REVIZUIRE

Pentru comenzi de retipărire, vă rugăm să contacta•i: reprints@futuremedicine.com

Panouri biomarcatoare circulante pentru terapia •intită în

tumorile cerebrale

Cristiana Tanase *, 1, Radu Albulescu 1,2, Elena Codrici 1, Ionela Daniela Popescu 1, Simona Mihai 1, Ana Maria
Enciu 1,3, Maria Linda Cruceru 3, Adrian Claudiu Popa 3, Ana Iulia Neagu 1,4, Laura Georgiana Necula 1,4, Cristina
Mambet 1,4 & Monica Neagu 1

ABSTRACT Un obiectiv important al oncologiei este dezvoltarea biomarkerilor de identificare a riscului de

cancer care ajută la detectarea timpurie •i la terapia •intă. Profilarea cu randament ridicat reprezintă o
preocupare majoră pentru cercetarea cancerului, inclusiv a tumorilor cerebrale. O abordare promi•ătoare pentru
monitorizarea eficientă a progresiei bolii •i a terapiei ar putea fi panourile biomarkere circulante folosind modele
proteomice moleculare. Adaptarea tratamentului prin direc•ionarea interac•iunilor specifice proteine-proteine •i
a re•elelor de semnalizare, a semnalizării microRNA •i a celulelor stem canceroase în conformitate cu fenotipul
tumorii sau gruparea pacien•ilor pe baza unor panouri de biomarkeri reprezintă viitorul medicinei personalizate
pentru tumorile cerebrale. Adunând date actuale privind candida•ii la biomarkeri, abordăm provocările majore
care înconjoară câmpul biomarkerului de acest tip de tumoră devastatoare,

Cel mai frecvent •i mai letal tip primar de tumori cerebrale este reprezentat de gliomi de grad înalt; acestea prezintă una CUVINTE CHEIE
dintre cele mai mari rate de apari•ie în cadrul tumorilor SNC. Gliom de gradul IV • panouri biomarker • tumori cerebrale
- glioblastom (GBM) - reprezintă cel mai frecvent •i mai agresiv tip de tumoare cerebrală la adul•ii cu prognostic slab al ratei de • care circulă
supravie•uire de 1-2 ani după diagnostic [ 1].
biomarkeri • proteomică
Tratamentul GBM este o provocare terapeutică semnificativă; este evident că noile abordări cu privire la •intele • terapie •intită
terapeutice clasice •i noi care implică semnale angiogene, căi de semnalizare, interac•iuni proteină-proteină, •inte de celule
stem •i diafragmă între toate sunt încă o nevoie nesatisfăcută în această boală.

Datorită complexită•ii •i eterogenită•ii ridicate a acestui tip de cancer, metodele biochimice conven•ionale pot să
nu observe componente importante •i / sau profilurile proteomice ale acestei boli. Unul dintre obiectivele principale
ale oncologiei este reprezentat de dezvoltarea biomarkerilor, deoarece prezintă poten•ialul de a identifica riscurile
de cancer, precum •i de a îmbunătă•i detectarea precoce •i terapia •intită. Suntem încrezători că un grup de
biomarkeri ar oferi identificatori superiori •i / sau predictori ai rezultatului clinic al unui pacient. Profilarea proteomică
de mare capacitate •i analiza multiplex, cum ar fi tehnologiile xMAP •i matrice de proteine, devin abordări
importante în cercetarea GBM. Aceste tehnologii pot furniza analize simultane ale biomarkerilor într-un panou
pentru un diagnostic îmbunătă•it, stratificarea pacientului, prognosticul •i screeningul medicamentelor. 2]. În ultimii 5
ani, subiectele proteomicii au fost o prezen•ă majoră în literatura de specialitate, având mai mult de 5000 de lucrări

1 Victor Babes Institutul Na•ional de Patologie, Departamentul Biochimie-Proteomică, nr. 99–101 Splaiul Independentei, 050096 Sector 5 Bucure•ti, România

2 Institutul Na•ional de Cercetare-Dezvoltare Farmaceutică Chimică, 112 Calea Vitan, 031299 Sector 3, Bucure•ti, România

3 Universitatea de Medicină •i Farmacie Carol Davila, Departamentul de biologie celulară •i histologie, nr. 8 B-dul Eroilor Sanitari, 050474 Sector 5 Bucure•ti, România

4 Stefan S Nicolau Institutul de Virologie, Bucure•ti, România

parte din
* Autor pentru coresponden•ă: bioch@vbabes.ro

10.2217 / FON.14.238 © 2015 Future Medicine Ltd. Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3), 511-524 ISSN 1479-6694 511
Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
concentrându-se pe proteomica în cancer; aproximativ jumătate din
aceste lucrări raportează candida•i biomarkeri în tumorile
intracraniene. În ciuda acestei abunden•e, clinicienii încă nu se
bazează pe un marker tumoral specific pentru tumorile cerebrale.
Prin urmare, această revizuire, împreună cu experien•a
noastră handson, subliniază cele mai recente cuno•tin•e în
biomarkeri circulatori, biomarkeri pe bază de sânge deriva•i de
tumori, celule tumorale circulante, acizi nucleici circulan•i •i
proteine circulante la pacien•ii cu glioame maligne.
Clasificarea moleculară a GBM
Analiza histologică •i moleculară a tumorilor SNC poate identifica
aproximativ 120 de subtipuri. Scanările periferice ale sângelui
pentru identificarea biomarkerilor predictivi în SNC au indicat faptul
că anumite tumori cerebrale sunt într-adevăr asociate cu profiluri
distincte ale factorilor circulan•i, cum ar fi proteinele (de exemplu,
proteina acidă fibrilară glială), fragmentele de ADN
[3] sau miARN (de exemplu, miARN-21) [ 4].
Până în prezent, singura subclasificare a GBM plasminogenului, apolipoproteina A-1 •i M •i transtiretina]) [ 14]. O
care influen•ează •i decizia terapeutică este revizuire sistematică a mai multor analize proteomice
detectarea O-metilguaninei ADN metiltransferază ( MGMT)
independente ale gliomului, efectuată de Deighton •i colab., au
hipermetilare promotor. demonstrat modificări în 99 de proteine diferite, dintre care
Progresele recente în cercetarea moleculară a GBMhas
au condus la identificarea altor markeri utili fie în
diagnosticul, fie în prognosticul acestei boli fatale. Muta•ia
genelor izocitrat dehidrogenazei, în special pentru izoforma
1 ( IDH1),
pare să aibă o valoare prognostică favorabilă pentru
pacien•ii cu GBM [ 5]. Mai mult, Re•eaua de cercetare a
genomului cancerului a arătat dovezi pentru un fenotip
metilator al insulei CpG în GBM, asociat cu IDH1 muta•ii [ 6].
Datele nou apărute care implică IDH muta•iile •i modificările
epigenetice au determinat anchete suplimentare cu privire
la mecanismele moleculare care apar în sus •i în aval din
aceste evenimente.
RBP1 hipermetilarea promotorului se găse•te în aproape toate IDH1
•i IDH2 glioame mutante •i este asociat cu o supravie•uire
îmbunătă•ită a pacientului [ 7].
Enzimele TET care catalizează oxidarea de la 5mC la 5hmC •i
modifică epigenetic transcrip•ia genelor sunt mutate în mai
multe tipuri de cancer, afectându-le activitatea •i modificând
probabil modelele genomice de 5hmC •i 5mC [ 8]. Exprimarea
modificată a TET genele par să aibă o semnifica•ie în
stratificarea riscului pacien•ilor cu GBM, împreună cu
APOBEC gene deaminază [ 9]. Hipermetilare promotor a
p16INK4, p14ARF, RB, PTEN
•i p53 au fost, de asemenea, raportate că joacă un rol în
mecanismele epigenetice ale patologiei GBM [ 10].
512 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
Pierderea heterozigozită•ii (LOH) pe cromozomul 1p / 19q •i
cromozomul 10 poate ajuta la prezicerea rezultatelor pacientului [ 11].
Evaluarea acestor modificări specifice a fost grevată de
raritatea materialului biotic; prin urmare, detectarea lor în
circula•ie ar reduce timpul de diagnostic •i ar grăbi decizia
terapeutică. În afară de analiza genetică a ADN-ului tumorii
circulante, care emulează evaluarea tumorii pentru abera•ii
genetice •i epigenetice, profilarea serică pentru biomarkerii
proteinelor s-a dovedit, de asemenea, utilă ca instrument
de diagnostic •i / sau prognostic pentru GBM. Acum se
acceptă în mod obi•nuit că un grup de biomarkeri prezintă
o putere predictivă mai bună asupra unui singur biomarker
•i, recent, datorită dezvoltării tehnicilor proteomice,
realizarea panoului a devenit o sarcină fezabilă [ 12]. Prin
urmare, un număr de proteine a fost identificat ca
poten•iali markeri diagnostici (A2M, factor VII, MDC, SCF
[13] •i biomarkeri de stadializare [haptoglobina, precursorul
zece au fost raportate în mod repetat (PHB, Hsp20, albumina
serică, receptorul EGF, EA-15, RhoGDI, APOA1, GFAP,
HSP70 •i PDIA3) [ 15].
Celulele tumorale circulante în glioamele maligne
Celulele tumorale circulante (CTC), care provin atât din leziuni
primare, cât •i din leziuni metastatice, pot fi detectate în
sângele periferic al pacien•ilor cu diferite tumori solide [ 16]. Spre
deosebire de celulele sanguine normale, CTC-urile sunt
prezente în cantită•i foarte mici, până la câteva sute pe mililitru,
în func•ie de defini•ia CTC •i de metodele utilizate pentru
detectarea •i izolarea lor [ 17].
Mai multe studii clinice efectuate la pacien•i cu cancer
de sân metastatic, de prostată, colorectal •i cu celule
non-mici (NSCLC) au arătat o corela•ie între numărul CTC
•i rezultatul clinic •i au sugerat că enumerarea CTC poate
reprezenta un instrument adjuvant neinvaziv pentru
prognostic, recuren•ă •i monitorizarea răspunsului la
terapie [ 18].
Cu toate acestea, va fi foarte util în practica clinică să
detecteze CTC la pacien•ii cu cancer în stadiu incipient
pentru a beneficia de o stratificare a riscului mai adecvată •i
de o terapie personalizată. Această abordare este limitată de
faptul că majoritatea metodelor actuale nu sunt capabile
viitor grup •tiin•ific
 Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire
stabili•i cu precizie numerele CTC în tumorile din stadiu incipient
•i este necesară o investiga•ie suplimentară în acest scop.
În ceea ce prive•te glioamele maligne, de•i se crede
că acest tip de tumoră se diseminează rar în afara
creierului, există rapoarte în literatura de specialitate a
metastazelor pulmonare, hepatice, ganglionare •i osoase
la pacien•ii cu GBM multiform [ 19]. Mai mult, unele cazuri
de GBM transmise prin transplant de organe de la
donatorii afecta•i sunt bine documentate [ 20]. Aceste date
furnizează dovezi indirecte că CTC sunt prezente la
pacien•ii cu glioame maligne, de•i până acum nu au fost
detectate cu succes [ 21].
Datorită faptului că tumorile cerebrale, cum ar fi GBM, tind să
lipsească de biomarkeri la suprafa•a celulelor canceroase, cum ar fi
EpCAM, pe care se bazează metodele actuale de detectare a CTC,
într-o lucrare foarte recentă, Macarthur KM •i colab. a propus o nouă
strategie de detectare a CTC-urilor. Ei au folosit un agent adenoviral
specific telomerazei pentru a evalua activitatea telomerazei, care
este crescută în aproape toate celulele tumorale, dar nu •i în celulele
normale. Testul sa dovedit a detecta cu succes CTC la pacien•ii cu
tumori cerebrale, oferind astfel un instrument promi•ător pentru
monitorizarea răspunsului la tratament [ 22].
Glioamele de grad înalt se caracterizează prin cre•terea
neovascularizării •i recrutării celulelor progenitoare
endoteliale (CPE); aceasta reprezintă unul dintre
mecanismele implicate în formarea de nave noi. Legat de
acest subiect, Corsini E •i colab. au studiat efectul
tratamentului chirurgical •i postchirurgical la nivelul EPC la
pacien•ii cu gliom •i corela•ia acestora cu VEGF. Au
descoperit niveluri semnificativ scăzute de EPC la to•i
pacien•ii trata•i, comparativ cu cei netrata•i. VEGF a
înregistrat niveluri scăzute numai după opera•ie, dar nu
după chimioterapie; nu s-a găsit nicio corela•ie între
nivelurile VEGF •i EPC. Sunt necesare studii suplimentare
pentru a evalua utilitatea EPC-urilor ca markeri ai
monitorizării angiogenezei la gliomii de grad înalt [ 23].
Oncozomii ca viitori purtători de
biomarkeri circulanți
Interac•iunile complexe dintre tipurile de celule SNC •i
mediul celular distinct, generează o biologie specială
pentru tumorile cerebrale, care afectează sensibilitatea lor
la tratament. Oncozomii sau veziculele extracelulare
derivate de membrană (EV) secretate de celulele
canceroase pot transporta proteine •i acizi nucleici de la
o celulă la alta, fiind astfel participan•i activi
viitor grup •tiin•ific
în transformarea oncogenă a diferitelor celule. S-a
observat recent că oncozomii pot con•ine mai multe tipuri
de molecule implicate în căile de patogenie, cum ar fi
proliferarea tumorii, angiogeneza •i invazia. Oncozomii
pot con•ine proteine, transcrieri, ADN •i miARN care
„deturnează” fiziologia celulei primitoare •i micromediul
celular. Receptorul oncogen EGF (EGFRvIII), supresoare
tumorale (PTEN) •i oncomirs (miR-520g) au fost găsite în
oncozomii identifica•i în circula•ia sângelui •i în lichidul
cefalorahidian (LCR) la pacien•ii diagnostica•i cu tumori
cerebrale. Ace•ti noi biomarkeri „circulatori” ar putea fi
biomarkeri utili în stratificarea pacien•ilor •i / sau în
predictorii eficacită•ii terapeutice [ 24]. Deoarece ne
concentrăm asupra candida•ilor biomarkeri circulatori,
rolul exosomilor / oncozomilor în cancer, deci o particulă
circulatoră capabilă să transfere materialul genetic
derivat din celule tumorale •i să semnaleze proteinele de
la o celulă la alta •i să asocieze astfel tumorigeneză,
angiogeneză •i metastază, este •i mai interesant . În
2013 s-a raportat că internalizarea exosomilor a fost
derivată din celulele GBM unde proteina CAV1 reglează
negativ absorb•ia exosomilor. Mai mult, exosomii pot
induce activarea ERK1 / 2 •i HSP27, deschizând noi
oportunită•i pentru •intele terapiei [ 25].
Astfel, oncozomii au intrat în vizor în domeniul cercetării
tumorilor cerebrale ca vehicule importante de comunicare
intercelulară, oferind un nou domeniu de investiga•ie a
biomarkerilor moleculari.
miARN ca molecule care leagă țesutul și
biomarkerii circulanți
Descoperirea miARN în •esuturi, precum •i în fluidele
corpului, împreună cu profilul modificat al acestora în
diferite condi•ii patologice, oferă o nouă perspectivă
asupra utilizării miARN extracelulare ca biomarkeri
informativi ai bolii
[26,27]. În mod similar cu alte tipuri de tumori, GBM multiform
a fost asociat cu numeroase miARN. Astfel de miARN
prezintă fie proprietă•i oncogene, fie supresoare tumorale
•i, prin urmare, sunt •inte terapeutice atractive pentru
viitoarele terapii bazate pe miARN. Mai mult, unele studii
au sugerat că miARN-urile pot fi utilizate ca biomarkeri
noninvazivi de diagnostic •i prognostici datorită eliberării lor
în circula•ie [ 28].
În lucrarea noastră anterioară, am subliniat, de asemenea,
faptul că profilurile de expresie miARN în GBM sunt predictori mai
buni ai rezultatului clinic decât profilurile ARNm [ 29].
www.futuremedicine.com 513
Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
Pentru a selecta biomarkeri candidati miARN pentru
astrocitoame maligne, Yang •i colab. a efectuat screening-ul
genom-widemiARN al probelor de ser de la pacien•ii cu
astrocitom •i controale potrivite. După validarea ulterioară a
rezultatelor ob•inute, s-au constatat că •apte ARNm au
scăzut semnificativ la pacien•i comparativ cu martorii:
miR-15b, miR-23a, miR-133a, miR-150, miR-
197, miR-497 •i miR-548b-5p. Mai mult, aceste miARN
identificate au prezentat o cre•tere semnificativă după
opera•ie. În concluzie, acest profil miARN poate fi un
poten•ial panou de biomarkeri neinvazivi pentru astrocitomul
malign [ 30].
Diferite studii au demonstrat profiluri anormale de
expresie a miARN în •esuturile GBM; s-a constatat că
unele miARN au fost reglementate în sus (de exemplu,
miR-17, miR-21, miR-93 •i miR-221/222), în timp ce altele
au fost subregulate (miR-7, miR-34a, miR-128 •i miR-137) [ 31].
lu •i colab. a constatat o supraexpresie a miARN 17 în
•esuturile gliomului care a fost asociată cu stadiul patologic
avansat •i cu o supravie•uire generală slabă 32], în timp ce într-un
studiu anterior efectuat pe liniile celulare de gliom, Malzkorn •i
colab. a arătat că inhibarea miR-17 reduce viabilitatea celulară •i
cre•te activitatea apoptotică [ 33].
In vivo •i in vitro studiile asupra celulelor gliomice au arătat
că celulele supraexprimante miR-93 au promovat răspândirea
celulelor endoteliale, cre•terea, migra•ia •i formarea tuburilor
care sus•in neoangiogeneza •i cre•terea tumorii. Acest efect
este cel pu•in par•ial explicat de faptul că miARN-93 •inte•te •i
tace integrarea β 8, a cărui expresie este asociată cu scăderea constă în principal în produc•ia rapidă de semnături
cre•terii celulare [ 34].
O supraexpresie semnificativă a miR-221/222 a fost
detectată la gliomii de grad înalt comparativ cu gliomii de grad
scăzut, legată de cre•terea invaziei celulare •i prognosticul slab
prin direc•ionare directă
TIMP3 [ 35].
Lucrările recente au raportat o scădere a expresiei
miR-128, care se corelează cu subtipurile agresive de gliom
uman; miARN-128 exercită efecte de supresie tumorală prin
vizarea semnalizării RTK [ 36]. De•i miARN-128 s-a dovedit a fi
reglat în jos în •esutul GBM în compara•ie cu •esutul normal al
creierului, Roth •i colab. a detectat niveluri crescute de
expresie ale miARN-128 în celulele sanguine ale pacien•ilor
cu GBM [ 37].
Kefas B. •i colab. a găsit o expresie semnificativ
redusă a miR-7 în •esutul GBM uman •i liniile
celulare GBM, arătând că miR-7 inhibă direct
expresia EGFR •i suprima activarea căii Akt •i astfel
scade viabilitatea •i invazivitatea celulelor GBM [ 38].
514 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
Un alt miARN a fost găsit subregulat
în GBM este miR-34a; expresia sa are un efect antitumoral
suprimând proliferarea celulară, progresia ciclului celular G1 / S,
supravie•uirea celulară, migra•ia celulară •i invazia celulară în liniile
celulare ale gliomului. Aceste proprietă•i se datorează inhibării c-Met,
Notch-1
•i Notch-2 [ 39].
Profilarea proteomică pentru descoperirea
biomarkerilor circulanți
În ultimul deceniu, o gamă largă de tehnologii a fost folosită
în studii de profilare moleculară •i genetică pentru
descoperirea biomarkerilor în tumorile cerebrale. Cu toate
acestea, a fost identificat un număr limitat de biomarkeri •i
niciunul nu a atins încă o aplicare largă pentru utilizare în
prognoza clinică a glioamelor, selec•ia •intei terapeutice sau
clasificarea moleculară [ 40].
Profilarea proteomică oferă o analiză pe scară largă a
expresiei proteinelor, modificarea post-transla•ională •i a
interac•iunilor proteină-proteină. Platformele ideale pentru
descoperirea biomarkerilor includ analize genomice •i
metabolomice •i au ca scop final unificarea informa•iilor în
re•elele de proteine [ 41].
În timp ce proteomica avansată, bazată pe combina•ii de
tehnici precum 2D sau 2D-DIGE •i spectrometrie de masă,
reprezintă solu•ia la alegere pentru studii detaliate care
implică secven•ierea, tehnicile cu randament ridicat, precum
SELDITOF •i MALDI-TOF, sunt utilizate pentru semnături
diferen•iale ale proteinelor . Avantajul major al SELDI-TOF
moleculare, totu•i trebuie să fie urmată de obicei de studii
mai aprofundate (bazate pe o tehnologie MS / MS mai
precisă) pentru a identifica mai precis proteinele cu
modificări expresie [ 42].
Identificarea biomarkerilor poten•iali de diagnostic,
prognostic, predictiv sau de evaluare a tratamentului neoplaziei
ar putea permite profilarea proteomică diferen•iată a tumorii
cerebrale fa•ă de starea fără boală pentru detectarea •i
monitorizarea modificărilor legate de patologie. Mai exact,
analiza proteomică a diferitelor fluide este mai pu•in invazivă
decât biopsia •i ar putea oferi poten•ial informative cauze de
origine •i progresie a patologiilor tumorilor cerebrale [ 40].
O serie de studii au raportat diferi•i biomarkeri serici
individuali pentru GBM, cum ar fi YKL-40 [ 43], GFAP [ 44], MMP-9
[ 45], EGFR [ 46]
•i CD14 [ 47].
Reyens •i colab. a raportat cre•terea mai multor proteine
inflamatorii (proteina C reactivă, IL-6,
viitor grup •tiin•ific
 Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire
TNF- α •i acid sialic), factori de coagulare (fibrinogen,
generare de trombină endogenă, fragmente 1 •i 2 de
protrombină •i factor tisular) •i factori angiogeni (VEGF,
receptor VEGF solubil 1 •i trombospondină-1) în plasma
pacien•ilor cu GBM [ 48].
Tehnologia SELDI-TOFMS a fost utilizată în analiza
profilării proteinelor pentru o varietate de specimene derivate
de la pacien•ii cu tumori cerebrale pentru descoperirea
biomarkerilor care facilitează diagnosticul precoce, stabilesc
gradul tumorii •i prezic rezultatul terapeutic.
Kumar •i colab., pe baza unei abordări combinate
2-DE / MS, s-au observat zece proteine exprimate
diferen•ial în serurile pacien•ilor cu GBM •i
haptoglobina a2 validată ca marker seric asociat cu
cre•terea •i migrarea tumorii în GBM [ 49].
Într-un alt studiu bazat pe SELDI-TOF MS, Petrik •i colab. a tumorii, progresia, metastaza •i imunosupresia. Reglează
descoperit •i validat AHSG ca biomarker predictiv •i
prognostic pentru GBM. Astfel, nivelurile serice scăzute ale
AHSG au fost corelate cu o rată medie scurtă de
supravie•uire (<3 luni), nivelurile normale ale serului fiind
asociate cu supravie•uirea prelungită (> 2 ani) [ 50].
Într-un studiu preliminar [ 51] utilizând SELDI-TOF MS pe
probe de ser, am identificat un număr de 11 clustere cu
diferen•e semnificative între GBM •i martori (p <0,05)
dintr-un total de 152 de clustere cu valori m / z 2-55 kDa;
•ase grupuri au fost supraexprimate •i cinci subexprimate la
pacien•ii cu GBM comparativ cu martorul. Gautam •i colab. [ 52], VE-cadherina solubilă din sânge ar putea reflecta activitatea
folosind o abordare LC-MS / MS bazată pe iTRAQ în plasma
GBMpatients, au identificat un total de 296 proteine, din care
61 au prezentat niveluri crescute în grupul de pacien•i.
Nivelurile modificate de FTL, S100A9 •i CNDP1 au fost
validate de ELISA. Aceste proteine pot forma puncte de
plecare utile pentru dezvoltarea panourilor de biomarkeri pe
bază de plasmă în investiga•iile clinice pentru GBM [ 52].
Biomarcatori solubili - principalii actori ai panoului
În timp ce abordările bazate pe spectrometrie de masă sunt, fără
microvaselelor de gliom uman, facilitând invazia celulelor de
îndoială, unele dintre cele mai eficiente instrumente din de novo descoperirea
biomarkerilor, sunt disponibile alte abordări pentru sortarea
biomarkerilor din molecule cunoscute, cum ar fi citokine,
chemokine sau factori de cre•tere prin intermediul matricelor de
proteine sau, mai eficient, prin tehnologia multiplex xMAP. În timp
ce matricile de proteine sunt în general mai puternice în ceea ce
prive•te numărul total de proteine care pot fi detectate simultan,
xMAP
viitor grup •tiin•ific
matricile sunt mai potrivite pentru a efectua analize
cantitative în condi•ii de mare viteză [ 2].
Biomarcatori circulan•i fiabili ar putea sprijini
gestionarea glioamelor prin facilitarea diagnosticului
diferen•ial neuroradiologic la prezentarea ini•ială,
planificarea interven•iilor chirurgicale sau monitorizarea
evolu•iei bolii.
Ini•ierea •i progresia tumorii reprezintă un proces
complex care implică muta•ii genomice, factori
micro-ambientali •i mediatori inflamatori. Un rol activ în
determinarea fenotipului malign este de•inut de
microambientul tumoral. Atât celulele gazdă, cât •i
celulele canceroase intervin printr-o mare varietate de
factori solubili, ale căror efecte determină rezultatul final
al procesului tumorigen [ 53].
Celule inflamatorii, citokine / chemokine
iar receptorii lor existen•i în tumori contribuie la cre•terea
cre•terea tumorii fie direct prin transformare,
supravie•uire, proliferare •i migrare a celulelor
canceroase, fie indirect prin îmbunătă•irea angiogenezei
sau recrutarea leucocitelor [ 54]. „Chibritul care aprinde
focul” cancerului este daune genetice; în acest context,
unele tipuri de inflama•ii pot furniza „combustibilul care
alimentează flăcările” [ 55,56].
Metaloproteazele matriciale (MMP), componente importante
ale microambientului tumoral •i secretate de liniile celulare ale
gliomului, sunt responsabile pentru eliberarea sVE.
VEGF la locul tumorii. Analiza serurilor pacien•ilor cu gliom a
confirmat prezen•a sVE în fluxul sanguin, iar nivelurile de sVE
au fost semnificativ predictive ale supravie•uirii globale,
indiferent de gradul histopatologic al tumorilor [ 57].
Plasma MMP-2 •i VEGF au fost identificate în studiul Xu •i
colab. ca biomarkeri poten•iali care distingeu cu precizie
pacien•ii cu gliom de grad înalt de martori [ 13]. MMP-2 •i
VEGF au fost, de asemenea, investigate în probele de urină
ca biomarkeri diagnostici pentru tumorile cerebrale [ 58].
MMP-2 promovează invazia celulară, angiogeneza, activarea
factorilor de cre•tere •i este implicat în dezvoltarea
gliom [ 59]. VEGF poate promova tumorogeneza •i angiogeneza
celulelor umane GBMstem, iar expresia VEGF este
semnificativ crescută în astrocitoamele de grad înalt
comparativ cu astrocitoamele de grad scăzut [ 13].
Serul S100B •i NSE au fost considera•i markeri ai
deteriorării SNC, totu•i au fost necesare studii suplimentare
pentru a stabili dacă S100B este un
www.futuremedicine.com 515
Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
biomarker prognostic independent la pacien•ii cu gliom [ 60].
Studiile ulterioare au arătat că biomarkerii precum
S100B, NPY •i SCGN au fost semnificativ crescu•i în
plasmă la pacien•ii cu gliom malign cu 1 an înainte de
manifestarea clinică [ 61].
Modificările nivelurilor serice ale PlGF au fost asociate
cu supravie•uirea globală la pacien•ii cu GBM recurent [ 62]. Concentra•iile
Modificările în IL-6, IL-10 •i IL-13 au fost frecvent corelate cu
plasmatice pentru PlGF au fost corelate cu caracteristicile
neuropatologice sau neuroradiologice. În plus, IL-8, BDNF
•i GDNF au fost detectabile la diferite niveluri de
concentra•ie în ser / plasmă. Măsurarea GFAP •i PlGF
circulante sunt poten•ial utile ca biomarkeri clinici care pot
sprijini diagnosticul diferen•ial al GBM fa•ă de metastaza
intracerebrală [ 63].
Nivelurile serice de IL-10 au fost descrise ca fiind
semnificativ crescute la pacien•ii cu gliom de grad înalt
comparativ cu pacien•ii cu control nontumoral [ 55,64]. Nivelurile VEGF, FGF-2, IL-8, IL-2 •i GM-CSF
crescute de IL-10 la pacien•ii cu GBM sunt în concordan•ă
cu constatările că citokinele Th2 sunt crescute la pacien•ii cu
tumori avansate [ 13]. IL-10 a fost identificat ca un biomarker
seric care diferen•iază cu exactitate pacien•ii cu GBM de
martori [ 13].
A2M a fost suprareglementat în migrarea celulelor de
gliom uman comparativ cu celulele de gliom non-migrator [ 65,66].precis •i monitorizarea terapiei •i evaluarea prognosticului
SCF neuronal •i gliomaderizat poate induce angiogeneza în
creier [ 67]. Exprimarea factorului tisular, receptorul de
suprafa•ă celulară pentru factorul VII, se corelează cu gradul
histologic al malignită•ii •i vascularizării gliomului uman [ 68]. În
plus fa•ă de clasificarea exactă a pacien•ilor cu gliom
malign, s-a constatat că factorul circulant VII are •i o
semnifica•ie prognostică. MDC a fost subexprimat în probele
de plasmă / ser de la pacien•ii cu gliom de grad înalt. MDC
•i receptorul său CCR4 prezintă ambele expresii scăzute în
celulele astrocitomului de grad III uman •i celulelor de gliom
de grad IV [ 69].
•tiind că ace•ti biomarkeri au niveluri de expresie
diferen•iale în •esuturile de gliom de înaltă calitate, au fost
identifica•i •i în sângele pacien•ilor cu gliom folosind testul
multiplex [ 13]. Astfel, A2M, factorul VII, MDC •i SCF au fost
identifica•i ca biomarkeri la pacien•ii cu gliom malign, atât
în probe de plasmă, cât •i de ser, cu diferen•e
semnificative în nivelurile de expresie a proteinelor între
pacien•i •i martori. Aceste molecule reprezintă biomarkeri
de proteine care pot identifica pacien•ii cu gliom malign în
cohorte independente cu precizie similară fie în probe de
plasmă, fie de ser [ 13].
516 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
O problemă importantă referitoare la antiangio-
întreruperea tratamentului genetic •i morbiditatea pacientului
rămâne toxicitatea derivată din terapia antiangiogenă, astfel
panourile biomarker serice / plasmatice care se corelează cu
toxicitatea medicamentului •i modificările factorilor citokinici •i
angiogenici ar fi de mare valoare. Modificările în IL-13 de la
momentul ini•ial la 24 de ore au prezis toxicită•i la •intă.
toxicitatea. Profilarea IL-13 ca surogat pentru disfunc•ia
endotelială ar putea individualiza pacien•ii cu risc în timpul
terapiei antiangiogene [ 70].
În studiul nostru anterior [ 2], un grup de citokine cu
expresie modificată a fost detectat în serurile pacien•ilor cu
GBM folosind testul multiplex. Rezultatele noastre indică o
neregulare semnificativă a nivelurilor serice de citokine •i
factori angiogenici, reglare triplă în sus pentru IL-6, IL-1 β, TNF-
α •i IL-10 •i s-au observat două reglări ascendente ale
(Figura 1) . Expresia citokinelor a fost puternic corelată cu
gradul tumorii, markerii de proliferare •i agresivitatea
clinică în GBM [ 2].
O semnătură bazată pe biomarkeri circulan•i este o
abordare importantă pentru evaluarea clinică a gliomului
malign, biomarkerii men•iona•i mai sus facilitând diagnosticul
ratei de supravie•uire [ 40].
Evaluarea biomarkerilor circulan•i prin metoda rapidă •i
eficientă reprezentată de tehnologia matrice poate fi un
instrument fiabil pentru diagnosticul tumorilor cerebrale •i pentru
descoperirea de noi poten•iale •inte terapeutice sau
monitorizarea terapiei. Profilarea biomarkerilor, ob•inută prin
tehnologii proteomice cu randament ridicat, ar putea oferi un
sprijin major pentru identificarea diferen•elor unice în cadrul
unei tumori individuale sau între tumori de acela•i grad
histologic [ 71].
Semnalizarea profilului moleculelor ca potențiali
biomarkeri și ținte de terapie
După cum sa men•ionat în sec•iunile anterioare, agresivitatea •i
rezisten•a terapeutică a GBM reprezintă, de asemenea, baza
pentru căutarea neregulării semnalizării.
Căile intracelulare •i moleculele care se anexează la
aceste căi ar putea asuma atât rolul biomarker, cât •i
rolul •intei viitoare [ 72]. GBM arată o neregulare în diferite
căi de semnalizare, inclusiv punctul de control al ciclului
celular G1 / S •i bra•ele efectoare MAPK •i PI3K ale
semnalizării RTK [ 73].
viitor grup •tiin•ific
 Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire

Modularea nivelului seric de citokine

la pacienții cu glioblastom

IL-6

IL-1 β

TNF- α

VEGF
FGF-2
IL-8

IL-2

GM-CSF

IFN- γ

IL-4

IL-12

0 1 2 3 4 5 6
Modificarea pliurilor versus control

Figura 1. Modularea nivelului seric de citokine la pacienții cu glioblastom. Datele reprezintă medii de grup ale modificării
pliurilor fa•ă de controale.

Disregulările semnalizării PI3K / Akt / mTOR au fost
raportate în GBM •i induc supraactivitatea RTK (EGFR,
PDGFR, factor de tranzi•ie mezenchimal-epitelial), subunită•i
PI3K mutante •i / sau pierderea activită•ii supresoare tumorale,
•i anume PTEN
[74]. Într-adevăr, 40% din GBM au o pierdere de PTEN,
declan•ând o semnalizare excesivă PI3K, în timp ce alte
GBM prezintă modificări post-transla•ionale care induc
inactivarea PTEN. O abordare terapeutică în•eleaptă •i mai
specifică medicinii personalizate poate beneficia de
identificarea neregulării semnalizării •i de definirea unor •inte
noi [ 75]. Calea de semnalizare PI3K a fost investigată ca o
•intă importantă pentru tratamentul GBM [ 76], căutarea
inhibitorilor PI3K ca agen•i terapeutici în GBM [ 77]. Conform
uneia dintre lucrările noastre publicate recent, prin inhibarea
căii PI3K în celulele GBM derivate de pacien•i, expresia
proteinelor de semnalizare apar•inând diferitelor căi poate fi
modificată •i, prin urmare, capacitatea lor de proliferare a
celulelor tumorale poate fi redusă. Studiul nostru recent a
relevat că tratarea culturilor de celule GBM izolate din
tumorile pacien•ilor cu inhibitori PI3K a indus o scădere
semnificativă a nivelului de expresie a mai multor molecule
de semnalizare cheie implicate în supravie•uirea celulară
(p38), proliferare (ERK1 / 2, I κ B α,
p38 MAPK CREB), diferen•ierea (ERK1 / 2, CREB),
migrarea (ERK1 / 2, CREB) •i apoptoza (ERK1 / 2,
P70S6K, I κ B α, JNK, CREB) [ 2].
Am constatat că inhibitorii PI3K au redus proliferarea celulelor
tumorale, ca în rapoarte similare pentru alte tipuri de tumori [ 77].
Eficacitatea maximă a
Inhibitorul PI3K pe care l-am înregistrat la răspunsurile
celulare este coerent cu alte rezultate experimentale
care indică relevan•a majoră a semnalizării PI3K în
GBM •i, în plus, inhibitorii PI3K pot adăuga sau chiar
cre•te succesul limitat al inhibitorilor EGFR în studiile
clinice [ 78]. P70S6K, o serină / treonin kinază, poate fi
activată atât de căile PI3K, cât •i de cele ERK. Această
implicare multiplă sus•ine ideea utilizării simultane a
inhibitorilor PI3K •i MAPK [ 79]. În conformitate cu
rezultatele noastre, Sunayama a raportat o interferen•ă
similară între căile de semnalizare PI3K •i MEK / ERK •i
colab. [ 80].
Inhibitorul Pan PI3K 2- (4-morfolinil) -8-fenil-4H-1
benzopiran-4-ona (LY294002) poate induce efecte generale
antitumorale importante în modele experimentale, dar
compusul LY294002 are variabile farmacologice slabe de
insolubilitate •i o jumătate scurtă -viaţă. Pornind de la această
structură, a fost proiectat un roman LY294002 conjugat cu
RGDS, numit SF1126. Scopul a fost de a prezenta o
solubilitate crescută •i de a se lega de integrinele intratumorale
specifice, deci o cauză a eliberării îmbunătă•ite a compusului
activ. Utilizarea liniei U87MGGBMcell SF1126 a avut o
eficacitate sporită datorită componentei de legare a integrinei
RGDS (alfa v beta 3 / alfa 5 beta 1). SF1126 are atât activitate
antitumorală, cât •i activitate antiangiogenă, recomandându-l
ca un inhibitor viabil al PI3K pentru studiile clinice de fază I [ 81].
În probele tumorale GBM, proteina de ghidare axonală,
netrina-1, este supraexprimată. Anul trecut

viitor grup •tiin•ific www.futuremedicine.com 517

Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
a fost raportat că, utilizând tehnologii de purificare a afinită•ii
tandem •i spectrometrie de masă, netrin-1 formează un
complex cu Notch2 •i Jagged1. Această co-localizare a fost
prezentă pe suprafa•a celulei, în timp ce în veziculele
intracelulare netrin-1 a fost prezentă numai cu Jagged1, dar nu
cu Notch2. Netrin-1 induce semnalizarea Notch •i invazia GBM
consecventă. În mod interesant, pe lângă un biomarker
candidat, netri-1 poate fi, de asemenea, o •intă terapeutică,
deoarece domeniul central al netrin-1 contracarează efectele
netrin-1, ceea ce înseamnă că inhibă invazia celulelor GBM •i
activarea Notch. Această descoperire uimitoare a fost că
complexul de semnalizare Notch a rămas la suprafa•a celulei [ 82]. importante •i biomarkeri valoro•i, în special pentru
În acest an, au fost raportate o serie de studii clinice în faza
incipientă în care semnalizarea Notch era •inta terapiei folosind
agen•i care fie obstruc•ionau clivajele receptorilor Notch, cum
ar fi γ- inhibitori ai secretazei (GSI) sau au interferat cu
interac•iunea Notch ligand-receptor, care apare în mai multe
tumori solide, inclusiv în cele intracraniene [ 83,84]. Acest raport
subliniază din nou nevoia urgentă de biomarkeri de eficacitate
pentru a sprijini dezvoltarea acestei clase de medicamente [ 85].
Niclosamida a indus efectele citostatice, citotoxice •i
antimigrative ale GBM în in vitro
•i in vivo •i, în plus, a redus capacitatea celulelor
multipotente / auto-reînnoitoare in vitro. Prin analiza
căilor declan•ate de acest medicament, inhibarea
simultană a WNT / CTNNB1-, NOTCH-, mTOR- •i NF- κ Cascadele
Celulele stem canceroase ca potențiali biomarkeri pentru
B sunt dezvăluite. Autorii raportează că, în e•antioanele
GBMbiologice, o •tergere heterozigotă a NF κ BIA locus a
fost găsit, astfel, pe lângă un posibil biomarker genomic,
acesta ar putea servi drept explica•ie pentru prezicerea
activită•ii sinergice a niclosamidei cu temozolomida,
standardul actual în GBM [ 75].
Terapia vizată de RTK a fost investigată folosind
imatinib, sunitinib •i cediranib în modelele GBM. Într-un
panou de zece linii celulare GBM, cediranibul s-a dovedit a
avea cel mai puternic efect antitumoral, în timp ce
cediranibul •i sunitinibul sensibilizează celulele la
temozolomida clasică. Cediranib a inhibat căile MAPK •i
AKT, dar autorii nu au găsit nicio corela•ie între expresia
KIT, PDGFRA •i VEGFR2 •i răspunsurile la terapie la
oricare dintre inhibitorii RTK. Terapia RTK se poate baza
pe viitorii biomarkeri pentru răspunsul la terapie în GBM [ 86].
După cum sa men•ionat deja în sec•iunea anterioară,
exosomii circulan•i pot induce activarea ERK1 / 2 •i
HSP27 prin CAV1; acest raport recent deschide noi
posibilită•i pentru terapie
518 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
•inte prin expresia CAV1 •i semnalizarea ERK1 / 2 [ 87].
Moleculele de semnalizare intracelulară care descriu
practic eterogenitatea moleculară a tumorii sunt cu siguran•ă
biomarkeri importan•i în prezicerea reac•iei •i a rezultatului
bolii la tratament. Această afirma•ie a fost sus•inută de
rezultate mai pu•in favorabile ale studiilor clinice atunci când
a fost utilizată monoterapia, terapia trecând cu vederea
complexitatea re•elei intracelulare a tumorilor individuale.
Astfel, moleculele de semnalizare cheie intracelulare •i
panoul real al acestor molecule vor deveni terapii •intă
monitorizarea eficacită•ii terapiei.
Detectarea simultană a mai multor molecule implicate în
diferite căi de semnalizare nu a fost raportată anterior în
GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua
dacă această reglementare este transcrip•ională sau
post-transcrip•ională. •inând cont de faptul că medicina
personalizată trebuie adaptată particularită•ilor tumorale ale
pacientului, screeningul comportamentului celular •i al
nivelurilor de expresie ale proteinelor de semnalizare din
celulele tumorale pot eviden•ia diferen•ele importante dintre
tumorile primare de tip histologic similar •i / sau permite
compararea tumorilor primare •i a recidivei probe.
agresivitatea GBM
Celulele stem canceroase (CSC), identificate într-o multitudine de
tumori solide umane, inclusiv tumori cerebrale
[88], au generat un nou domeniu de cercetare în care ar
trebui făcută o distinc•ie clară între celulele care ini•iază
cancer •i celulele care permit propagarea tumorii [ 89]. În
zilele noastre, genomica •i tehnicile epigenetice au dovedit
că cancerul preia controlul asupra programelor genetice •i
epigenetice specifice din circuitele de dezvoltare
embrionară. În prezent sunt recunoscute două modele
recunoscute cu privire la generarea •i func•ia GBM CSC
(GCSC), stocasticul •i modelele ierarhice. ( Figura 2) .
Conform modelului stochastic, celulele diferen•iate sau
angajate dobândesc muta•ii genetice către capacitatea
proliferativă nemuritoare, ducând la celule stem canceroase
(GCSC în cazul nostru), spre deosebire de modelul ierarhic
în care o celulă stem sau un precursor glial suferă o
transformare neoplazică, conducând la ini•ierea •i
dezvoltarea gliomului [ 90]. Proprietă•i precum capacitatea
extinsă de auto-reînnoire •i multipoten•a sunt comune pentru
celulele stem neuronale (NSC) •i
viitor grup •tiin•ific
 Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire

T
NSC CSC
Muta
ţie

CSC
e
Mutaţi

NSC PC Mutaţi
e

CPC

DC

Mai multe evenimente de muta•ie

Figura 2. Teorii recunoscute cu privire la generarea de celule stem canceroase - teorii stochastice și ierarhice. (A) Celulele stem

neuronale normale (NSC) dau na•tere la celule progenitoare (PC) cu capacitate proliferativă limitată care duce în continuare la celule normale

diferen•iate (DC). CSC-urile se pot forma ca urmare a diferen•ierii anormale a unui NSC normal sau a unei celule progenitoare neuronale

(PC). CSC poate dezvolta celule progenitoare de cancer (CPC) care sunt în continuare capabile să dezvolte tumora reală (T). ( B) CSC-urile

pot rezulta din celule terminal diferen•iate, care dobândesc mai multe muta•ii genetice.

GCSC •i au fost incluse în defini•ia celulelor stem
canceroase. Recent s-a demonstrat că chemokina
CXCL12 •i receptorul său CXCR4 pot controla
proliferarea, invazia •i angiogeneza în liniile celulare
GBM •i în culturile primare. InGCSCs s-a găsit o
expresie crescută a CXCR4, precum •i eliberarea
CXCL12
in vitro. După cum am constatat •i de noi, există o eterogenitate
clară a GBM-urilor care induc niveluri diferite de exprimare •i
secre•ie în culturi individuale, din nou un argument important
pentru terapia personalizată. Activitatea CXCL12 indusă de Akt,
mediată de Akt, a redus activită•ile de apoptoză •i
auto-reînnoire, dar mai pu•ină proliferare, în timp ce
antagonistul CXCR4 AMD3100 a redus auto-reînnoirea •i
supravie•uirea. În in vitro celule diferen•iate derivate din acelea•i
GBM, inhibi•ia men•ionată mai sus prin AMD3100 nu a fost
ob•inută, această constatare fiind un argument puternic pentru
interac•iunile cuplate CXCL12 / CXCR4 care sunt specifice CSC
în supravie•uirea •i autoînnoirea mediatorului GBM,
reprezentând, prin urmare, un viitor promi•ător pentru •intele
terapeutice [ 91]. Amintim că această constatare poate fi, de
asemenea, extrapolată la biomarkeri circulatori, deoarece
CXCL12 este secretat de GCSC, îmbunătă•ind posibilitatea de
a găsi acest biomarker în circula•ia pacien•ilor.
După cum sa men•ionat în sec•iunea anterioară,
Calea Notch este puternic activată în acest tip de tumoră
solidă. Mai mult, s-a arătat recent într-un model animal că
•oarecii care exprimă în mod constitutiv domeniul
intracelular activat al Notch2 prezintă hiperplazie de ni•ă
neurogenă •i intrare redusă a liniei neuronale. Când autorii
au izolat neurosfere din acest model, s-a ob•inut o
proliferare crescută, supravie•uire •i rezisten•ă la
apoptoză. În liniile celulare GBM umane, calea Notch2
induce o proliferare crescută •i rezisten•ă la apoptoză. La
evaluarea expresiei genice în probele de tumori
GBMpatient, s-a găsit o corela•ie pozitivă a transcrierilor
Notch2 cu transcrierile care controlează procesele
antiapoptotice, tulpina •i soarta astrocitelor. Între timp,
Transcrierile Notch2 au fost corelate negativ cu
transcrierile genei care controlează procesul proapoptotic
•i soarta oligodendrocitelor. Calea Notch2 din NSC poate
conduce la GCSC •i poate induce intrarea descenden•ei
astrocitice •i dezvoltarea tumorilor cerebrale [ 92].
Autofagia GCSC a fost raportată a fi indusă de acidul
suberoylanilid hidroxamic (SAHA), un inhibitor al histonei
deacetilazei, ca efect al apoptozei în fază târzie. In vivo xenogrefele
au arătat că SAHA a redus cre•terea tumorii •i

viitor grup •tiin•ific www.futuremedicine.com 519

Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.

autofagie determinată. De fapt, autorii raportează că
ac•iunea SAHA este indusă de reglarea descendentă a
semnalizării AKT / mTOR. Luat împreună, acest studiu
recent arată că în abordările terapeutice GCSC, SAHA
poate fi un agent capabil pentru inducerea autofagiei [ 93].
Anul acesta, în celulele care ini•iază tumorile cerebrale
(BTIC), receptorii neurotrofinei (p75NTR,
TrkA, TrkB •i TrkC) •i liganzii lor (NGF, BDNF •i NT3)
au fost raportate. Mai mult, BTIC secretă NGF •i, prin
urmare, NGF exogenă induce proliferarea BTIC. Autorii
notează că domeniul intracelular al p75NTR se
regăse•te în specimenele biologice GBM, sugerând că
receptorul este activat •i scindat în tumorile pacientului.
Aceste rezultate deschid un nou

Rezumat
Clasificarea moleculară a glioblastomului

● Analiza histologică •i moleculară a tumorilor SNC poate identifica aproximativ 120 de subtipuri.

● Progresele recente în cercetarea moleculară a GBM au condus la identificarea biomarkerilor noi utili în diagnosticul •i prognosticul acestei boli
fatale.

Celule tumorale circulante în glioamele maligne

● Celulele tumorale circulante provenite atât din leziuni primare, cât •i din leziuni metastatice pot fi detectate în sângele periferic al pacien•ilor cu diferite
tumori solide.

● Mai multe studii clinice efectuate la pacien•i cu diferite tipuri de tumori, inclusiv tumori cerebrale, au arătat o corela•ie între CTC •i rezultatul
clinic •i au sugerat că detectarea CTC poate reprezenta un instrument adjuvant neinvaziv pentru evaluarea valorii prognostice, a capacită•ii de
recuren•ă •i a monitorizării răspunsului la terapie.

Oncozomii ca viitor purtător de biomarkeri circulanți

● Oncozomii sau veziculele extracelulare derivate de membrană (VE), secretate de celulele canceroase pot transporta proteine •i acizi nucleici de la o
celulă la alta, fiind astfel participan•i activi la transformarea oncogenă a diferitelor celule.

● Oncozomii apar în domeniile cercetării tumorilor cerebrale ca un vehicul important al comunicării intercelulare, oferind un nou domeniu de
investiga•ie a biomarkerilor moleculari.

mi ARN-urile ca molecule care leagă țesutul și biomarkerii circulanți

● MiARN-urile specifice tumorii sunt instrumente promi•ătoare pentru depistarea precoce a cancerului •i dezvoltarea terapiilor personalizate.

Profilarea proteomică pentru descoperirea biomarkerilor circulanți

● O gamă largă de tehnologii au fost utilizate în studii de profilare moleculară pentru descoperirea biomarkerilor în tumorile cerebrale. Profilarea proteomică
oferă o analiză pe scară largă a expresiei proteinelor, modificarea post-transla•ională •i a interac•iunilor proteină-proteină.

● Tehnologia SELDI-TOF-MS a fost utilizată în analiza profilării proteinelor pentru descoperirea biomarkerilor care facilitează diagnosticul, prezicerea
răspunsului terapeutic •i stabilirea gradului tumorii.

Profilul moleculei de semnalizare cu potențialul biomarkerului și obiectivele viitoare ale terapiei

● GBM arată o neregulare în diferite căi de semnalizare, inclusiv punctul de control al ciclului celular G1 / S •i efectorii MAPK •i PI3K ai semnalizării
RTK.

● Dereglementările semnalizării PI3K / Akt / mTOR au fost raportate în GBM •i induc supraactivitatea RTK (EGFR, PDGFR), subunită•ile PI3K mutante •i / sau pierderea
activită•ii supresoare tumorale, •i anume PTEN.

Celulele stem canceroase ca biomarkeri puternici pentru agresivitatea GBM

● Celulele stem canceroase, identificate într-o multitudine de tumori solide umane, inclusiv tumori cerebrale, au generat un nou domeniu de cercetare în care ar
trebui făcută o distinc•ie clară între celulele care ini•iază cancerul •i celulele care permit propagarea tumorii.

● Mai multe molecule au fost identificate ca biomarkeri candida•i pentru glioblastom, dar o abordare mai adecvată pentru terapia eficientă s-ar baza
pe utilizarea profilurilor proteomice personalizate.

520 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3) viitor grup •tiin•ific


u•ă în domeniul cercetării BTIC pentru o •intă clinică
poten•ială nouă [ 94].
Concluzie și perspectivă de viitor
De•i există multe proteine descrise ca „biomarkeri
poten•iali” •i, de•i biomarkerii predictivi nu au fost încă
valida•i pentru pacien•ii cu GBM, este urgent nevoie de
un panou serumeric util de tumori cerebrale.
Descoperirea unui singur biomarker care ar fi atât
sensibil cât •i specific pentru cancer ar putea fi mai
dificilă decât descoperirea unui grup de biomarkeri.
De•i unele molecule au fost propuse ca poten•iali
biomarkeri GBM, este de părere actuală că o abordare
mai adecvată ar fi compararea profilului proteomic al
unui individ cu valorile înregistrate la indivizii sănăto•i
(panoul de biomarkeri).
Credem că, în viitorul foarte apropiat, un grup care
con•ine citokine, chemokine •i biomarkeri circulan•i
angiogeni poate oferi o perspectivă privind poten•ialul de
diagnostic •i invaziv al GBM. Acest panou frontal va fi
urmat de
identificarea CTC împreună cu panouri de miARN
care descriu progresia bolii, recidiva •i monitorizarea
terapiei. Pe termen lung, este o probabilitate ca
elucidarea căilor de semnalizare intracelulară
înso•ită de oncozomi circulan•i să fie evolu•ii în
domeniul biomarkerilor, oferind acestei patologii
noi obiective de terapie.
Pacien•ii cu GBM vor beneficia mai mult de o terapie
personalizată, adaptându-•i tratamentul •i vizând interac•iuni
specifice proteină-proteină •i re•ele de semnalizare în func•ie
de fenoterapia tumorii.
tip sau grupare de pacien•i pe baza biomarkerului manuscris în afară de cele dezvăluite.
panouri. Câmpuri noi •i promi•ătoare pentru semnalizarea aremicroARN •i CSC
Nuaa fost utilizată nicio asisten•ă la scriere în produc•ia de
medicamentului personalizat GBM. acest manuscris.
Referințe
Lucrările cu note speciale au fost eviden•iate ca:
• de interes; •• de interes considerabil
1 Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD •i colab. Clasificarea
OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta
Neuropathol.
114 (2), 97–109 (2007).
2 Cruceru ML, Enciu AM, Popa AC •i colab. Modele de molecule de
transduc•ie a semnalelor care indică abordări poten•iale ale terapiei
cu glioblastom.
Onco. •inte Ther. 6, 1737–1749 (2013).
3 Lavon I, Refael M, Zelikovitch B, Shalom E, Siegal T.
ADN-ul seric poate defini markeri genetici •i epigenetici
specifici tumorilor în glioamele de diferite grade. Neuro.
Oncol.
12 (2), 173-180 (2010).
viitor grup •tiin•ific
Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire
Terapiile viitoare ar putea apărea din cooperarea dintre
celulele stem canceroase •i ni•ele acestora, ceea ce va
îmbunătă•i men•inerea trăsăturilor •i comportamentului lor
caracteristic, cu activarea concomitentă a căilor de
semnalizare de diferen•iere, cum ar fi RTKs-Akt, Notch,
BMPs, Hedgehog, Wnt- β- catenin •i a•a mai departe.
Noile protocoale bazate pe o combina•ie de chimioterapie •i
imunoterapie sunt probabil o nouă abordare pentru realizarea
sinergiei terapeutice •i a unei mai bune adecvări pentru tumorile
cerebrale. Paradigma celulelor stem canceroase ar putea deveni
piatra de temelie pentru noi abordări de cercetare a cancerului în
următorii ani.
În această revizuire, am abordat provocările majore
din jurul dezvoltării biomarkerilor în acest tip special de
tumori devastatoare; prin colectarea datelor actuale
privind candida•ii la biomarkeri, putem explora căile
poten•iale pentru dezvoltarea unui panou de biomarkeri
predictiv mai eficient.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Această lucrare este par•ial sus•inută de Programul Opera•ional
Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU) •i finan•ată de
Fondul Social European •i Guvernul României sub numărul contractului
POSDRU 141531. Această lucrare a fost par•ial sus•inută prin subven•ii
PN09.33-04.15, PN 09.33- 03.10 •i PN 09.33-01.01. Autorii doresc să-i
mul•umească Irinei Radu, traducător autorizat în medicină
- Farmacie, acreditări de certificat: seria E nr. 0048, pentru
asisten•ă lingvistică profesională. Autorii nu au alte afilia•ii sau
implicări financiare relevante cu nicio organiza•ie sau entitate cu
interes financiar sau conflict financiar cu subiectul sau materialele
discutate în
4 Ilhan-Mutlu A, Wagner L, Wohrer A •i colab. 7 Chou AP, Chowdhury R, Li S •i colab.
Concentra•ia plasmatică a MicroRNA-21 poate fi un Identificarea hipermetilării promotorului de proteină 1
biomarker util la pacien•ii cu glioblastom. Cancer de legare a retinolului în izocitrat dehidrogenază 1 •i 2
Invest. 30 (8), 615-621 (2012). glioame mutante.
J. Natl Cancer Inst. 104 (19), 1458–1469 (2012).
5 Sanson M, Marie Y, Paris S •i colab. Muta•ia codonului 132
al izocitratului dehidrogenază 1 este un biomarker prognostic 8 Kinney SR, Pradhan S. Zece unsprezece
important în glioame. enzime de transloca•ie •i
J. Clin. Oncol. 27 (25), 4150-4154 (2009). 5-hidroximetilarea la mamifere
dezvoltare •i cancer. Adv. Exp. Med. Biol.
•• De o importanță deosebită pentru progresul în
754, 57-79 (2013).
prognosticul glioamelor
9 Orr BA, Haffner MC, Nelson WG,
6 Muller T, Gessi M, Waha A •i colab. Excluderea nucleară a
Yegnasubramanian S, Eberhart CG. Scăderea
TET1 este asociată cu pierderea 5-hidroximetilcitozinei în IDH1
5-hidroximetilcitozinei este
gliomi de tip sălbatic. A.m. J. Pathol. 181 (2), 675-683
asociat cu fenotipul progenitor neuronal în creierul normal
(2012).
•i supravie•uirea mai scurtă în
www.futuremedicine.com 521
Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
gliom malign. Plus unu 7 (7), e41036 (2012).
10 Alelu-Paz R, Ashour N, Gonzalez-Corpas A, Ropero S.
Metilarea ADN-ului, modificări ale histonelor •i căile de
transduc•ie a semnalului: o rela•ie strânsă în fiziopatologia
glioamelor maligne. J. Semnal. Transduct.
2012, 956-958 (2012).
11 Mizoguchi M, Kuga D, Guan Y •i colab. Pierderea analizei
heterozigozită•ii la gliomii maligni. Tumora cerebrală Pathol. 28
(3), 191–196 (2011).
12 Tumilson CA, Lea RW, Alder JE, Shaw L. Biomarcatori
microRNA circulan•i pentru gliom •i prezicerea răspunsului
la terapie. Mol. Neurobiol. doi: 10.1007 /
s12035-014-8679-8
(2014) (Epub înainte de tipărire).
13 Xu BJ, An QA, Srinivasa Gowda S •i colab.
Identificarea biomarkerilor de proteine din sânge care
ajută la evaluarea clinică a pacien•ilor cu gliom malign. Int
J. Oncol. 40 (6), 1995-2003 (2012).
14 Gollapalli K, Ray S, Srivastava R •i colab.
Investigarea modificărilor proteinelor serice în
glioblastomul multiform uman. Proteomica
12 (14), 2378–2390 (2012).
15 Deighton RF, Mcgregor R, Kemp J, Mcculloch J,
Whittle IR. Fiziopatologia gliomului: perspective
provenite din proteomică. Brain Pathol. 20 (4),
691-703 (2010).
16 Yu M, Stott S, Toner M, Maheswaran S, Haber DA.
Celule tumorale circulante: abordări de izolare •i
caracterizare.
J. Cell Biol. 192 (3), 373–382 (2011).
17 Van De Stolpe A, Pantel K, Sleijfer S, Terstappen
LW, Den Toonder JM. Izolarea •i diagnosticarea
celulelor tumorale circulante: spre utilizare clinică de
rutină.
Cancer Res. 71 (18), 5955–5960 (2011).
18 Hou JM, Greystoke A, Lancashire L •i colab.
Evaluarea celulelor tumorale circulante •i a biomarkerilor
serologici ai mor•ii celulare la pacien•ii cu cancer pulmonar cu
celule mici supuse
chimioterapie. A.m. J. Pathol. 175 (2), 808-816
(2009).
19 Taskapilioglu MO, Aktas U, Eser P, Tolunay
S, Bekar A. Metastaze extracraniene multiple din
glioblastom secundar: un raport de caz •i revizuirea
literaturii. Turc. Neurochirurgie.
23 (6), 824-827 (2013).
20 Fatt MA, Horton KM, Fishman EK. Transmiterea
glioblastomului multiform metastatic de la donator la
beneficiarul transplantului pulmonar. J. Comput. Asista.
Tomogr. 32 (3), 407-409 (2008).
21 Holdhoff M, Yovino SG, Boadu O, Grossman SA. Biomarkeri
pe bază de sânge pentru maligne
522 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
glioame. J. NeuroOncol. 113 (3), 345-352 (2013).
22 Macarthur KM, Kao GD, Chandrasekaran S
•i colab. Detectarea celulelor tumorale cerebrale în sângele
periferic printr-un test bazat pe promotorul telomerazei. Cancer
Res. 74 (8), 2152-2159 (2014).
23 Corsini E, Ciusani E, Gaviani P •i colab.
Scăderea celulelor progenitoare endoteliale circulante la
pacien•ii trata•i cu gliom. J. NeuroOncol.
108 (1), 123-129 (2012).
24 D'asti E, Garnier D, Lee TH, Montermini L, Meehan B,
Rak J. Vezicule extracelulare oncogene în progresia
tumorii cerebrale. Fa•ă. Fiziol. 3, 294 (2012).
• De interes pentru înțelegerea veziculelor
extracelulare ca „un vehicul important și funcțional
de intercelular
comunicare care poate media efecte multiple
biologice. ”
25 Svensson KJ, Christianson HC, Wittrup A
•i colab. Absorb•ia exozomilor depinde de semnalizarea proteinei
•ocului ERK1 / 2 de căldură 27 •i de endocitoza mediată de
radia•ii lipidice negativ
reglementată de caveolin-1. J. Biol. Chem.
288 (24), 17713–17724 (2013).
26 Moldovan L, Batte KE, Trgovcich J, Wisler J, Marsh CB,
Piper M. Provocări metodologice în utilizarea miARN ca
biomarkeri circulan•i. J. Cell Mol. Med. 18 (3), 371-390
(2014).
27 Wang J, Zhang KY, Liu SM, Sen S.
MicroARN-urile circulante asociate tumorilor ca biomarkeri ai
cancerului. Molecule 19 (2), 1912–1938 (2014).
28 Odjele A, Charest D, Morin P Jr. miARN-uri ca factori
importan•i ai glioblastoamelor: un neinten•ionat? Cancer
Biomark. 11 (6), 245-252 (2012).
29 Tanase CP, Enciu AM, Mihai S, Neagu AI, Calenic B,
Cruceru ML. Terapii anticanceroase la gliomi de grad
înalt. Curr. Proteomica 10 (3), 246-260 (2013).
30 Yang C, Wang C, Chen X •i colab. Identificarea a •apte
microARN-uri serice dintr-un profil de expresie a
microARN-ului seric la nivelul întregului genom ca poten•iali
biomarkeri neinvazivi pentru astrocitoame maligne. Int. J. Rac
132 (1), 116-127 (2013).
31 Moller HG, Rasmussen AP, Andersen HH, Johnsen
KB, Henriksen M, Duroux M. O analiză sistematică a
microRNA în
glioblastom multiform: micro-modulatori
în modul mezenchimal de migra•ie •i invazie. Mol.
NeuroBiol. 47 (1), 131-144 (2013).
32 Lu S, Wang S, Geng S, Ma S, Liang Z, Jiao B. Expresie
crescută a microARN-17
prezice prognostic slab la gliomul uman.
J. BioMed. Biotehnologie. 2012, 970761 (2012).
33 Malzkorn B, Wolter M, Liesenberg F. •i colab.
Identificarea •i caracterizarea func•ională a
microARN-urilor implicate în progresia malignă a
glioamelor. Brain Pathol. 20 (3), 539-550 (2010).
34 Fang L, Deng Z, Shatseva T. •i colab. MicroRNA miR-93
promovează cre•terea tumorii •i
angiogeneza prin •intirea integrinei-beta8.
Oncogene 30 (7), 806-821 (2011).
35 Zhang C, Zhang J, Hao J •i colab. Nivelul ridicat de
miR-221/222 conferă invazie celulară crescută •i prognostic
slab în gliom. J. Transl. Med.
10, 119 (2012).
36 Papagiannakopoulos T, Friedmann-Morvinski
D, Neveu P •i colab. MiR-128 pro-neuronal este un supresor al
tumorii gliomului care vizează kinaze mitogene. Oncogene 31 (15),
1884–1895 (2012).
37 Roth P, Wischhusen J, Happold C •i colab. O semnătură
specifică de miARN în sângele periferic al pacien•ilor cu
glioblastom. J. Neurochem.
118 (3), 449-457 (2011).
• De interes pentru avansarea în diagnosticul pacienților cu
glioblastom
38 Kefas B, Godlewski J, Comeau L •i colab.
microARN-7 inhibă receptorul factorului de cre•tere
epidermic •i calea Akt •i este reglat în jos în
glioblastom. Cancer Res.
68 (10), 3566–3572 (2008).
39 Guessous F, Zhang Y, Kofman A •i colab.
microARN-34a este supresor al tumorii în tumorile cerebrale •i
celulele stem ale gliomului. Ciclul celulei 9 (6), 1031-1036 (2010).
40 Kalinina J, Peng J, Ritchie JC, Van Meir EG. Proteomica
glioamelor: descoperirea ini•ială a biomarkerului •i evolu•ia
tehnologiei. Neuro. Oncol. 13 (9), 926-942 (2011).
41 Choudhary C, Mann M. Decodarea re•elelor de semnalizare
prin proteomică bazată pe spectrometrie de masă. Nat. Pr. Mol.
Cell Biol. 11 (6), 427-439 (2010).
42 Popescu ID, Albulescu R, Raducan E, Dinischiotu A,
Tanase CP. Aplica•ii ale tehnologiei SELDI-TOF în
descoperirea biomarkerilor de cancer. 15 (5),
5654-5667 (2010).
43 Iwamoto FM, Hottinger AF, Karimi S •i colab.
Serul YKL-40 este un marker al prognosticului •i al
stării bolii la nivel înalt
glioame. Neuro. Oncol. 13 (11), 1244–1251 (2011).
44 Gallego Perez-Larraya J, Paris S, Idbaih A
•i colab. Valoarea diagnostică •i prognostică a nivelurilor
plasmatice combinate preoperatorii GFAP, IGFBP-2 •i
YKL-40 la pacien•ii cu glioblastom. Cancer doi: 10.1002 /
cncr.28949
(2014) (Epub înainte de tipărire).
viitor grup •tiin•ific

45 Iwamoto FM, Hottinger AF, Karimi S •i colab.
Studiu prospectiv longitudinal al metaloproteinazei
matrice-9 ca marker seric în gliomi. J. Neurooncol. 105
(3), 607–612 (2011).
46 Quaranta M, Divella R, Daniele A •i colab.
Nivelul seric al receptorului factorului de cre•tere epidermic •i
valoarea prognostică în gliomii maligni.
Tumori 93 (3), 275–280 (2007).
47 Zhou M, Wiemels JL, Bracci PM •i colab.
Nivelurile circulante ale regulatorilor imuni înnăscute •i
umorale CD14 •i CD23 sunt asociate cu gliomul adult. Cancer
Res.
70 (19), 7534-7542 (2010).
48 Reynes G, Vila V, Martin M •i colab. Markeri circulan•i
ai angiogenezei, inflama•iei •i coagulării la pacien•ii
cu glioblastom.
J. NeuroOncol. 102 (1), 35-41 (2011).
49 Kumar DM, Thota B, Shinde SV •i colab.
Identificarea proteomică a haptoglobinei alfa2 ca
biomarker seric al glioblastomului: implica•ii în migrarea
celulelor canceroase •i în cre•terea tumorii. J. Proteome
Res. 9 (11), 5557–5567 (2010).
50 Petrik V, Saadoun S, Loosemore A •i colab.
Glicoproteina alfa 2-HS din ser prezice supravie•uirea la
pacien•ii cu glioblastom. Clin. Chem. 54 (4), 713-722
(2008).
51 Popescu ID, Codrici E, Albulescu L •i colab.
Poten•ialii biomarkeri serici pentru diagnosticul
glioblastomului evalua•i prin abordări proteomice.
Proteome Sci. ( In presa).
52 Gautam P, Nair SC, Gupta MK •i colab. Proteine cu niveluri
plasmatice modificate din
pacien•i cu glioblastom, a•a cum este dezvăluit de
proteomica cantitativă bazată pe iTRAQ
analiză. Plus unu 7 (9), e46153 (2012).
53 Mishra P, Banerjee D, Ben-Baruch A. Chemokine la
intersec•ia interac•iunilor tumorfibroblaste care
promovează malignitatea. J. Leukoc. Biol. 89 (1),
31-39 (2011).
54 Calatozzolo C, Canazza A, Pollo B. •i colab.
Exprimarea noului receptor CXCL12, CXCR7, în
gliomi. Cancer Biol. Ther. 11 (2), 242-253 (2011).
55 Albulescu A, Codrici E, Popescu ID •i colab.
Modele de citokine în progresia tumorii cerebrale. Mediatori
Inflamm. 2013, 979748 (2013).
• De interes pentru progresul în progresia tumorii
cerebrale
56 Balkwill F, Mantovani A. Inflama•ia •i cancerul: înapoi
la Virchow? Lancet 357 (9255), 539-545 (2001).
57 Vilgrain I, Sidibe A, Polena H •i colab. Dovezi pentru
procesarea post-transla•ională a caderinei endoteliale
vasculare (VE) în tumorile cerebrale:
viitor grup •tiin•ific
Panouri biomarkere circulante pentru terapia •intită în tumorile cerebrale Revizuire
către un biomarker candidat. Plus unu 70 Shonka N, Piao Y, Gilbert M •i colab. Citokine asociate
8 (12), e80056 (2013). cu toxicitate în tratamentul glioblastomului recurent cu
aflibercept. •intă Oncol. 8 (2), 117-125 (2013).
58 Smith ER, Zurakowski D, Saad A, Scott RM, Moses MA.
Biomarkerii urinari prezic prezen•a tumorii cerebrale •i
răspunsul la terapie. Clin. Cancer Res. 14 (8), 2378–2386 71 Rosser CJ, Goodison S. Descoperirile de astăzi pentru îngrijirea
(2008). de mâine: biomarkeri de cancer revizui•i. Cuvânt înainte. Biomark.
Med. 4 (4), 491–493 (2010).
59 Girolamo F, Virgintino D, Errede M •i colab.
Implicarea metaloproteazei-2 în dezvoltarea
microvaselor creierului uman. 72 Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen
Histochem. Cell Biol. 122 (3), 261-270 (2004). PY, Olson JJ. Noi progrese interesante în neuro-oncologie:
calea către un remediu pentru gliomul malign. CA Cancer J.
Clin.
60 Vos MJ, Postma TJ, Martens F •i colab. Nivelurile serice ale
proteinei S-100B •i ale enolazei neuron-specifice la pacien•ii cu
60 (3), 166–193 (2010).
gliom: un studiu pilot. 73 Wieland A, Trageser D, Gogolok S •i colab.
Anticancer Res. 24 (4), 2511-2514 (2004). Efectele anticanceroase ale niclosamidei în glioblastomul
61 Gartner W, Ilhan A, Neziri D •i colab. Markeri de sânge
uman. Clin. Cancer Res. 19 (15), 4124–4136 (2013).
crescu•i cu 1 an înainte de manifestarea gliomului malign. Neuro.
Oncol. 12 (9), 1004–1008 (2010). 74 Fenton TR, Nathanson D, Ponte De Albuquerque C •i colab. Rezisten•a
la inhibitori ai receptorilor EGF în glioblastom mediată de
fosforilarea supresorului tumoral PTEN la tirozină 240. Proc.
62 Batchelor TT, Duda DG, Di Tomaso E •i colab.
Natl Acad. •tiin•ă. Statele Unite ale Americii 109 (35),
Studiu de fază II a cediranibului, un inhibitor al receptorului
14164–14169 (2012).
tirozin kinazei al receptorului factorului de cre•tere endotelial pe
cale orală, la pacien•ii cu glioblastom recurent. J. Clin. Oncol.
75 Witusik-Perkowska M, Rieske P, HulasBigoszewska K •i
28 (17), 2817-2823 (2010). colab. Culturile sferoide derivate din glioblastom ca
model experimental pentru analiza anomaliilor EGFR. J.
63 Ilhan-Mutlu A, Wagner L, Widhalm G •i colab.
NeuroOncol. 102 (3), 395-407 (2011).
Investigarea exploratorie a opt markeri plasmatici circulan•i
la pacien•ii cu tumori cerebrale.
Neurochirurgie. Rev. 36 (1), 45-55; discu•ia 55–6 76 Holand K, Salm F, Arcaro A. The
(2013). calea de semnalizare a fosfoinozidelor 3-kinazei ca •intă
terapeutică în tumorile cerebrale de gradul IV. Curr. •inte de droguri
64 Kumar R, Kamdar D, Madden L •i colab. Dezechilibru al
împotriva cancerului 11 (8), 894–918 (2011).
citokinelor Th1 / Th2 la pacien•ii cu meningiom, astrocitom
anaplastic •i glioblastom multiform. Oncol. Reprezentant. 15
(6), 1513-1516 (2006). 77 Boller D, Doepfner KT, De Laurentiis A •i colab.
Direc•ionarea PI3KC2beta afectează proliferarea •i
supravie•uirea în leucemie acută, tumori cerebrale •i tumori
65 Zagzag D, Salnikow K, Chiriboga L •i colab.
neuroendocrine. Anticancer Res.
Reglarea descendentă a antigenelor majore ale complexului de
32 (8), 3015-3027 (2012).
histocompatibilitate în celulele de invazie ale gliomului: invazia
stealth a creierului. Laborator. Investi. 78 Opel D, Westhoff MA, Bender A, Braun V, Debatin KM, Fulda
85 (3), 328-341 (2005). S. Inhibarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei sensibilizează pe
larg celulele glioblastomului la apoptoza indusă de receptorii
66 Demeule M, Currie JC, Bertrand Y •i colab.
de deces •i de medicamente. Cancer Res. 68 (15),
Implicarea proteinei legate de receptorul lipoproteinelor cu
6271-6280 (2008).
densitate scăzută în transcitoza vectorului de eliberare a
creierului angiopep-2. J. NeuroChem. 106 (4), 1534-1544
(2008). 79 Kim YW, Liu TJ, Koul D •i colab. Identificarea unor •inte
sinergice noi pentru ra•ional
67 Sun L, Hui AM, Su Q •i colab. Factorul de celule stem
combina•ii de medicamente cu inhibitori ai kinazei PI3 utilizând
neuronale •i derivate din gliom induce angiogeneza în
screening-ul sintetic al letalită•ii siRNA împotriva GBM. Neuro.
creier. Celula cancerului
Oncol. 13 (4), 367-375 (2011).
9 (4), 287-300 (2006).
68 Guan M, Jin J, Su B, Liu WW, Lu Y. Expresia factorului
80 Sunayama J, Matsuda K, Sato A •i colab.
tisular •i angiogeneza în gliomul uman. Clin. BioChem. 35
(4), 321-325 (2002).
Crosstalk între căile PI3K / mTOR •i MEK /
ERK implicate în men•inerea auto-reînnoirii •i
69 Maru SV, Holloway KA, Flynn G •i colab.
tumorigenicitatea celulelor stem asemănătoare glioblastomului.
Produc•ia de chemokine •i expresia receptorilor de chemokine
Tulpina. Celulele 28 (11), 1930–1939 (2010).
de către celulele gliomului uman: rolul CXCL10 în proliferarea
81 Garlich JR, De P, Dey N. •i colab. O
celulelor tumorale.
pan-fosfoinozidă 3-kinază •intă vasculară
J. Neuroimunol. 199 (1-2), 35-45 (2008).
www.futuremedicine.com 523
Revizuire Tanase, Albulescu, Codrici •i colab.
promedicament inhibitor, SF1126, cu activitate antitumorală •i
antiangiogenă. Cancer Res. 68 (1), 206-215 (2008).
82 Ylivinkka I, Hu Y, Chen P •i colab. Activarea indusă de
Netrin-1 a semnalizării Notch mediază invazia celulelor
glioblastomului. J. Cell Sci. 126 (Pt 11), 2459–2469
(2013).
83 Tolcher AW, Messersmith WA, Mikulski SM
•i colab. Studiul de fază I al RO4929097, un inhibitor de gamma
secretază al semnalizării Notch, la pacien•ii cu tumori metastatice
refractare sau cu tumori solide avansate local. J. Clin. Oncol. 30
(19), 2348–2353 (2012).
84 Krop I, Demuth T, Guthrie T. •i colab. Studiu
farmacologic •i farmacodinamic de fază I al inhibitorului
gamma secretazei (Notch) MK-0752 la pacien•ii adul•i
cu tumori solide avansate. J. Clin. Oncol. 30 (19),
2307–2313 (2012).
• De interes pentru avansarea în ținte moleculare ca
medicamente în studiile clinice
85 Takebe N, Nguyen D, Yang SX. Direc•ionarea căii de
semnalizare a crestăturii în cancer: clinică
524 Viitorul Oncol. ( 2015) 11 (3)
progresele •i provocările dezvoltării.
Farmacol. Ther. 141 (2), 140-149 (2014).
86 Martinho O, Silva-Oliveira R, MirandaGoncalves V •i
colab. In vitro •i In vivo analiza eficacită•ii inhibitorului
RTK •i identificarea •intelor sale noi în glioblastoame. Trad.
Oncol. 6 (2), 187–196 (2013).
87 Tănase C, Arsene D, Codorean E •i colab.
Expresia crescută a cav-1 în tumorile cerebrale •i
corela•ia sa cu markeri angiogeni
- VEGF, bFGF. Arhiva Virchows. 452 (2008).
88 Wu A, Oh S, Wiesner SM •i colab. Persisten•a celulelor CD133 + în
liniile celulare ale gliomului uman •i al •oarecelui: caracterizare
detaliată a celulelor GL261 gliom cu proprietă•i asemănătoare
celulelor stem canceroase. Celule stem Dev. 17 (1), 173–184
(2008).
89 Driessens G, Beck B, Caauwe A, Simons BD, Blanpain C.
Definirea modului de cre•tere a tumorii prin analiză clonală.
Natură 488 (7412), 527-530 (2012).
90 Bengzon J, Englund E, Salford LG •i colab.
Celulele stem gliomice în contextul
oncogeneza. În: Celulele stem •i cancerul.
Humana Press, MA, SUA, 115–26 (2009).
91 Gatti M, Pattarozzi A, Bajetto A •i colab.
Inhibarea buclei autocrine / paracrine CXCL12 / CXCR4
reduce viabilitatea celulelor stem asemănătoare
glioblastomului uman care afectează activitatea de
auto-reînnoire. Toxicologie 314 (2-3), 209-220 (2013).
92 Tchorz JS, Tome M, Cloetta D. •i colab.
Semnalizarea constitutivă Notch2 în celulele stem neuronale
promovează caracteristicile tumorigenice •i intrarea în linia
astroglială. Moartea celulelor Dis. 3, e325 (2012).
93 Chiao MT, Cheng WY, Yang YC, Shen CC, Ko JL. Acidul
suberoilanilid hidroxamic (SAHA) determină încetinirea
cre•terii tumorii •i declan•ează autofagia în celulele stem ale
glioblastomului.
Autofagie 9 (10), 1509-1526 (2013).
94 Forsyth PA, Krishna N, Lawn S •i colab.
Clivarea receptorilor de neurotrofină p75 de către alfa •i
gamma-secretaze este necesară pentru proliferarea mediată de
neurotrofină a celulelor care ini•iază tumori cerebrale. J. Biol.
Chem 289 (12), 8067–8085 (2014).
viitor grup •tiin•ific