ, variații ale numărului de copii etc)
– Mai multe gene și mecanisme celulare diferite implicate
– Modalitați noi de diagnostic, prognostic și tratament
 BOLI MULTIFACTORIALE

●
pentru definirea mecanismului etiologic al bolilor complexe
este necesară definirea heterogenitații lor.

●
Studii de "Omică": transcriptomică, metabolomică si
proteomică pot “privi” in interiorul acestor afectiuni pentru a
explica patogeneza si heterogenitatea.
 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

●
În perioada 2008–2011 au fost realizate pe populaţii largi şi cu origini
etnice diferite şapte studii GWAS pentru HTA:
au fost identificate 41 de SNP-uri asociate semnificativ cu HTA
●
Analiza locilor identificaţi prin GWAS pentru TA şi/sau HTA relevă
câteva elemente surprinzătoare :

    1. numai două dintre genele asociate cu HTA multi­factorială

sunt implicate şi în sindroamele monogenice cu modificări ale
TA: CYP17A1 în deficienţa în 17a-hidroxilază şi NOS3 în HTA indusă
de sarcină
 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

    2. Majoritatea locilor nu au conexiuni evidente cu căi

patogenice cunoscute a fi implicate în HTA

Excepții:
●
gena CYP17A1 – ce participă la sinteza steroizilor, inclusiv a aldosteronului;
●
genele NPPA, NPPB şi NRP3 (pentru peptidele natriuretice şi receptorul
lor) sau
●
Gena AGT, pentru angiotensinogen – implicate în echilibrul electrolitic
renal;
●
gena EDN3 ce codifică o endotelină – care are funcţii vasculare.

●
Restul locilor asociaţi cu HTA participă la alte căi patogenice, fie
necunoscute, fie nou identificate
 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

GWAS în TA/HTA au evidenţiat cel puţin două posibile căi

patogenice noi.
●
Prima implică gena UMOD care prezintă o variantă alelică
asociată cu un risc scăzut de HTA: creşterea secreţiei de
uromodulină scade sensibilitatea maculei densa la Cl– şi
produce creşterea ratei de filtrare glomerulară şi reducerea
TA.
●
A doua cale patogenică implică genele NOTCH şi JAG1,
identificate recent în regiuni asociate cu HTA; calea de
semnalizare NOTCH participă la dezvoltarea sistemului
cardiovascular şi, prin mecanisme necunoscute, la reglarea
TA
 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

3. Unii loci asociaţi cu TA şi/sau HTA sunt asociaţi şi

cu alte boli comune (boala cronică renală, boala
coronariană, anevrismele intracraniene, schizofrenia)
prin implicarea lor în relee patogenice comune.
 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ
●
Soluţia este individualizarea terapiei pe baza informaţiei genetice
personale sau, pe scurt, farmacogenomica hipertensiunii.

●
Până în prezent s-au identificat polimorfisme în mai multe gene
implicate în acţiunea unor medicamente, care explică variaţiile
individuale ale efectelor lor:
●
gena ACE (codifică angiotensinogenul) şi inhibitorii de
angiotensină;
●
gena ADD1 (codifică a-aducina, senzor de presiune hidrostatică)
şi diureticele tiazidice;
●
gena ADRB1 (codifică receptorul adrenergic b1) şi beta-blocante
●
gena KCNMB1 (codifică subunitatea beta a canalului de potasiu
activat de calciu) şi medicamente anticalcice sau betablocante
Factori de risc pentru afecțiunile coronariene

Necontrolabili: istoricul familial, vârsta, sexul masculin

Controlabili:
- greutatea corporala (obezitatea), sedentarismul
- nivelul HDL- și LDL- colesterolului, a colesterolului
total, deta bogată în grăsimi
- diabetul
- HTA
- fumatul
- stressul
2009, NHS: Național Genetics Education and Development Center
 DIABETUL ZAHARAT
●
Ca şi în alte boli întâlnite frecvent (HTA, boala coronariană,
cancer etc.), în DZ există forme monogenice rare de boală,
care reprezintă circa 2–5% din totalul cazurilor

●
Ele sunt caracterizate prin reducerea secreţiei de insulină

●
diabetul neonatal (DN) – ce apare în primele şase luni de
viaţă este produs de mutaţii în genele cu un rol important în
funcţia sau dezvoltarea celulelor β codificând: subunităţi ale
canalului K+ATP, insulina sau glucokinaza
 Diabet zaharat tip I
Diabetul zaharat este un grup de afecțiuni metabolice
heterogene caracterizate de alterarea toleranței la glucoză
prin afectarea secreției sau acțiunii insulinei;
●
Rezultatul distrucției celulelor beta pancreatice
– Deficitul secreției de insulină
– Apare hiperglicemie, cetoacidoză; potențial letală în
absența tratamentului cu insulină
– A doua boală cronică la copii
– Incidența crește cu ~3% pe an (relație cu creșterea
incidenței DZ tip II?)
– Factori virali intrauterini, factori alimentari, stress, etc
Screening genomic în DZ tip I
IDDM1 6p21 IDDM13 2q34-q35
IDDM2 11p15 IDDM15 6q21
IDDM3 15q26 IDDM17 10q25
IDDM4 11q13 IDDM18 5q31-q33
IDDM5 6q25-q27 PTPN22 1p13
IDDM6 18q21 8q24
IDDM7 2q31 VDR, INFγ 12q12-qter
IDDM8 6q27-qter 16p11-p13
IDDM9 3q21-q25 16q22-q24
IDDM10 10p11-q11 17q24-qter
IDDM11 14q24-q31 TGFβ1 19p13-q13
IDDM12 2q33 Xp11
 Predispoziția pentru DZ tip I: prin determinarea
haplotipurilor în regiunea antigenelor de
histocompatibilitate (sistemul HLA – 6p21)
– În general screening
bazat pe determinarea
haplotipurilor DQA1-
DQB1

●
Haplotipuri cu risc crescut
pentru DZ I
– DQA1*0501-DQB1*0201
– DQA1*0301-DQB1*0302
 Gena Insulinei (INS)
Locus pe 11p15

Variable number of tandem repeats (VNTR)

– Clasa I: 26-63 repetiții
– Clasa II: ~80 repetiții
– Clasa III: 141-209 repetiții

– Creșterea riscului relativ de 2X în cazul prezenței a 2 alele

clasă I comparativ cu alelele ce nu prezintă clasa I de VNTR

●
Clasa I de VNTR se asociază cu reducerea toleranței la insulin ă
 Factori genetici în DZ tip II
●
90 % din cazurile de DZ au DZ tip II
Indivizii cu istoric familial pozitiv au un risc de 2-6 X mai mare de a
dezvolta diabet tip II comparativ cu cei fără istoric familial

Existența genelor de susceptibilitate este demonstrată de:

●
ratele mari de concordanţă a DZ tip 2 la gemenii monozigoţi.
Se estimează că heritabilitatea în DZ tip 2 depăşeşte 50%.
●
riscul crescut (15%) pentru DZ tip 2 la rudele de gradul I
precum și riscul crescut pentru persoanele care au în familie
cel puţin două rude afectate, indiferent de statusul parental
●
Dificultate de a identifica genele candidate
– Vârsta târzie a debutului clinic
– Afecțiune poligenică; rolul factorilor de mediu
 Importanța factorilor de mediu în DZ tip II

●
Factorii de risc din mediu sunt reprezentaţi de: alimentaţia
hipercalorică (cu conţinut mare de zahăr şi grăsimi),

reducerea activităţii fizice, obezitatea, vârsta, dezechilibrul în

micronutrienţi (deficite de vitamină D, vitamină B12),
●
Asocierea cu obezitatea de tip central
●
Influența activității fizice: permite controlul greutăți și
imbunătățește metabolismul glucidic și lipidic
●
Modificarea stilului de viață descrește riscul progresiei de la
alterarea toleranței la glucoză la DZ tip II cu ~60%
 Identificarea genelor candidate în
Diabetul zaharat tip II
●
Genele candidate sunt selectate deoarece sunt
implicate în :
– Funcția celulelor beta pancreatice
– Acțiunea insulinei / metabolismul glucozei
– Aportul de energie/ consumul de energie
– Metabolismul lipidic

●
Studii caz-control cu testarea întregului genom
 DIABETULUL ZAHARAT tip II

●
diabetul care debutează la tineri (MODY – maturity-onset
diabetes of the young) se manifestă înaintea vârstei de 25
de ani
●
este un grup heterogen de afecţiuni (zece forme produse de
mutaţii în gene diferite), cu caracter familial şi transmitere
autozomal dominantă.
●
Cele mai frecvente cazuri sunt produse de mutaţii în gena
GCK care codifică glucokinaza (MODY2) şi gena HNF1A
pentru factorul hepatocitar nuclear 1a (MODY3 )
 DIABETUL ZAHARAT tip II
●
In forma comună, multifactorială a DZ tip 2 cu debut la adult,
problema genetică principală este identificarea genelor de
susceptibilitate şi descifrarea mecanismelor prin care acestea
determină vulnerabilitatea la boală.

●
studiilor „caz-control“ de asociere la nivelul întregului genom
(GWAS) a unor variante comune (frecvenţă > 5%) au identificat 40
de regiuni cromozomiale/loci (care conţin variante ale unor gene
sau elemente reglatoare) asociate cu un risc crescut de DZ

●
s-a constat că cele mai multe dintre genele de susceptibilitate
identificate produc – prin mecanisme multiple şi variate – deficienţe
iniţiale minore în funcţia celulelor β (de exemplu, genele KCNJ11,
TCF7L2, WFS1, HNFIB, GCK, MTNR1B ş.a.)  şi/sau modificări ale
numărului celulelor β (de exemplu, genele CDKN2A, CDKN2B).
 DIABETUL ZAHARAT tip II
●
   fiecare individ cu predispoziţie genetică la DZ tip 2 are o
combinaţie unică – un profil specific al variantelor genelor de
susceptibilitate care interacţionează cu factorii de mediu

●
la fel ca în formele monogenice – genotipuri diferite pot fi asociate
cu fenotipuri (subtipuri clinice) diferite care ar trebui identificate

●
Această heterogenitate a bolii devine importantă pentru
management, care va fi mai „personalizat“ pe măsură ce vom
înţelege aceste mecanismelor patogenice.

●
Un argument suplimentar îl reprezintă susceptibilitatea individuală
diferită a pacienţilor cu DZ tip 2 la anumite complicaţii (nefropatie
diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardiovasculare).

●
Astfel, studiile genomice au identificat gene de susceptibilitate
asociate cu riscul de nefropatie diabetică(ELMO1, PLEKHH2) sau
cu riscul pentru retinopatie diabetică (genele SERPING1, VEGF)
 DIABETULUL ZAHARAT tip II

●
Actual, se acordă o atenţie deosebită rolului efectelor
epigenetice şi „programării fetale şi neonatale“ în unele boli
comune ale adultului

●
Dovezi experimentale şi epidemiologice, stabilesc o legătură între
dieta necorespunzătoare a gravidelor şi/sau întârzierea de
creştere intrauterină şi dezvoltarea la adult a obezităţii, DZ tip 2,
HTA, bolii renale cronice şi bolilor cardiovasculare.

●
Diabetul gestaţional este puternic implicată în patogenia DZ tip 2
(diabetul gestaţional este frecvent nediagnosticat în primele 24–28
săptămâni de sarcină)

●
alimentaţia deficitară în vitamină B12 în cursul sarcinii a fost
asociată cu adipozitatea şi rezistenţa la insulină.
 DIABETUL ZAHARAT tip II

●
descoperirea prin analize genomice a unor gene implicate în
patogenia bolii duce la identificarea unor noi ţinte
terapeutice

●
astfel, genele PPARG şi KCNJ11 codifică proteine ce au
devenit „ţinte“ pentru glitazone şi, respectiv sulfonilureice,
folosite deja în terapia DZ tip 2.

●
Alte opţiuni atractive sunt „abordarea“ produselor genelor:
SL30A8 – codifică un transportor de zinc implicat în
formarea granulelor secretorii de insulină
 OBEZITATEA
●
Boală metabolică caracterizată prin acumularea excesivă a
țesutului adipos, cu creșterea greutății corpului, determinate de o
dereglare a homeostaziei eneregetice: aportul energetic alimentar
este mult mai mare decât consumul.
●
Prevalență crescută (20-40%) din populația Europei; complicații
frecvente (cardiovasculare, DZ tip II, boli endocrine) și speranță de
viață redusă.
●
Cel mai important factor de risc: obezitatea parentala (risc de 80%
dacă ambii părinți sunt obezi); eritabilitate de 40-70%
●
>150 sdr. monogenice cu obezitate
●
rolul sistemului hipotalamo-leptină-melanocortină în reglarea
apetitului si metabolismului
●
GWAS a identificat 60 loci care se corelează cu obezitatea
Obezitatea: afecțiune cronică cu diferite stadii de evoluție
Evenimente epigenetice

Intervention
Genes_ Environment Interaction
weight

Systemic and signal

Pathology

years
Constitution Aggravation Chronic disease Resistance/Regain

Complications
U872
Forme monogenice de obezitate sau influențe genetice
importante

●
BMI >30
– BMI = Î/G2
Corelații intre indicii de masă corporeală
la gemenii monozigoți și dizigoți crescuți impreună
sau separat
Efectul polimorfismului FTO asupra greutatii corporeale la adolescenți în
funcție de activitatea fizica și sex
 OBEZITATEA
●
Gene implicate în controlul apetitului: leptina (induce sațietate),
neuropeptidul Y, grelina (stimulează apetitul)
●
Gene implicate în reglarea energetică, metabolismul lipidelor,
adipogeneză (gena PPAR-gama) etc
●
Variantă a genei FTO prezentă în 1% din cazuri care crește
expresia acestei gene ce codifică o demetilază ADN, cu rol
important in reglarea epigenetică
●
Variantele genetice influențează și răspunsul la tratament și la
modificarea stilului de viață: anumite variante în gena FTO,
ADBR3 răspund mai bine la modificările dietetice și activitatea
fizică
●
Medicină personalizată în obezitate în funcție de profilul genetic
individual
 Boala Alzheimer
●
Pierderea progresivă a memoriei și a altor funcții cognitive, asociate cu
pierderea anumitor tipuri de neuroni corticali
●
Vârsta (peste 65ani), sexul (feminin) și istoricul familial sunt cei mai
importanți factori de risc
 Boala Alzheimer
●
Anatomopatologic: prezența agregatelor proteice (plăcile de β-
amiloid ce au ca componentă pricipală o proteină mica de 39-42
aa ce rezultă din scindarea unei proteine neuronale normale)
●
Există 3 forme de boală Alzheimer cu debut precoce (30-50 ani),
cu transmitere autosomal dominantă
●
Forma comună are debut după vârsta de 60 ani, cu agregare
familiala; concordanța la gemeni MZ de 50% și la DZ de 18%
●
Studiile de asociere au relevat locusul genei APOE care codifică
apolipoproteina E, componentă a LDL, implicată în eliminarea
LDL și componentă a plăcii de amiloid
●
Gena APOE prezintă 3 alele: ε2, ε3, ε4.
●
Genotipul ε4 în stare homozigotă sau heterozigotă a fost intâlnit
de 2-3 ori mai frevant la pacienții afectați comparativ cu cazurile
control; homozigolii prezintă un debut precoce al bolii și un risc
de a dezvolta BA de 60% până la 85 ani; heterozigoții ε3 ε4 au
un risc de 40% de a dezvolta BA până la 85 ani