UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat
la şedinţa Catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _8_ din 29.01.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai pirimidinei

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică-III” pentru studenţii anului IV

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU, 2021
 INTRODUCERE

Pirimidină (1,3-diazină) se referă la grupa heterociclurilor, care au denumirea comună –

diazine.
4
4 4 N
3 5
3 5 3N 5

2 6
2 6 N
2 N 6
N
N 1
1 1

(1,2 –diazină) (1,3 – diazină) (1,4 – diazină)

piridazină pirimidină pirazină

Pirimidina este un fragment de bază a unor substanţe biologic active, vital necesare, ca de
exemplu: nucleotidele, vitamina B1. La derivaţii pirimidinei se referă şi alte preparate de sinteză,
cum ar fi derivaţii acidului barbituric.

Scopul: De a putea efectua analiza calităţii substanţelor medicamentoase, derivaţi ai

pirimidinei în corelaţie cu structura chimică, care le determină, obţinerea,
prevederi fată de calitate, păstrare şi utilizare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă о lucrare de laborator.

Planul lucrării de laborator

 Controlul şi corecţia însuşirii materialului conform subiectelor pentru pregătirea
de sine stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală a derivaţilor pirimidin-2,4,6-trionei, metodele de obţinere şi de
analiză.
2. Corelaţia dintre structura chimică şi acţiunea farmacologică în rândul derivaţilor acidului
barbituric.
3. Obţinerea şi metodele de analiză a derivaţilor acidului barbituric: barbital, barbital sodic,
fenobarbital, tiopental sodic, amobarbital.
4. Derivaţii pirimidin-2,4-dionei: metiluracil. Metodele de analiză. Utilizarea.

MATERIAL INFORMATIV
Majoritatea substanţelor medicamentoase de sinteză, derivaţi ai pirimidinei, se pot
clasifica în următoarele grupe:
1. Derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei, sau acidului barbituric.
2. Derivaţi ai pirimidin-2,4-dionei, sau uracilului.
3. Derivaţi ai 4-aminopirimidin-2-onei, sau citozinei.
4. Derivaţi ai pirimidin-4,6-dionei.

2
 I. Derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei (barbiturice)
După acţiunea farmacologică, barbituricele se clasifică în: hipnotice (barbital, barbital-
sodic, fenobarbital); anticonvulsante (fenobarbital); preparate pentru narcoză (tiopental sodic)
(tabelul 1).
Acidul barbituric reprezintă ureidul ciclic a acidului malonic. Metoda de obținere este
bazată pe condensarea ureiei cu esterul dietilic a acidului malonic:
O H O
C2H5 - O - C N
NH2 C2H5ONa 3 4
O C + CH2 O 2 5 CH2
1
NH2 C2H5 - O - C C2H5OH N
6

H O
O
acid barbituric
(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trionă

Pentru acidul barbituric sunt caracteristice două tipuri de tautomerie: ceto-enolică şi

lactam-lactimică:

ceto (lactam) enolică

H O H OH
N N
3 4 H 3 4
O 2 5 O 2 5
1
1
H 6 H
N
6 N
H H O
O

- -
+ OH OH
H exces

O - OH
OH N
N H 3 4
3 4
HO 2 5
HO 2
1
5 1
6
6 H + N
N H OH
H O

lactimică

În cazul derivaților acidului barbituric 5,5-bisubstituiţi, are loc doar tautomeria lactim-
lactamică. Derivații acidului barbituric întrebuințați în medicină se împart în două grupe:
barbiturice (forma acidă sau lactamică) şi sărurile de sodiu ale barbituricelor (lactimică).

Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile fizico-chimice
Derivaţii acidului barbituric reprezintă pulberi albe, cristaline; iar tiopentalul sodic – o
masă spumoasă, de culoare galbenă sau galben-verzuie.
Preparatele – forma acidă sau lactamică, sunt foarte puţin, sau practic insolubili în apă;
solubili în alcool, eter; solubili în soluţii diluate de hidroxizii metalelor alcaline și carbonați.
Preparatele sărurile de sodiu ale barbituricelor – forma lactimică, sunt uşor solubili în
apă.
Toate barbituricile au spectre de absorbţie caracteristice în UV şi IR.

3
 Tabelul 1. Substanţele medicamentoase derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei

Denumire, formula de structură Descriere

Barbital Pulbere albă, cristalină, fără miros, cu gust slab

Barbitalum H O amar.
Barbital N C2H5 Puţin solubil în apă, solubil în apă fierbândă şi
O alcool 95%, uşor solubil în soluţii bazice, greu
C2H5
N solubil în eter şi cloroform.
H O
Мr 184,20
acidul 5,5-dietilbarbituric sau 5,5-dietil (1H,3H,5H) Conține cel puțin 99,0% și cel mult 100,5%
pirimidin-2,4,6-trionă C8H12N2O3 raportat la substanța uscată.

Barbital sodic Pulbere albă, cristalină, fără miros, cu gust amar.

Barbitalum natricum O Soluţia apoasă are reacţie alcalină după
N C2H5 fenolftaleină. Uşor solubil în apă, puţin solubil în
NaO alcool 95%, practic insolubil în eter.
C2H5
N Мr 206,18
H O Conține cel puțin 99,0% și cel mult 100,5%
sarea sodică a acidului 5,5-dietilbarbituric sau 5,5- C8H11N2NaO3 raportat la substanța uscată.
dietil (1H, 3H, 5H)pirimidin-2,4,6-trionă

Fenobarbital H Pulbere albă, cristalină, fără miros, cu gust slab

Phenobarbitalum O N O amar.
H3C
Phenobarbital NH Foarte puţin solubil în apă, greu solubil în apă
fierbândă şi cloroform, uşor solubil în alcool
O 95% şi în soluţii bazice, solubil în eter.
Мr 232,24
acid 5-etil-5-fenil barbituric, Conține cel puțin 99,0% și cel mult 101,0%
sau 5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin C12H12N2O3 raportat la substanța uscată.
-2,4,6-trionă.

Tiopental sodic și carbonat de sodiu Substanţă uscată poroasă, de culoare gălbuie, sau
Thiopentalum natricum et natrii carbonas verde-gălbuie, cu miros specific. Higroscopică.
Thiopental sodium and sodium Soluţia apoasă prezintă mediu bazic. Uşor
carbonate O solubil în apă, practic insolubil în benzen şi eter.
N C2H5 + Na2 CO3
Мr 264,32
NaS Conține:
CH - CH2 - CH2 - CH3
N
H O CH
–tiopental: 84,0% - 87% raportat la substanța
3 uscată
amestec de sare de sodiu al acidului 5-etil-5-(1-metil – sodiu: 10,2% - 11,2% raportat la substanța
butil)-2-tiobarbituric cu carbonat de sodiu anhidru uscată.

Amobarbital H Pulbere cristalină albă sau aproape albă. Foarte

O N O
Amobarbitalum ușor solubil în apă, ușor solubil în alcool, solubil
H3C
Amobarbital NH în clorura de metilen. Cu hidroxizii metalelor
alcaline, carbonați și cu amoniac, formează
O
H3C compuși solubili în apă.
CH3 Mr 226.3
Conține cel puțin 99,0% și cel mult 101,0%
5-etil-5-(3-metilbutil)pirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)- C11H18N2O3 raportat la substanța uscată.
trionă

4
 Proprietăţile chimice și metodele de identificare
Reacţia de formare a sărurilor cu metale grele. Barbituricele, având proprietăţi NH-
acide, formează săruri cu metale grele (Co2+, Cu2+, Ag+):
O
N R1
Co O
R2
N
O
Reacţia comună de grup să consideră reacţia cu sărurile de cobalt (coloraţie albastră-
violetă), utilizată la identificarea tuturor barbituricelor. Substanțele se dizolvă în alcool (pentru a
preveni hidroliza sării) cu adăugarea clorurii de calciu-soluţie, ce conferă stabilitatea compușilor
obținuți. Pentru efectuarea reacției preparatele în forma lactamică (acidă) se transformă în forma
lactimică (sare), adăugând cantitatea echivalentă de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l.
Cu nitratul de argint, barbituricele formează săruri insolubile de culoare albă. Reacţia se
petrece în două etape: I – formarea sării de argint monosubstituite, solubilă în exces de carbonat
de sodiu; II – obţinerea sării bisubstituite insolubilă în exces de reactiv:
O O
H
N Na2CO3 N R1 AgNO3
R1
O NaO
R2 R2
N N
H O H O

Ag O Ag O
N Na2CO3 N R1 AgNO3
R1
O NaO
R2 R2
N N
H H O
O

Ag O
N R1
O
R2
N
Ag O

Reacţia caracteristică constă în interacţiunea barbituricelor cu sulfat de cupru-soluţie, în

prezenţa carbonatului şi hidrogenocarbonatului de potasiu (sol. tampon). Este strict necesar de
respectat condițiile efectuării reacției, deoarece, în excesul de bază, poate fi format hidroxidul de
cupru (II), care maschează culoarea compusului obținut.

Tabelul 2. Culoarea produșilor reacției a barbituricilor cu sulfatul de cupru

Substanţa medicamentoasă Culoarea sării complexe

Barbital Culoare albastră, apoi precipitat de culoare mov-

roşiatic.

Barbital sodic Culoare albastră, apoi precipitat de culoare mov-

roşiatic.

Fenobarbital Precipitat de culoare mov-deschis, care nu se

schimbă la păstrare.

Tiopental sodic Precipitat galben-verzui.

5
 Formarea formei acide a barbituricelor din sărurile de sodiu. La interacţiunea
sărurilor de sodiu a barbituricelor – soluţii apoase, cu acizii minerali sau chiar cu oxidul de
carbon (IV) din aer, are loc formarea precipitatului formei acide, insolubil în apă. Forma acidă
formată se poate identifica după punctul de topire.
Descompunerea hidrolitică. La topirea barbituricelor cu bază cristalină are loc
descompunerea hidrolitică moleculară:

H O
N R1 5 NaOH R1
O Na2CO3 + 2 NH3 + CH - C - ONa
R2 o R2
N t O
H O

La acidulare se degajă bioxid de carbon (bule de gaz) şi acid dialchilacetic cu miros

specific:
Na2CO3 + 2 HCl 2 NaCl + H2O + CO2

R1 R1
CH - C - ONa + HCl CH - C - OH + NaCl
R2 R2
O O
Reacţia de condensare. Fenobarbitalul cu formaldehida formează produşi de culoare
roz, iar barbitalul – galbenă. Barbitalul cu p-dimetilaminobenzaldehida formează coloraţie
galbenă:
O O O O
R1 H H R1 H2SO4 conc. R1 R1
O N N
N N C
R2 + + R2 R2 R2
C - H2O
N N N H H N
O O O O O O O O
H H H H H H

Reacţii specifice
Sunt condiţionate de particularităţile structurii chimice a substanţelor medicamentoase
din grupa studiată, în special, de prezenţa substituenţilor în poziţiile 1 şi 5.
Fenobarbitalul conține în poziţia 5 radical fenilic ce permite efectuarea unui șir de
reacţii, ca de exemplu, de nitrare cu reducerea ulterioară a nitro-grupei, diazotării şi azocuplării.
O H O
H O H
NaNO3 crist. N C2H5 [H] N C2H5
N C2H5 NH2 NaNO2
O NO2 O
O
H2SO4 conc. N N HCl
N H H
H O O
O
O HO H O
H
N C2H5 + N C2H5
N N O N N
O
. Cl - NaO
N NaOH N
H H O
O

În tiopental sodic atomul de sulf poate fi identificat după formarea precipitatului de

culoare neagră la interacţiunea preparatului cu sărurile metalelor grele.

6
 Metode de determinare cantitativă
Determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase în forma lactamică (acidă), se
efectuează după metoda titrării acido-bazice în mediu de solvent protofil – dimetilformamidă
(DMFA) sau amestecului lui cu benzen.
În calitate de titrant se utilizează metoxid de sodiu (litiu) 0,1 M, sau hidroxid de sodiu în
amestec de metanol şi benzen; indicator – albastru de timol:
H H
O O
N R1 N +
CH3 R1 CH3
O + H-C-N O + H-C-N
R2 CH3 R CH3
N N - 2
O O O O H
H H
O
NaOH N CH3
R1
O + H-C-N + H2O
benzen- R2 CH3
metanol N
ONa O

Fenobarbitalul posedă proprietăţi acide destul de pronunţate, de aceea determinarea

cantitativă se poate de efectuat în mediu apos în prezenţa acetonei (alcoolului), care împiedică
hidroliza sării, formate în rezultatul titrării. Titrant – hidroxid de sodiu 0,1mol/l; indicator –
timolftaleină.
Substanţele medicamentoase în forma lactimă (săruri) se determină cantitativ după
metoda acidimetrică.
O cantitate de preparat se dizolvă în apă proaspăt fiartă (pentru eliminarea oxidului de
carbon (IV)) şi se titrează cu acid clorhidric 0,1 mol/l până la colorație roz (indicator –
metiloranj). La prezenţa în preparat a bazei libere (care se determină la analiza purităţii) din
conţinutul procentual aflat se scade conţinutul procentual a bazei libere, înmulţită cu coeficientul
corespunzător pentru fiecare preparat.
Determinarea cantitativă a tiopentalului sodic are loc în două etape:
1. Precipitarea formei acide a tiopentalului, ce se extrage cu cloroform. Cloroformul se evaporă
şi reziduul se usucă la 70 ºC, până la masa constantă, apoi se cântăreşte. Conţinutul de
tiopental în reziduu, după evaporarea cloroformului, se poate determina şi prin titrarea
anhidră.
2. Cantitatea totală de sodiu care intră în componenţa tiopentalului sodic şi carbonatul de sodiu
(stabilizator), se determină acidimetric, la titrarea cu acid clorhidric sau sulfuric în prezența
indicatorului– roşu de metil.
Determinarea cantitativă a barbituricelor se poate de efectuat după metoda argentometrică.
În ultimii ani, pentru determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase din grupa
barbituricelor şi formelor lor medicamentoase se utilizează metodele de analiză fizico-chimice
(spectrofotometria, HPLC).

Derivaţii pirimidin-2,4-dionei (uracil)

Uracilul şi omologul său timina sunt baze nucleice, care intră în componenţa acizilor
nucleinici în formă de nucleozide şi nucleotide:
OH O
OH
N H N
N
N N
HO N O O
H H
uracil (2,4-dihidroxipirimidină)
7
 OH O
OH
CH3 H N CH3
CH3 N
N
N N
HO N O O
H H

timina (2,4-dihidroxi-5-metilpirimidin sau 5-metiluracil)

NH2 NH2

N
N

O N
HO N
H
citozina (4-amino-2-hidroxipirimidină)

Modificarea structurii uracilului, timinei şi citozinei permite de a sintetiza un şir de

substanţe medicamentoase, cu diferite proprietăți farmacologice: metaboliţi (metiluracil),
antimetaboliţi (fuorouracil, citarabina). Preparatele antimetabolice inhibă sinteza ADN şi posedă
acțiune antitumorală.

Tabelul 3. Substanţe medicamentoase derivaţi ai pirimidin-2,4-dionei

Denumirea şi formula de structură Descriere, solubilitate

Metiluracil O Pulbere albă, cristalină, fără miros. Puţin
Methyluracilum solubil în apă.
HN
Мr 126,1
N CH3 Conține cel puțin 99,0% și cel mult 100,5%
O H C5H6N2O2 raportat la substanța uscată.
2,4-dioxo-6-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidină

Proprietăţi fizico-chimice şi analiza calitativă

Proprietăţi fizico-chimice
Preparat prezintă o pulbere albă. În forma lactamă (acidă) substanța este puţin solubilă în
apă, iar în forma de sare de sodiu – uşor solubilă.
Posedă intervalul constant a punctului de topire (formă lactamă), sunt caracteristice
spectrele de absorbţie în IR- şi UV.

Proprietăţi chimice și metode de identificare

Proprietăţi acido-bazice. Substanţele medicamentoase din grupa pirimidin-2,4-dionei
sunt NH-acizi, de aceea, ca şi alţi NH-acizi (de exemplu: barbituricele) interacţionează cu
sărurile de Co2+ şi Cu2+ cu formarea precipitatelor colorate, iar cu sărurile de Ag+ – albe.
Descompunerea hidrolitică. Metiluracilul se supune descompunerii hidrolitice la
temperatură ridicată şi în prezenţa soluţiilor bazice cu formare de amoniac, ceea ce permite de
folosit la determinarea identităţii şi determinarea cantitativă, după metoda Kjeldahl.
Reacţia de substituţie electrofilă. Preparatele derivaţi ai uracilului interacţionează cu
bromul cu formare de brom-derivaţi corespunzători:

8
 O O

HN Br
HN
+ Br2 + HBr
N CH3 N CH3
O H O H

metiluracil

Reacţia dată, se poate de utilizat, atât pentru identificare, cât şi pentru determinarea
cantitativă a metiluracilului şi a altor preparate din grupa uracilului.
Reacţia de formare a azocolorantului de asemenea se referă la reacţiile SE .
+
O N N O

HN N N R
+ . Cl - HN

N CH3 N CH3
O H O
R H

Determinarea cantitativă
Metodele comune de determinare cantitativă a preparatelor uracilului sunt:
 titrarea acido-bazică în mediu anhidru;
 titrarea acido-bazică de substituție;
 bromatometria;
 metode fizico-chimice (spectrofotometria, fotocolorimetria, HPLC etc.).

Lucrarea practică
Sarcina 1. De efectuat aprecierea comparativă a calităţii substanţelor
medicamentoase după indicii: „Descriere” şi „Solubilitate”.
Adnotare: solvenţii se aleg corespunzător DAN.

Sarcina 2. De efectuat descompunerea hidrolitică a derivaţilor acidului barbituric.

Tehnica de lucru: 0,1 g substanţă medicamentoasă se triturează în mojar cu 0,2 g bază
alcalină cristalină, amestecul se trece în creuzet şi se calcinează; amoniacul degajat se identifică
după colorarea în albastru a hârtiei de turnesol roşie umezite. La acidularea produsului de reacție
cu acid clorhidric diluat, se observă degajarea bulelor de gaz și se percepe un miros caracteristic
de acid acetic disubstituit.

Sarcina 3. De efectuat reacția derivaţilor acidului barbituric cu săruri de metale

grele.
Datele se prezintă în tabelul 4.

Tabelul 4. Rezultatul reacțiilor derivaţilor acidului barbituric cu sărurile metalelor grele

Rezultatul reacţiei
Preparatul Sol. Co(NO)3 Sol. CuSO4 Sol. AgNO3

9
 Tehnica de lucru:
1. Cu nitrat de cobalt-soluţie:
Pentru formele acide: 0,05 g preparat se dizolvă în 2 ml alcool, se adaugă o picătură
clorură de calciu, 2 picături nitrat de cobalt şi 2 picături hidroxid de sodiu; apare o coloraţie
albastră-violetă.
Pentru sărurile de sodiu: 0,1 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 1-2 picături acid
clorhidric diluat, 3 ml eter şi se agită timp de 2-3 min. Stratul de eter se separă şi se evaporă până
la sec. Precipitatul se dizolvă în 2 ml alcool. Ulterior, reacția se efectuează după metoda pentru
formele acide descrisă mai sus.
2. Cu sulfat de cupru-soluţie:
Pentru formele acide: 0,1 g preparat se agită cu 1 ml hidroxid de sodiu 1% timp de 1-2
min, se adaugă 2 picături sulfat de cupru şi 4 picături amestec de carbonat şi hidrogenocarbonat
de potasiu; se formează compuşi complecşi, ce diferă după culoare.
Pentru sărurile de sodiu a barbituricelor reacţia se efectuează după metoda indicată mai
sus, fără adăugarea hidroxidului de sodiu.
3.Cu nitrat de argint-soluţie:
Pentru formele acide: 0,1 g preparat se agită cu 1ml carbonat de sodiu 10% timp de 1-2
min, se adaugă 2-3 picături nitrat de argint 2%, apare opalescenţă albă, solubilă la agitare. La
adăugarea excesului soluţiei nitrat de argint (circa 1ml) se formează un precipitat de culoare albă.
Pentru sărurile de sodiu reacţia se efectuează după metoda indicată mai sus, fără
adăugarea carbonatului de sodiu.

Sarcina 4. De efectuat reacţia de condensare a derivaţilor acidului barbituric.

4.A. Reacţia cu formaldehidă 30-40%. 0,01 g preparat se dizolvă în 1 ml formaldehidă
30-40% și se încălzește în baia de apă, până la dizolvarea completă. După răcire, peste soluție se
suprapune 1-2 ml acid sulfuric concentrat, şi se încălzeşte în baia de apă cu precauție. La zona de
contact a celor două lichide apare un inel colorat sau fluorescent.
4.B. Reacţia cu p-dimetilaminobenzaldehidă. 0,01-0,02 g preparat se dizolvă în 10
picături acid sulfuric concentrat, se adaugă 10 picături p-dimetilaminobenzaldehidă, se încălzeşte
în baia de apă. Apare colorație sau fluorescență.

Sarcina 5. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor din tema studiată

1. Barbital
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire al
barbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (barbital) și barbital CRS și
se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de topire (care sunt
aproximativ 190 °C) este cel mult 2 °C.
1.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
1.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
1.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastră-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda acido-bazică de substituție (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 85,9 mg barbital în 5
ml piridină. Se adaugă timolftaleină-soluție și 10 ml nitrat de argint în piridină. Se titrează cu
hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol până la colorație albastră.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol corespunde la 9,21 mg C8H12N2O3.

10
 1.2.B. Metoda de titrare anhidră (DAN). 0,15 g barbital se dizolvă în 10 ml amestec,
format din dimetilformamidă şi benzen (1:3), prealabil neutralizat după albastru de timol în
dimetilformamidă şi se titrează din semimicrobiuretă cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l în amestec
de alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01842 g C8H12N2O3.

2. Barbital sodic
2.1. Identificare:
2.1.A. Reacţia de obţinere a formelor acide. 0,3 g barbital sodic se dizolvă în 5 ml apă, se
adaugă 1ml acid clorhidric diluat, se amestecă şi se lasă în repaos pentru 3-5min. Precipitatul
format se filtrează, se spală cu apă şi se usucă la 100 ºC - 105 ºC până la masa constantă.
Temperatura de topire a acidului dietilbarbituric este de 189 ºC - 192 ºC.
2.1.B. Reacţia pentru identificarea ionului de sodiu. Sarea de sodiu, introdusă în flacăra
incoloră, o colorează în galben.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda acidimetrică. 0,5 g barbital sodic se dizolvă în 30 ml apă proaspăt fiartă şi
răcită, se adaugă metiloranj-soluție şi se titrează cu acid clorhidric 0,1 mol/l până la colorație
roz.
1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l corespunde la 0,02063 g C 8H11N2NaO3. La prezenţa în
preparat a bazei libere din conţinutul procentual găsit, se scade conţinutul procentual de bază
liberă, înmulţit cu coeficientul 5,15.
Baza liberă. La 40 ml alcool se adaugă 10 picături timolftaleină-soluţie şi se adaugă
hidroxid de sodiu 0,05 mol/l până la colorație albastră stabilă. Soluţia se împarte în două părţi
egale şi se toarnă în două eprubete identice cu dop rodat. În una din ele se introduce 0,5 g
barbital sodic, se agită şi se centrifughează. Se decantează centrifugatul în altă eprubetă identică
şi se titrează din semimicrobiuretă cu acid clorhidric 0,05 mol/l până la colorația identică cu
proba-martor.
1 ml acid clorhidric 0,05 mol/l corespunde la 0,002 g hidroxid de sodiu, care în preparat
trebuie să fie cel mult 0,25%.
2.2.B. Metoda acidimetrică (FR X).0,3 g barbital sodic se dizolvă în 20 ml metanol, se
adaugă albastru de timol-soluție și se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l în dioxan până la
colorație roz.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l în dioxan corespunde la 0,02062 g C8H11N2NaO3.

3. Fenobarbital
3.1. Identificare:
3.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire
al fenobarbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (fenobarbital) și
fenobarbital CRS și se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de
topire (care sunt aproximativ 176 °C) este cel mult de 2 °C.
3.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
3.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
3.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastră-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
3.1.E. Reacţia pentru identificarea radicalului fenil. La 0,1 g fenobarbital se adaugă 1
ml acid sulfuric concentrat, 0,3-0,5 g nitrat de sodiu şi se încălzeşte în baia de apă timp de
10min., apare o coloraţie galbenă (nitrofenobarbital). După răcirea soluţiei se adaugă 10 ml apă
şi 0,05 g pulbere de zinc. Peste 10-15 min soluţia se filtrează, la filtrat se adaugă 2-3 picături
nitrit de sodiu 2%; soluţia obţinută se adaugă picătură cu picătură în soluţia bazică de β-naftol
până la formarea colorației roşu-vişiniu (azocolorant).
3.2. Controlul purității. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate;
11
substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
3.3. Dozare:
3.3.A. Metoda acido-bazică în mediu apos-organic (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,200 g
fenobarbital în 40 ml etanol (96%), se adaugă 20 ml apă și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1
M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 23,22 mg C12H12N2O3.
3.3.B. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g fenobarbital se dizolvă în 10 ml
dimetilformamidă, în prealabil neutralizată după albastru de timol în dimetilformamidă, şi se
titrează în prezența aceluiaşi indicator din semimicrobiuretă, cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l în
amestec de alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml 0,1 mol/l de soluţie hidroxid de sodiu corespunde 0,0232 g C 12H12N2O3, care în
preparat trebuie să fie cel puţin de 99,0% şi cel mult de 101,0%.
3.3.C. Metoda alcalimetrică. 0,25 g fenobarbital se dizolvă în 15 ml alcool în prealabil
neutralizat după timolftaleină, şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l până la colorație
albastră.
1 ml 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,02322 g C12H12N2O3.

4. Tiopental de sodic și carbonat de sodiu

4.1. Identificare:
4.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire
aformei acide (care este aproximativ 160 °C).
4.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
4.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
4.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastru-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
4.1.E. Reacția pentru ionul de sodiu (Ph. Eur. 8.0). Preparatul dă reacţia pentru ionii de
sodiu cu piroantimonat de potasiu.
4.1.F. Reacţia pentru sulful legat covalent.0,2 g tiopental sodic se dizolvă în 5 ml
hidroxid de sodiu, se adaugă 2 ml acetat de plumb şi se fierbe; se formează un precipitat negru.
La răcire şi acidulare cu acid clorhidric concentrat se degajă hidrogen sulfurat, care se identifică
după miros şi după înnegrirea hârtiei de filtru, îmbibată cu soluţie de acetat de plumb.
4.2. Controlul purității. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; substanțe înrudite
(HPLC); cloruri; pierdere prin uscare.
4.3. Dozare:
4.3.A. Metoda acidimetrică - determinarea sodiului (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,400 g
tiopental sodic în 30 ml apă. Se adaugă 0,1 ml roșu de metil-soluție. Se titrează cu acid clorhidric
0,1 M până la colorație roșie.
1 ml acid clorhidric 0,1 M corespunde la 2,299 mg de sodiu..
4.3.B. Metoda titrării în mediu anhidru (Ph. Eur. 8.0) - determinarea tiopentalului. Se
dizolvă 0,150 g tiopental sodic în 5 ml apă. Se adaugă 2 ml acid sulfuric diluat și se agită de 4 ori
cu câte 10 ml cloroform. Soluțiile cloroformice reunite, se filtrează și se evaporă la sec pe baie
de apă. Reziduul obținut se dizolvă în 30 ml dimetilformamidă prealabil neutralizată la albastru
de timol în metanol, apoi se adaugă 0,1 ml albastru de timol în metanol 2 g/l. Se titrează imediat
cu metoxid de litiu 0,1 M, până la colorație albastră.
1 ml metoxid de litiu 0,1 M corespunde la 24,23 mg de C11H18N2O2S.

5. Amobarbital
5.1. Identificare:
5.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire
al amobarbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (amobarbital) și
amobarbital CRS și se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de

12
topire (care sunt aproximativ 157 °C) este cel mult 2 °C.
5.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
5.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
5.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastru-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
5.2. Controlul purității. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate și
alcalinitate; substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
5.3. Dozare:
5.3.A. Metoda acido-bazică de substituție (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,100 g amobarbital
în 5 ml piridină. Se adaugă 0,5 ml timolftaleină-soluție și 10 ml nitrat de argint în piridină. Se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol până la colorație albastră.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol corespunde la 11,31 mg de C11H18N2O3.

6. Metiluracil
6.1. Identificare:
6.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Belarusă,
2009).
6.1.B. Spectrofotometria în UV-VIS (Ph. Belarusă, 2009). Se dizolvă 1 mg metiluracil
în apă, se diluează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat. Soluția obținută în regiunea
220-300 nm prezintă un maxim la 260 nm și un minim la 231 nm.
6.1.C. Reacţia pentru identificarea legăturii duble. La 5 ml soluţie metiluracil în apă
(1:100) se adaugă, picătură cu picătură apă de brom. Se observă decolorarea reactivului.
6.2. Dozare:
6.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Belarusă, 2009). 0,150 g metiluracil
se dizolvă în 25 ml dimetilformamidă, prealabil neutralizat la albastru de timol în
dimetilformamidă 10 g/l, se adaugă 0,15 ml albastru de timol în dimetilformamidă 10 g/l și se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M în amestec de metanol și benzen până la colorație albastră, ce
persistă cel puțin 30 secunde.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M înamestec de metanol și benzen corespunde la 12,61 mg
C5H6N2O2.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-5 de prezentat în tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-5

Denumirea substanţelor Identificarea substanţelor medicamentoase - Determinarea cantitativă:
medicamentoase în tehnica de lucru (condiţii, efectul analitic); metoda de lucru, chimismul
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru substanţele analizate). reacţiilor pentru metode
denumirea raţională; chimice de analiză sau
formula de structură; postulate principale pentru
descriere (pentru metode fizico-chimice;
substanţe analizate). formula de calcul pentru deter-
minarea conţinutului
substanţei active; concluzia
despre calitatea substanţei
analizate în baza rezultatelor
obţinute.

13
 Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice conform întrebărilor pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru recapitulare

Daţi răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi ecuaţiile reacţiilor chimice, care confirmă apartenenţa substanţelor
medicamentoase din grupa barbituricelor la ureide ciclice.
2. Indicați caracteristicile unui spectru de absorbţie UV-VIS.
3. Indicați caracteristicile unui spectru de absorbţie IR.
4. Scrieţi reacţia interacţiunii derivaţilor pirimidinei cu ionii de Ag+, Co2+, Cu2+ (cu
indicarea condiţiilor de efectuare a reacţiei). Se poate oare de diferenţiat substanţele
medicamentoase din grupa dată cu ajutorul acestor reactivi?
5. Pentru care din substanţele medicamentoase derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei reacţia de
formare a azocolorantului este pozitivă? Scrieţi chimismul reacţiei.
6. Scrieţi formulele de structură a barbitalului, barbitalului sodic şi amobarbitalului. Indicaţi
corelaţia dintre structură şi acţiunea farmacologică.
7. Lămuriţi posibilitatea utilizării metodelor fizico-chimice (UV- şi IR- spectroscopie,
diferitor tipuri de cromatografie) în analiza farmaceutică a derivaţilor pirimidinei.
8. Reieşind din structura chimică a substanţelor medicamentoase derivaţi ai pirimidinei,
argumentaţi utilizarea metodelor posibile în determinarea lor cantitativă.

Lucrul individual al studenţilor la tema

„Substanţele medicamentoase, derivaţi ai pirimidinei”
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de
laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Argumentaţi solubilitatea diferită a barbitalului, barbitalului sodic,
fenobarbitalului în apă.
2.2. Reieşind din structura chimică, lămuriţi transformarea derivaţilor pirimidinei sub
influenţa bazelor în condiţii diferite, pe exemplul fenobarbitalului şi barbitalului
sodic.
2.3. Explicaţi particularităţile dozarii fenobarbitalui prin metoda de titrare anhidră.
2.4. Explicaţi, de ce metoda de titrare anhidră poate fi aplicată la determinarea
cantitativă a metiluracilului.
2.5. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a barbitalului şi propuneţi
reacţiile de identificare pentru ele.
2.6. Indicați ce stă la baza metodei potențiometrice. Descrieți principiul metodei
potențiometrice.
3. Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1. Prezentaţi chimismul reacţiilor de determinare cantitativă a fenobarbitalului (Мr
184,20) prin metoda alcalimetrică, argumentaţi alegerea solventului.

14
 Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la
titrare s-au cheltuit 13,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K=1,01); masa probei 0,1973 g.
3.2. Prezentaţi chimismul reacţiilor de determinare cantitativă a amobarbitalului (М r
226.3) prin metoda de neutralizare de substituție.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la
titrare s-au cheltuit 9,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K=0.99); masa probei 0,1007 g.
3.3. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a metiluracilului (Mr126,11) prin metoda acido-
bazică în mediu anhidru, argumentaţi alegerea solventului. Indicaţi metoda de
determinare a punctului de echivalenţă.
De calculat masa molară echivalentă a metiluracilului, titrul şi volumul teoretic a
hidroxidului de sodiu 0,1 M (K=1,01), care se va consuma la titrarea a 0,1463 g
preparat.

BIBLIOGRAFIE
1. Suport de curs.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopeea Europeană. Ediţia 8.0,2013.
4. Farmacopeea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010
“Tipografia centrală”,. – 1296 p.
6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
8. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
– 640 с.

15