Medical Hypotheses xxx (xxxx) xxxx

Contents lists available at ScienceDirect

Medical Hypotheses

journal homepage: www.elsevier.com/locate/mehy

Ipoteză: poliartrita reumatoidă și parodontita: o nouă posibilă legătură prin

intermediul hormonului prolactină
a,1, b c
Naglaa El-Wakeel , Hala Hazzaa , Abeer S. Gawish
a Oral Medicine and Periodontology Department, Faculty of Dentistry, Al-Azhar University and October University for Modern Sciences and Arts, Cairo, Egypt
b Oral Medicine and Periodontology Department, Faculty of Dentistry, Al-Azhar University and Delta University, Egypt
cOral Medicine and Periodontology Department, Faculty of Dentistry, Al-Azhar University and Sinai University, Egypt

ARTICLE INFO Rezumat

Keywords: Artrita reumatoidă și parodontita sunt două boli inflamatorii cronice frecvente care afectează populația umană din
Prolactin întreaga lume. Asocierea dintre cele două afectiuni a fost centrul multor cercetări, încercând să exploreze
Rheumatoid arthritis posibilele mecanisme care stau la baza acestei asocieri. Hormonul prolactină, pe lângă efectele sale lactogene
Periodontitis
cunoscute, acționează ca o citokină secretată din diferite țesuturi, altele decât glanda pituitară, cu multiple acțiuni
Hypothesis
pleiotrope în imunitate și inflamație. Mai multe date au arătat că nivelurile de prolactină cresc semnificativ în
țesuturile sinoviale și parodontale, iar această creștere este corelată cu activitatea bolii și distrugerea țesuturilor.
Ipoteza noastră sugerează că prolactina locală poate reprezenta o legătură între cele două afectiuni. În această
lucrare, sugerăm o posibilă interacțiune mecanicistă, presupusă a forma o cale comună care leagă artrita
reumatoidă, parodontita și prolactina. Acest lucru se datorează necesității de a dezvolta noi strategii de tratament
pentru cel mai eficient control pe termen lung al inflamației în ambele condiții patologice.

Contextul ipotezei
Boala parodontala este o boală inflamatorie cronică a țesuturilor
de susținere a dinților indusă de biofilmul bacterian disbiotic, care duce
în cele din urmă la pierderea dinților. Factorii bacterieni stimulează o
reacție inflamatorie locală și activarea sistemului imunitar înnăscut.
Răspunsul înnăscut implică recunoașterea componentelor microbiene
prin intermediul receptorilor asemănători (TLR) exprimati de celulele
rezidente și leucocite, urmată de eliberarea de citokine pro-inflamatorii
și recrutarea de fagocite și limfocite. Activarea limfocitelor T și B
inițiază imunitatea adaptativă cu răspunsul Th1, Th2, Th17 T-reg și
respectiv producerea de anticorpi. În acest scenariu inflamator,
citokinele implicate în metabolismul osos au o relevanță considerabilă,
deoarece distrugerea osoasă este o consecință a răspunsului gazdei
la provocarea bacteriană. [1].
Este bine cunoscut faptul că persoanele care produc niveluri ridicate de
mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1, IL-6, Il-17 și factorul de necroză
tumorală (TNF), vor experimenta pierderi tisulare mai severe. Mai mult, s-a
raportat că modificările nivelului hormonilor circulanți, cum ar fi estrogenul,
amplifica inflamația gingivală [3]. Tratamentul parodontitei se concentrează
în principal pe debridarea mecanică pentru a reduce incarcarea microbiană
și inflamația rezultată, ceea ce duce la controlul bolii.
Deoarece datele acumulate indică faptul că mai multe căi de semnalizare sunt
implicate în distrugerea țesutului parodontal, tratamentul standard poate să nu
fie suficient pentru a obține îmbunătățiri clinice pe termen lung [1,2].
Artrita reumatoida (RA) este o boală inflamatorie cronică de fond
imunologic cu prezentări clinice variabile, ce se caracterizează prin acumularea
de infiltrat inflamator în țesuturile sinoviale cauzând leziuni ireversibile ale
articulațiilor. Procesul patologic implică producerea masivă de autoanticorpi
împotriva imunoglobulinei G (factor reu-matoid (RF)) și a proteinelor citrulinate
(anticorpi anti-proteine citrulinate (ACPA)).
Natura multifactorială complexă a bolii implică sexul feminin și factori de
mediu precum expunerea la silice, fumatul, deficiența de vitamina D, obezitatea
și agenții infecțioși. Se crede că acești factori de risc declanșează boala la
persoanele susceptibile genetic [4].
Multe gene au fost identificate ca prezentand un risc, în principal genele HLA
ale Complexului Major de Histocompatibilitate (MHC). Cu toate acestea, genele
nu sunt singurul factor, deoarece un alt factor important, cum ar fi infecțiile
repetate, determină activarea frecventă a sistemului imunitar, ducând în cele din
urmă la creșterea treptată a stării autoimune [5]. Frecvența mai mare a RA la
femei este atribuită, în parte, efectelor stimulatoare ale estrogenului asupra
sistemului imunitar; cu toate acestea, rolul factorilor hormonali în dezvoltarea RA
rămâne controversat și necesita cercetare ulterioara.

Corresponding author at: El-khamayel Compound, El-Skeikh Zayed City, Giza, Egypt.
E-mail address: naglaelwakeel@gmail.com (N. El-Wakeel).
1 Orcid ID: 0000-0001-8169-841X.
https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110350
Received 10 September 2020; Received in revised form 9 October 2020; Accepted 16 October 2020
0306-9877/ © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Please cite this article as: Naglaa El-Wakeel, Hala Hazzaa and Abeer S. Gawish, Medical
Hypotheses, https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110350
N. El-Wakeel, et al.
Condusă de caracteristicile inflamatorii cronice comune, asocierea
dintre parodontită și artrita reumatoidă a fost intens investigată.
Parodontita este considerată un factor de risc pentru dezvoltarea RA, este
semnificativ mai frecventă la pacienții cu RA comparativ cu subiecții
sănătoși. Mai mult, RF(rheumatoid factor) și anticorpii anti-colagen se
găsesc în leziunea parodontală, în timp ce agenții patogeni parodontali se
găsesc în țesutul sinovial al indivizilor în fazele timpurii ale RA [7]. Ambele
condiții sunt similare în predominanța fenotipului imun adaptativ, în
dezechilibrul dintre citokinele pro- și antiinflamatoare, în rolul factorilor de
risc comuni în procesul patologic și în expresia locală crescută a citokinelor
care induc osteoclastogeneză în ambele leziuni [8–11]. Patogenii
parodontali reprezintă una dintre cele mai puternice legături dintre RA și
PD [12,13]. Peptidil-arginin-deiminaza derivata din Porphyromonas
gingivalis (PPAD), împreună cu PAD-urile endogene ale gazdei, contribuie
la citrullinare locală, producția de ACPA și, în cele din urmă, dezvoltarea
RA. Expresia crescută a enzimelor PAD2 și PAD4 umane a fost observată
in țesutul gingival al pacienților cu parodontită și s-a raportat o activitate
crescuta a PAD-urilor umane și a PPAD-urilor bacteriene atât la pacienții
cu RA cât și la cei fara RA, cu parodontită [14,15]. Rolul P.gingivalis în
procesul bolii RA a fost susținut în continuare de prezența ADN-ului său în
formă liberă în lichidul sinovial [16]. Rolul unui alt agent patogen
parodontal, Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa) a fost detectat în
lichidul crevicular gingival al pacienților cu RA și s-a sugerat inducerea
hipercitrulinării la nivelul neutrofilelor și eliberarea auto-antigenelor
hipercitrulinate care duc la declanșarea răspunsului autoimun la pacienții
cu RA [17].
Hormonul Prolactina este un hormon neuroendocrin polipeptidic
lung care acționează ca o citokină. PRL este secretată în principal de
glanda hipofizară, pe lângă multe situsuri extra-hipofizare, inclusiv
limfocite B și T și celule NK. Sunt bine cunoscute acțiunile lactotrofe și
reproductive ale PRL, pe lângă alte efecte legate de creștere,
metabolism, reglarea imunității și protecție. PRL secretată extra-
hipofizar este structural identică cu PRL pituitară și se leagă de același
receptor, cu toate acestea, reglarea sa este specifică site-ului și diferă
de cea a PRL pituitară [18–20]. Receptorul PRL (PRL-R) este o
proteină unică membranară a superfamiliei receptorilor citokinelor și
este exprimat în celulele hipofizare, precum și în multe alte țesuturi,
inclusiv glanda mamară, ovarele, inima, celulele sistemului imunitar și
important pentru scopul nostru, osteoblaste. Factorii care eliberează
PRL nu au fost pe deplin identificați, dar efectele biologice ale sale au
fost extinse, incluzand metabolismul calciului, cancerul, sistemele
cardiovasculare și imune, deschizând noi căi cu privire la implicațiile
clinice ale PRL și la consecințele hiperprolactinemiei [21,22].
Rolul PRL în reacțiile imune este stimulant, crește capacitatea
celulelor imune de a prolifera și de a produce citokine precum TNF-
alfa, IFN-gamma, IL-12 și IL-1ß. PRL reglează maturarea celulelor T
CD4 + și CD8 +, stimulează generarea de celule pro-B, promovează
auto-reactivitatea și reduce apoptoza celulelor B de tranziție [23–25].
Mai mult, limfocitele exprimă receptori de dopamină care modulează
producția locală de PRL. Hiperprolactinemia (HPRL) a fost legată de
patogeneza mai multor afecțiuni autoimune inflamatorii, cum ar fi RA,
scleroza multiplă, pemfigus vulgar și parodontita. [25–27]. Studiile in
vitro și pe animale au sugerat că HPRL stimulează direct resorbția
osoasă independent de hipogonadism, acest lucru explicând de ce
pierderea osoasă afectează ambele sexe cu prolactinom. Studiile in
vitro au demonstrat că PRL în interval fiziologic stimulează formarea
osoasă, în timp ce HPRL ușoară până la marcată crește resorbția
osoasă și inhibă formarea osoasă [28].
Ipoteza
Credem că secreția locală de prolactină în țesuturile parodontale și
sinoviale ar putea reprezenta o posibilă legătură mecanicistă între
parodontită și RA.
2
Medical Hypotheses xxx (xxxx) xxxx
Au fost raportate niveluri mai ridicate de PRL în ser și lichidul sinovial
la pacienții cu RA activă comparativ cu martorii, aceasta fiind atribuită
creșterii secreției de către celulele imune în raport cu activitatea bolii
[28-30]. Mai mult, PRL extra-hipofizară eliberată local în articulații este
mai importantă în patogeneza RA decât PRL pituitară, acest lucru a
fost susținut de următoarele date din diferite studii: Expresia 1 - PRLR
sinovială este amplificata la pacienții cu RA activă: 2-PRL locala este
sintetizata de celulele T sinoviale și fibroblaste și 3-expresia ARNm
PRL în țesutul sinovial este corelată pozitiv cu activitatea clinica a bolii
[30–32]. El-Wakeel și colab., 2020 au elaborat o ipoteză că - la fel ca
și in RA - trebuie să existe un rol pentru producția locală de PRL în
distrugerea țesuturilor asociate cu parodontita. Acest studiu a raportat
următoarele date: 1-un nivel PRL crescut semnificativ statistic in GCF
la pacienții cu parodontită comparativ cu martorii; o diferență
nesemnificativă în nivelurile locale de PRL între bărbați și femei; 2-
Debridarea parodontală a provocat o reducere semnificativă a
nivelurilor PRL, dar aceste niveluri au rămas semnificativ mai ridicate
în parodontită comparativ cu martorii sănătosi și în cele din urmă; 3-
100% precizie de diagnostic a fost arătată pentru nivelurile PRL în
toate grupurile testate [27]. Rezultatele anterioare au fost susținute de
constatarea unui studiu anterior care a investigat efectul PRL asupra
proliferării și diferențierii fibroblastelor ligamentului parodontal uman
(HPDLF). HPDLF au fost cultivate în mediu diferențiat cu diferite
concentrații de PRL. Studiul a arătat că prezența hPRLR în PDL uman
împreună cu prolactina au indus cresterea markerilor osteogeni,
sugerând un rol direct de reglare al PRL în țesuturile parodontale [33].
Discutia ipotezei
Legătura dintre artrită, parodontită și hiper-prolactinemie este
justificată și reprezintă o zonă promițătoare a investigațiilor ulterioare.
În literatură, un alt model care a arătat o legătură între Hyper-PRL la
RA și sindromul Kartagener (infecții bacteriene repetate în plămâni) a
fost raportat la o femeie de 18 ani [5], Următoarele sunt posibile relații
mecaniciste patogene între RA , parodontita și prolactina, fiecare
reprezentand o nouă ipoteză de sine statatoare, intrucat acestea nu au
fost încă cercetate::
1-Porphyromonas gingivalis si lipopolizaharidul sau (LPS) joacă
un rol major în procesul patogen al parodontitei. Date recente au
raportat prezența P. gingivalis, a anticorpilor săi (Ig G) și a ADN-ului
său în lichidul sinovial al pacienților cu RA [34,35]. Choi și colab.,
2011, au identificat proteina inductibilă de prolactină ca fiind cea mai
frecventa dintre proteinele de legare a LPS ale P. gingivalis [36]. Un
studiu in vitro a arătat că expunerea monocitelor subiecților sănătoși la
LPS a amplificat eliberarea PRL, presupunând astfel că expresia unei
bucle complete autocrine de PRL a amplificat răspunsul inflamator în
monocitele activate în timpul răspunsului imun înnăscut în cadrul
tulburărilor inflamatorii. [37].
2- Integritatea mucoasei este un mecanism de aparare înnăscut
împotriva inflamației induse de bacterii. Disbioza intestinală și
defalcarea barierei intestinale sunt asociate cu patogeneza RA. Disbioza
provoacă apoptoza celulelor epiteliale intestinale ca răspuns la infecția
microbiană, facilitează un mediu proinflamator, inclusiv diferențierea
celulelor Th17 autoreactive și a altor celule T helper [38]. Studii recente
efectuate pe animale au arătat că funcția barierei intestinale este afectată
înainte de apariția clinică a artritei [39]. Markerii serici asociați cu afectarea
funcției barierei intestinale sunt, de asemenea, crescuți înainte de apariția
RA și asociați cu un risc mai mare de dezvoltare a bolii. Astfel, s-a sugerat
că vizarea disfuncției barierei intestinale ar putea oferi o oportunitate de a
modula debutul inflamației în RA [40].
In tesuturile parodontale, integritatea epitelială gingivală joacă un rol
esențial ca barieră mecanică împotriva invaziei microbiene.
Dezorganizarea interacțiunilor celulare, urmată de inflamație, contribuie la
dezvoltarea bolilor parodontale [41,42]. Nivelurile locale de prolactină au
fost crescute de stresul psihologic într-un studiu in-vitro care a vizat
explorarea mecanismelor patogene implicate în inflamația vaginală - în
care disfuncția barierei epiteliale este un semn distinctiv.
N. El-Wakeel, et al.
Mai mult, expunerea la PRL a crescut semnificativ transductorul de semnal
și activatorul transcripției (STAT) 3 fosforilarea și a suprimat expresia
ocludinei în aceste celule [43].
3-Efectul Prolactinei asupra densității minerale osoase este
stabilit. La ambele sexe, HPRL cronică determină scăderea densității
minerale osoase [44]. S-a găsit o corelație pozitivă între densitatea osoasă
redusă și pierderea osoasă alveolară parodontală [45]. În ceea ce privește
Ra, mai multe rapoarte au confirmat incidența mai mare a osteoporozei și
osteopeniei la pacienții cu RA comparativ cu martorii sănătosi de aceeasi
vârstă și sex. [46].
4-PRL interferează în mod specific cu inducerea toleranței
celulelor B, amplifica răspunsul proliferativ la antigeni și crește
producția de imunoglobuline, citokine și autoanticorpi [30,47]. Rolul
celulelor B în patogeneza bolii parodontale este bine cunoscut,
susținut de predominanța celulelor B autoreactive cu expresie RANKL
crescută și celule plasmatice în leziuni parodontale avansate [48,49].
Deficitul de celule B a dus la îmbunătățirea parametrilor parodontali la
pacienții cu RA [50]. În RA, atât punctele de control ale toleranței
celulelor B centrale, cât și cele periferice sunt defecte. La pacienții cu
RA activă netratată, s-a raportat o frecvență de 3-4 ori mai mare a
celulelor B polireactive noi emigrante / de tranziție în sânge comparativ
cu martorii [50,51]. Dezvoltările în zona terapiilor orientate către
celulele B în tratamentul RA se mișcă rapid datorită beneficiului
terapeutic și siguranței raportate din studiile pe animale și pe oameni.
[52].
5-IL-17 este o citokină care leagă activarea celulelor T de
mobilizarea și activarea neutrofilelor. Mediază imunitatea înnăscută
protectoare în bolile inflamatorii induse de bacterii. Mai mult, efectele
pro-osteoclastogene puternice ale IL-17 contribuie la imunopatologia
osoasă în parodontită și RA [53,54]. Exprimarea IL-17 în probele de
GCF și în cultura supernatantelor celulelor gingivale sunt semnificativ
crescute la pacienții cu parodontită comparativ cu martorii [55].
Ligandul chemokina CC 20 (CCL20) determină recrutarea celulelor
care exprimă CCR6, inclusiv celulele Th17. CCL20 a fost exprimat în
țesuturi bolnave parodontale cu abundență de celule T CCR6 [56]. Mai
mult decât atât, IL-1β, IL-6, TNF-α și LPS induc producerea de CCL20
de către fibroblastele gingivale umane și celulele ligamentului
parodontal uman cu activare STAT3 [57] IL-17, CCR6 și CCL20
reprezintă acum un jucător important în patogeneza RA. Nivelurile
serice și sinoviale de IL-17A sunt semnificativ crescute la pacienții cu
boală activă [58,59]. Testele de chemotactism au arătat că indicele de
migrație al Th17, monocitelor și celulelor dendritice către CCL20 a fost
remarcabil la pacientul cu RA. Atât celulele TH17, cât și neutrofilele
care exprimă CCL20 au fost crescute semnificativ in lichidul sinovial al
pacienților cu RA, sugerând că ambele celule ajută la recrutarea
reciprocă în articulațiile inflamate afectate de RA. Condrocitele,
sinoviocitele și celulele Th17 din articulații secretă CCL20, care
funcționează în sinergie cu RANKL provocând distrugerea oaselor [60-
62]. PRL participă la patogeneza psoriazisului prin capacitatea sa de a
spori producția de CCL20 bazală și indusă de IL-17 de către expresia
keratinocitului uman și ARNm în keratinocite [63].
6-Citrulinarea proteinelor este evidentă la pacienții cu parodontită
și acest lucru a fost raportat ca un posibil factor etiologic pentru
dezvoltarea RA, așa cum s-a elaborat anterior în lucrarea prezenta.
Studiile in-vitro au corelat prolactina cu citrullinarea proteinelor, s-a
dovedit că PRL stimulează citrullinarea catalizată de PAD folosind
celule CID-9 epiteliale mamare de șoarece [64,65].
Concluzii
Legătura dintre artrită, parodontită și hiper-prolactinemie este
justificată și reprezintă o zonă promițătoare de investigații
suplimentare. Deși, până acum, medicamentele care modifică bolile
RA sunt de o importanță totală și reprezintă piatra de temelie a
terapiei, ipoteza noastră, dacă este dovedită în mod adecvat, va oferi
un loc pentru utilizarea altor opțiuni de tratament concomitente, cum ar
fi medicamentele care scad PRL (antagonist de dopamina) la pacienții
cu RA și parodontită.
Medical Hypotheses xxx (xxxx) xxxx
Declaration of Competing Interest
The authors declare that they have no known competing financial
interests or personal relationships that could have appeared to influ-
ence the work reported in this paper.
References:
[1] Di Benedetto A, Gigante I, Colucci S, Grano M. Periodontal disease: linking the
primary inflammation to bone loss. Clin Developmental Immunol 2013;2013:1–7 .
[2] Graves D. Cytokines that promote periodontal tissue destruction. J
Periodontol 2008;79(8):1585–91.
[3] Wu M, Chen S-W, Su W-L, Zhu H-Y, Ouyang S-Y, Cao Y-T, Jiang S-Y. Sex
hormones enhance gingival inflammation without affecting IL-1 β and TNF-α in
periodontally healthy women during pregnancy. Mediators Inflamm 2016;2016:1–
6. https://doi. org/10.1155/2016/4897890.
[4] Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS,
Kavanaugh A, McInnes IB, Solomon DH, Strand V, Yamamoto K. Rheumatoid
arthritis. Nat Rev Dis Primers 2018;4(1). https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.1.
[5] Halabi H, Mulla I. Rheumatoid arthritis, Kartagener’s syndrome, and hyperpro-
lactinemia: who started it? Case Reports in Rheumatology 2016.
https://doi.org/10. 1155/2016/7367232).
[6] Alpízar-Rodríguez D, Pluchino N, Canny G, Gabay C, Finckh A. The role of
female hormonal factors in the development of rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2017;56(8):1254–63.
[7] Gómez-Bañuelos E, Mukherjee A, Darrah E, Andrade F. Rheumatoid arthritis-
asso-ciated mechanisms of Porphyromonas gingivalis and Aggregatibacter
actinomyce-temcomitans. Journal of clinical medicine 2019;8(9):1309.
[8] Sapna G, Gokul S, Bagri-Manjrekar K. Matrix metalloproteinases and
periodontal diseases. Oral Dis 2014;20(6):538–50 .
[9] Kumar PS. Oral microbiota and systemic diseases. Anaerobe 2013;24:90–3 .
[10] Xu S, Wang Y, Lu J, Xu J. Osteoprotegerin and RANKL in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis-induced osteoporosis. Rheumatol Int 2012;32(11):3397–403.
[11] Araújo VMA, Melo IM, Lima V. Relationship between periodontitis and rheumatoid
arthritis: review of the literature. Mediators Inflamm 2015;2015:1–15. https://doi.
org/10.1155/2015/259074.
[12] Engström M, Eriksson K, Lee L, et al. Increased citrullination and expression
of peptidylarginine deiminases independently of P. gingivalis and A.
actinomyce-temcomitans in gingival tissue of patients with periodontitis. J
Transl Med 2018;16(214).
[13] Rosenstein ED, Greenwald RA, Kushner LJ, Weissmann G. Hypothesis: the
humoral immune response to oral bacteria provides a stimulus for the
development of rheumatoid arthritis. Inflammation 2004;28(6):311–8.
[14] Nesse W, Westra J, van der Wal JE, et al. The periodontium of periodontitis
patients contains citrullinated proteins which may play a role in ACPA (anti-
citrullinated protein antibody) formation. J Clin Periodontol 2012;39(7):599–607.
[15] Laugisch O, Wong A, Sroka A, et al. Citrullination in the periodontium–a possible
link between periodontitis and rheumatoid arthritis. Clin Oral Invest
2016;20(4):675–83.
[16] Martinez-Martinez RE, Abud-Mendoza C, Patiño-Marin N, Rizo-Rodríguez JC,
Little JW, Loyola-Rodríguez JP. Detection of periodontal bacterial DNA in serum
and synovial fluid in refractory rheumatoid arthritis patients. J Clin Periodontol
2009;36(12):1004–10.
[17] Konig MF, Abusleme L, Reinholdt J, et al. Aggregatibacter
actinomycetemcomitans-induced hypercitrullination links periodontal infection to
autoimmunity in rheu-matoid arthritis. Sci Transl Med 2016;8(369):369ra176 .
[18] Orbach H, Shoenfeld Y. Hyperprolactinemia and autoimmune diseases.
Autoimmun Rev 2007;6(8):537–42.
[19] Marano RJ, Ben-Jonathan N. Minireview: Extrapituitary prolactin: an update on
the distribution, regulation, and functions. Mol Endocrinol 2014;28(5):622–33 .
[20] Ignacak A, Kasztelnik M, Sliwa T, Korbut RA, Rajda K, Guzik TJ. Prolactin–not
only lactotrophin. A “new” view of the “old” hormone. J Physiol Pharmacol
2012;63(5):435–43.
[21] Shelly S, Boaz M, Orbach H. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev
2012;11(6–7):A465–70 .
[22] Bernard V, Young J, Binart N. Prolactin - a pleiotropic factor in health and
disease. Nature reviews. Endocrinology 2019;15(6):356–65 .
[23] Levine S, Muneyyirci-Delale O. Stress-induced hyperprolactinemia:
pathophy-siology and clinical approach. Obstetrics and Gynecology
International 2018;2018:1–6. https://doi.org/10.1155/2018/9253083.
[24] Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights in prolactin: pathological
implications. Nature reviews. Endocrinology 2015;11(5):265–75 .
[25] Orbach H, Zandman-Goddard G, et al. Prolactin and autoimmunity: hyperpro-
lactinemia correlates with serositis and anemia in SLE patients. Clin Rev Allergy
Immunol 2012;42(2):189–98.
[26] Lajevardi V, Hallaji Z, Daneshpazhooh M, Ghandi N, Shekari P, Khani S.
Evaluation of prolactin levels in patients with newly diagnosed pemphigus
vulgaris and its correlation with pemphigus disease area index. Int J Women’s
Dermatol 2016;2(2):53–5.
[27] El-Wakeel NM, Shaker O, Amr EM. Gingival crevicular fluid levels of prolactin
hormone in periodontitis patients before and after treatment and in healthy con-
trols. J Int Acad Periodontol 2020;22(1):29–36.
[28] Neidhart M, Gay RE, Gay S. Prolactin and prolactin-like polypeptides in rheumatoid
N. El-Wakeel, et al.
arthritis. Biomed Pharmacother 1999;53(5-6):218–22. https://doi.org/10.1016/
s0753-3322(99)80091-2.
[29] Mazziotti G, Frara S, Giustina A. Pituitary diseases and bone. Endocr
Rev 2018;39(4):440–88.
[30] Tang MW, Garcia S, Gerlag DM, Tak PP, Reedquist KA. Insight into the
endocrine system and the immune system: a review of the inflammatory role of
prolactin in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Front Immunol, 2017. doi:
10.3389/ fimmu.2017.00720.
[31] Tang MW, Garcia S, Malvar Fernandez B, Gerlag DM, Tak PP, Reedquist
KA. Rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis synovial fluids stimulate
prolactin production by macrophages. J Leukoc Biol 2017;102(3):897–904 .
[32] Tang MW, Reedquist KA, Garcia S, Fernandez BM, Codullo V, Vieira-Sousa E, et
al. The prolactin receptor is expressed in rheumatoid arthritis and psoriatic
arthritis synovial tissue and contributes to macrophage activation. Rheumatology
(Oxford, England) 2016;55(12):2248–59.
[33] Surarit R, Krishnamra N, Seriwatanachai D. Prolactin receptor and osteogenic
in-duction of prolactin in human periodontal ligament fibroblasts. Cell Biol Int
2016;40(4):419–27.
[34] Totaro M, Cattani P, Ria F, Tolusso B, Gremese E, Fedele A, D'Onghia S,
Marchetti S, Sante G, Canestri S, Ferraccioli G. Porphyromonas gingivalis and
the pathogenesis of rheumatoid arthritis: analysis of various compartments
including the synovial tissue. Arthritis Res Ther 2013.
[35] Kim JH, Choi IA, Lee JY, et al. Periodontal pathogens and the association
between periodontitis and rheumatoid arthritis in Korean adults. J Periodontal
Implant Sci 2018;48(6):347–59.
[36] Choi S, Baik JE, Jeon JH, et al. Identification of Porphyromonas gingivalis lipo-
polysaccharide-binding proteins in human saliva. Mol Immunol 2011;48(15–
16):2207–13.
[37] López-Rincón G, Pereira-Suárez AL, Del Toro-Arreola S, Sánchez-Hernández
PE, Ochoa-Zarzosa A, Muñoz-Valle J, Estrada-Chávez C. Lipopolysaccharide
induces the expression of an autocrine prolactin loop enhancing inflammatory
response in monocytes. J Inflamm 2013;10(1):24.
[38] Jubair WK, Hendrickson JD, Severs EL, et al. Modulation of inflammatory arthritis
in mice by gut microbiota through mucosal inflammation and autoantibody gen-
eration. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 2018;70(8):1220–33.
[39] Campisi B, Ding E, Flavell, Blander JM. Apoptosis in response to microbial
infection induces autoreactive TH17 cells. Nat Immunol 2016;17(9):1084–92.
[40] Tajik N, Frech M, Schulz O, et al. Targeting zonulin and intestinal epithelial
barrier function to prevent onset of arthritis. Nat Commun 2020;11(1):1995 .
[41] Fujita T, Yoshimoto T, Kajiya M, et al. Regulation of defensive function on
gingival epithelial cells can prevent periodontal disease. Japanese Dental Sci Rev
2018;54(2):66–75.
[42] Chen W, Alshaikh A, Kim S, et al. Porphyromonas gingivalis Impairs Oral
Epithelial Barrier through Targeting GRHL2. J Dent Res 2019;98(10):1150–8 .
[43] Li X, Liu X, Yu S. Psychological stress-derived prolactin modulates occludin
ex-pression in vaginal epithelial cells to compromise barrier function. Cell
Physiol Biochem 2015;37(1):153–61.
[44] Sperling S, Bhatt H. (2016). Prolactinoma: a massive effect on bone mineral density
in a young patient. Case Reports in Endocrinology. doi: 10.1155/2016/6312621.
[45] Tezal M, Wactawski-Wende J, Grossi SG, Ho AW, Dunford R, Genco RJ. The
re-lationship between bone mineral density and periodontitis in
postmenopausal women. J Periodontol 2000;71(9):1492–8.
[46] Chen J, Liu W, Lin Q, Chen L, Yin J, Huang H. Vitamin D deficiency and low bone
mineral density in native Chinese rheumatoid arthritis patients. Int J Rheumatic
Medical Hypotheses xxx (xxxx) xxxx
Diseases 2014;17(1):66–70.
[47] Borba VV, Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Prolactin and autoimmunity.
Front Immunol 2018;9:73. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00073.
[48] Kim YC, Ko Y, Hong SD, Kim KY, Lee YH, Chae C, et al. Presence of
Porphyromonas gingivalis and plasma cell dominance in gingival tissues with
periodontitis. Oral Dis 2010;16(4):375–81.
[49] Demoersman J, Pochard P, Framery C, Simon Q, Boisramé S, Soueidan A, Pers
JO. (2018). B cell subset distribution is altered in patients with severe
periodontitis. Plos one, 13(2). doi: 10.1371/journal.pone.0192986.
[50] Coat J, Demoersman J, Beuzit S, Cornec D, Devauchelle-Pensec V, Saraux A, et al.
Anti-B lymphocyte immunotherapy is associated with improvement of periodontal status
in subjects with rheumatoid arthritis. J Clin Periodontol 2015;42(9):817–23 .
[51] Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, Paget D, Meffre E. Impaired early B cell
tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J Exp Med 2005;201(10):1659–67.
[52] Volkov M, van Schie KA, van der Woude D. Autoantibodies and B cells: the ABC
of rheumatoid arthritis pathophysiology. Immunol Rev 2020;294(1):148–63.
[53] Zenobia C, Hajishengallis G. (2015). Basic biology and role of interleukin-17 in
immunity and inflammation. Periodontology 2000, 69(1):142–159.
[54] Dutzan N, Abusleme L. T helper 17 cells as pathogenic drivers of periodontitis.
Adv Exp Med Biol 2019;1197:107–17.
[55] Vernal R, Dutzan N, Chaparro A, Puente J, Antonieta Valenzuela M, Gamonal J.
Levels of interleukin-17 in gingival crevicular fluid and in supernatants of cellular
cultures of gingival tissue from patients with chronic periodontitis. J Clin
Periodontol 2005;32(4):383–9 .
[56] Hosokawa Y, Hosokawa I, Ozaki K, Nakae H, Matsuo T. Increase of CCL20 ex-
pression by human gingival fibroblasts upon stimulation with cytokines and bac-
terial endotoxin. Clin Exp Immunol 2005;142(2):285–91 .
[57] Hosokawa Y, Shindo S, Hosokawa I, Ozaki K, Matsuo T. IL-6 trans-signaling en-
hances CCL20 production from IL-1β-stimulated human periodontal ligament
cells. Inflammation 2014;37(2):381–6.
[58] Elhewala, Soliman, Labib, Mousa, Salah. 2015. Interleukin-17 level in rheumatoid
arthritis patients and its relation to disease activity: a clinical and ultrasound
study. Egyptian Rheumatol Rehabilitation 42:183-7.
[59] Robert M, Miossec P. IL-17 in rheumatoid arthritis and precision medicine: from
synovitis expression to circulating bioactive levels. Front Med 2019;5:364. https://
doi.org/10.3389/fmed.2018.00364.
[60] Lee AY, Körner H. CCR6 and CCL20: emerging players in the pathogenesis
of rheumatoid arthritis. Immunol Cell Biol 2014;92(4):354–8 .
[61] Lisignoli G, Piacentini A, Cristino S, et al. CCL20 chemokine induces both
osteoblast proliferation and osteoclast differentiation: Increased levels of CCL20
are expressed in subchondral bone tissue of rheumatoid arthritis patients. J Cell
Physiol 2007;210(3):798–806.
[62] Elemam M, Hannawi S, Maghazachi A. Role of chemokines and chemokine re-
ceptors in rheumatoid arthritis. ImmunoTargets and Therapy 2020;9:43–56 .
[63] Kanda N, Shibata S, Tada Y, Nashiro K, Tamaki K, Watanabe S. Prolactin
enhances basal and IL-17-induced CCL20 production by human keratinocytes.
Eur J Immunol 2009;39(4):996–1006.
[64] Li G, Hayward N, Jenkins R, etal., (2016). Peptidylarginine deiminase 3 (PAD3) is
upregulated by prolactin stimulation of CID-9 cells and expressed in the lactating
mouse mammary gland. PloS one, 11(1): doi: 10.1371/journal.pone.0147503.
[65] Li G, Young CH, Snow B, Christensen AO, Demoruelle MK, Nemmara VV, et
al. Identification and characterization of the lactating mouse mammary gland
ci-trullinome. Int J Mol Sci 2020;21(7):2634.