Boala Wilson 

este o tulburare genetică în care excesul de cupru se acumulează în organism. Simptomele sunt de obicei
legate de creier și ficat . 
Boala Wilson este cauzata de o mutatie in proteina boala Wilson ( ATP7B ) gena . Această proteină transportă excesul de
cupru în bilă , unde este excretat în produsele reziduale. Condiția este autosomală recesivă ; pentru ca o persoană să fie
afectată, trebuie să moștenească o copie mutată a genei de la ambii părinți. 
Boala Wilson apare la aproximativ 1 din 30.000 de persoane. [1] Simptomele încep de obicei între 5 și 35 de ani. [1] A fost
descrisă pentru prima dată în 1854 de patologul german Friedrich Theodor von Frerichs și poartă numele neurologului
britanic Samuel Wilson . [4]
Semne și simptome
Principalele locuri de acumulare a cuprului sunt ficatul și creierul 
Boala hepatică se poate prezenta ca astenie generala , tendință crescută de sângerare sau confuzie (datorită encefalopatiei
hepatice ) și hipertensiune portală . Acesta din urmă, o afecțiune în care presiunea din vena portală este semnificativ
crescută, duce la varice esofagiene , precum și la mărirea splinei ( splenomegalie ) și acumularea de lichid în cavitatea
abdominală ( ascită ). La examinare, pot fi observate semne ale unei boli hepatice cronice, cum ar fi angiomata
păianjen (mici vase de sânge distinse, de obicei pe piept). Hepatita cronică activă a cauzat ciroză hepatică în majoritatea
timpului până la apariția simptomelor. În timp ce majoritatea persoanelor cu ciroză prezintă un risc crescut de carcinom
hepatocelular (cancer la ficat), acest risc este relativ foarte scăzut în boala Wilson. [5]
Aproximativ 5% din toate persoanele sunt diagnosticate numai atunci când dezvoltă insuficiență hepatică
acută fulminantă , adesea în contextul unei anemii hemolitice (anemie datorată distrugerii globulelor roșii). Acest lucru
duce la anomalii în producția de proteine (identificate prin coagulare deranjată ) și metabolismul de către
ficat. Metabolismul proteic deranjat duce la acumularea de produse reziduale, cum ar fi amoniacul în sânge. Când acestea
irită creierul , persoana dezvoltă encefalopatie hepatică (confuzie, comă, convulsii și, în cele din urmă, edem cerebral
pune viața în pericol ). [5]
Simptome neuropsihiatrice 
Aproximativ jumătate dintre persoanele cu boala Wilson au simptome neurologice sau psihiatrice. Majoritatea au inițial
deteriorări cognitive ușoare și stângăcie, precum și modificări de comportament. Apare apoi de obicei simptome
neurologice specifice, adesea sub formă de parkinsonism (rigiditatea roții dințate, bradikinezie sau mișcări încetinite și
lipsa de echilibru) cu sau fără tremor tipic de mână , expresii faciale mascate, vorbire neclară , ataxie (lipsă de
coordonare) sau distonie (mișcări răsucite și repetitive ale unei părți a corpului). Convulsiile și migrenele par a fi mai
frecvente în boala Wilson.[5] Un tremur caracteristic descris ca „tremur de aripă” este întâlnit la mulți oameni cu
Wilson; aceasta este absentă în repaus, dar poate fi provocată prin răpirea brațelor și flexarea coatelor spre linia
mediană. [8]
Cognitia poate fi afectata si in boala Wilson. Aceasta apare în două categorii, care nu se exclud reciproc, tulburări ale
lobului frontal (pot apărea ca impulsivitate , afectare a judecății, promiscuitate , apatie și disfuncție executivă cu o
planificare și luare a deciziilor slabe) și demență subcorticală (poate prezenta o gândire lentă, pierderea memoriei
și executiv disfuncție , fără semne de afazie , apraxia sau agnozie ). Se sugerează că aceste implicări cognitive sunt legate
și strâns legate de manifestările psihiatrice ale bolii. [7]
Problemele psihiatrice datorate bolii Wilson pot include modificări de comportament, depresie , tulburări de
anxietate și psihoză . [5] Simptomele psihiatrice sunt frecvent observate împreună cu simptomele neurologice și rareori se
manifestă singure. Aceste simptome sunt adesea slab definite și uneori pot fi atribuite altor cauze. Din această cauză,
diagnosticul bolii Wilson este rareori pus atunci când sunt prezente doar simptome psihiatrice. [7]
Alte sisteme de organe [ editați ]
Condițiile medicale au fost corelate cu acumularea de cupru în boala Wilson:

 Ochi: Inelele Kayser – Fleischer ( inele KF), un semn patognomonic , pot fi vizibile în corneea ochilor, fie direct,

fie la examinarea lămpii cu fante ca depuneri de cupru într-un inel din jurul corneei. Acestea se datorează depunerii de
cupru în membrana lui Descemet . Aceste inele pot fi maro închis, auriu sau verde-roșcat, au o lățime de 1 până la 3 mm
și apar la limbul cornean. Nu apar la toate persoanele cu boala Wilson. Boala Wilson este, de asemenea, asociată
cu cataracta de floarea-soarelui, prezentată prin pigmentarea maro sau verde a capsulei cristalinului anterior și
posterior. [9] Niciunul dintre ei nu provoacă pierderi vizuale semnificative. [5]Inelele KF apar în aproximativ 66% din
cazurile diagnosticate (mai des la cele cu simptome neurologice, mai degrabă decât cu probleme hepatice). [6]
 Rinichi: acidoză tubulară renală (tip 2), o tulburare a manipulării bicarbonatului de către tubii proximali duce
la nefrocalcinoză (acumularea de calciu în rinichi), o slăbire a oaselor (datorită pierderii de calciu și fosfat) și,
ocazional, aminoacidurie (pierderea aminoacizi necesari pentru sinteza proteinelor). [5]
 Inimă: cardiomiopatia (slăbiciunea mușchiului inimii) este o problemă rară, dar recunoscută în boala
Wilson; poate duce la insuficiență cardiacă (acumularea de lichid datorită scăderii funcției pompei) și aritmii
cardiace (episoade de ritm cardiac neregulat și / sau anormal de rapid sau lent). [5]
 Hormoni: hipoparatiroidism (eșecul glandelor paratiroide care duc la niveluri scăzute de
calciu), infertilitate și avort spontan recurent .
  [5] Genetică [ editați ]

Boala Wilson are un model autosomal recesiv de moștenire.

Gena bolii Wilson ( ATP7B ) se află pe cromozomul 13 (13q14.3) și se exprimă în principal în

ficat, rinichi și placentă . Gena codifică o ATPază de tip P (enzimă de transport cationic) care transportă cuprul în bilă și îl
încorporează în ceruloplasmină .[5]
O variație normală a genei PRNP poate modifica evoluția bolii prin întârzierea vârstei de debut și afectarea tipului de
simptome care se dezvoltă. Această genă produce proteine prionice , care este activă în creier și în alte țesuturi și, de
asemenea, pare să fie implicată în transportul cuprului. [12] Un rol pentru gena ApoE a fost inițial suspectat, dar nu a putut
fi confirmat. [10]
Condiția este moștenită într-un model autosomal recesiv. Pentru a o moșteni, ambii părinți ai unei persoane trebuie să
poarte o genă afectată. Majoritatea nu au antecedente familiale ale afecțiunii. [10] Persoanele cu o singură genă anormală
sunt numite purtători (heterozigoti) și pot prezenta anomalii ușoare, dar nesemnificative din punct de vedere medical, ale
metabolismului cuprului. [13]
Boala Wilson este cea mai frecventă dintr-un grup de boli ereditare care cauzează supraîncărcarea cuprului în ficat. Toate
pot provoca ciroza la o vârstă fragedă. Ceilalți membri ai grupului sunt ciroză indiană pentru copii (ICC), ciroză infantilă
tiroleză endemică și toxicoză idiopatică de cupru. Acestea nu sunt legate de mutațiile ATP7B : de exemplu, ICC a fost
legată de mutațiile genei KRT8 și KRT18 . [10]

Fiziopatologie [ editați ]

Cuprul este necesar de către organism pentru o serie de funcții , predominant ca cofactor pentru mai multe enzime precum
ceruloplasmină, citocrom c oxidază , dopamină β-hidroxilază , superoxid dismutază și tirozinază . [10]
Cuprul pătrunde în organism prin tractul digestiv . O proteină transportoare de pe celulele intestinului subțire , membrană
de cupru transportor 1 (Ctr1; SLC31A1), transportă cuprul în interiorul celulelor, unde unele sunt legate
de metalotioneină, iar o parte este transportată de ATOX1 către un organet cunoscut sub numele de rețeaua trans-
Golgi . Aici, ca răspuns la creșterea concentrațiilor de cupru, o enzimă numită ATP7A (proteina Menkes) eliberează
cupru în vena portă în ficat. Celulele hepatice transportă și proteina CMT1, iar metalotioneina și ATOX1 o leagă în
interiorul celulei, dar aici este ATP7B care leagă cuprul de ceruloplasminăși îl eliberează în sânge, precum și eliminarea
excesului de cupru secretându-l în bilă . Ambele funcții ale ATP7B sunt afectate de boala Wilson. Cuprul se acumulează
în țesutul hepatic; ceruloplasmina este încă secretată, dar într-o formă lipsită de cupru (denumită apoceruloplasmină) și
care se degradează rapid în fluxul sanguin. [10]
Atunci când cantitatea de cupru din ficat depășește proteinele care îl leagă în mod normal, provoacă leziuni oxidative
printr-un proces cunoscut sub numele de chimia Fenton ; această afectare duce în cele din urmă la hepatită cronică
activă , fibroză (depunerea țesutului conjunctiv) și ciroză . Ficatul eliberează, de asemenea, cupru în fluxul sanguin care
nu este legat de ceruloplasmină. Acest cupru liber precipită pe tot corpul, dar mai ales în rinichi, ochi și creier. În creier,
cea mai mare parte a cuprului se depune în ganglionii bazali , în special în putamen și globus pallidus (numiți
împreună nucleul lenticular); aceste zone participă în mod normal la coordonarea mișcării, precum și joacă un rol
semnificativ în procesele neurocognitive, cum ar fi procesarea stimulilor și reglarea dispoziției. Deteriorarea acestor zone,
din nou de către chimia Fenton, produce simptomele neuropsihiatrice observate în boala Wilson. [10]
Nu este clar de ce boala Wilson provoacă hemoliză, dar diferite linii de dovezi sugerează că un nivel ridicat de cupru liber
(care nu este legat de ceruloplasmină ) are un efect direct asupra oxidării hemoglobinei , inhibării enzimelor care
furnizează energie în celulele roșii din sânge. , sau deteriorarea directă a membranei celulare . [14]

Diagnostic [ editați ]

Localizarea ganglionilor bazali, partea creierului afectată de boala Wilson

Boala Wilson poate fi suspectată pe baza oricărui simptom menționat mai sus sau atunci când s-a constatat că o rudă
apropiată are Wilson. Majoritatea au teste ușor anormale ale funcției hepatice, cum ar fi un nivel ridicat de aspartat
transaminazic , alanină transaminază și bilirubină . Dacă afectarea ficatului este semnificativă, albumina poate fi scăzută
din cauza incapacității celulelor hepatice deteriorate de a produce această proteină; în mod
similar, timpul de protrombină (un test de coagulare ) poate fi prelungit deoarece ficatul este incapabil să producă
proteine cunoscute ca factori de coagulare. [5] Fosfataza alcalinănivelurile sunt relativ scăzute la cei cu insuficiență
hepatică acută legată de Wilson. [15] Dacă există simptome neurologice, se realizează de obicei imagistica prin rezonanță
magnetică (RMN) a creierului; aceasta prezintă hiperintensități în partea creierului numită ganglionii bazali în
cadrul T2 . [13] RMN poate demonstra, de asemenea, modelul caracteristic „fața panda uriaș” . [16]
Nu există un test total fiabil pentru boala Wilson, dar nivelurile de ceruloplasmină și cupru din sânge, precum și din
cantitatea de cupru excretată în urină într-o perioadă de 24 de ore, sunt utilizate împreună pentru a forma o impresie a
cantității de cupru din corpul. Standardul de aur -sau cel mai ideal test este o biopsie hepatica . [5]
Ceruloplasmin [ modifica ]

Ceruloplasmin

Nivelurile de ceruloplasmină sunt anormal de scăzute (<0,2 g / L) în 80-95% din cazuri. [5] Cu toate acestea, poate fi
prezent la niveluri normale la persoanele cu inflamație continuă , deoarece este o proteină de fază acută . Ceruloplasmina
scăzută se găsește și în boala Menkes și aceruloplasminemia , care sunt înrudite, dar mult mai rare decât boala
Wilson. [5] [13]
Combinația de simptome neurologice, inele Kayser-Fleischer și un nivel scăzut de ceruloplasmină este considerată
suficientă pentru diagnosticul bolii Wilson. În multe cazuri, totuși, sunt necesare teste suplimentare. [13]
Cupru din ser și urină [ editați ]
Cuprul seric este scăzut, ceea ce poate părea paradoxal, având în vedere că boala Wilson este o boală a excesului de
cupru. Cu toate acestea, 95% din cuprul plasmatic este transportat de ceruloplasmină, care este adesea scăzută în boala
Wilson. Cuprul din urină este crescut în boala Wilson și este colectat timp de 24 de ore într-o sticlă cu o căptușeală fără
cupru. Nivelurile peste 100 μg / 24h (1,6 μmol / 24h) confirmă boala Wilson, iar nivelurile peste 40 μg / 24h (0,6 μmol /
24h) sunt puternic indicative. [5] Nivelurile ridicate de cupru în urină nu sunt unice pentru boala Wilson; acestea sunt
uneori observate în hepatita autoimună și în colestază (orice boală care obstrucționează fluxul de bilă de la ficat la
intestinul subțire). [13]
La copii, poate fi utilizat testul penicilaminei . Se administrează o doză orală de 500 mg de penicilamină, iar urina se
colectează timp de 24 de ore. Dacă acesta conține mai mult de 1600 μg (25 μmol), acesta este un indicator fiabil al bolii
Wilson. [ clarificare necesară ] Acest test nu a fost validat la adulți. [13]
Biopsie hepatică [ editați ]
Odată ce alte investigații au indicat boala Wilson, testul ideal este îndepărtarea unei cantități mici de țesut hepatic printr-
o biopsie hepatică . Acest lucru este evaluat microscopic pentru gradul de steatoză și ciroză , iar histochimia și
cuantificarea cuprului sunt utilizate pentru a măsura severitatea acumulării de cupru. Un nivel de 250  μg de cupru pe
gram de țesut hepatic uscat confirmă boala Wilson. Ocazional, se găsesc niveluri mai scăzute de cupru; în acest caz,
combinația rezultatelor biopsiei cu toate celelalte teste ar putea duce în continuare la un diagnostic formal al lui Wilson. [5]
În stadiile anterioare ale bolii, biopsia prezintă de obicei steatoză (depunerea materialului
gras), glicogen crescut în nucleu și zone de necroză (moarte celulară). In boala mai avansate, modificările observate sunt
similare cu cele observate în hepatita autoimună, cum ar fi infiltrarea inflamatoriecelule, necroză fragmentară și fibroză
(țesut cicatricial). În boala avansată, în cele din urmă, ciroza este principala constatare. În insuficiența hepatică acută, se
observă degenerarea celulelor hepatice și colapsul arhitecturii țesutului hepatic, de obicei pe un fond de modificări
cirotice. Metodele histochimice pentru detectarea cuprului sunt inconsistente și nesigure, și luate singure sunt considerate
insuficiente pentru a stabili un diagnostic. [13]
Testarea genetică [ editați ]
Se poate efectua analiza mutației genei ATP7B , precum și a altor gene legate de acumularea de cupru în ficat. Odată ce o
mutație este confirmată, este posibil să se examineze membrii familiei pentru boală ca parte a consilierii genetice clinice
a familiei. [5] Distribuțiile regionale ale genelor asociate cu boala Wilson sunt importante de urmat, deoarece acest lucru
poate ajuta clinicienii să elaboreze strategii adecvate de screening. Deoarece mutațiile genei WD variază între populații,
cercetările și testele genetice efectuate în țări precum SUA sau Marea Britanie pot pune probleme deoarece au tendința de
a avea mai multe populații mixte. [17]

Tratament [ editați ]
Dieta [ modifica ]
În general, se recomandă o dietă săracă în alimente care conțin cupru, evitând ciuperci , nuci , ciocolată , fructe uscate ,
ficat, semințe de susan și ulei de susan și crustacee . [5]
Medicație [ editați ]
Sunt disponibile tratamente medicale pentru boala Wilson. Unele cresc îndepărtarea cuprului din corp, în timp ce altele
împiedică absorbția cuprului din dietă.
În general, penicilamina este primul tratament utilizat. Aceasta leagă cuprul ( chelarea ) și duce la excreția de cupru în
urină. Prin urmare, monitorizarea cantității de cupru în urină se poate face pentru a se asigura o doză suficient de
mare. Penicilamina nu este lipsită de probleme: aproximativ 20% prezintă un efect secundar sau o complicație a
tratamentului cu penicilamină, cum ar fi lupusul indus de medicamente (care provoacă dureri articulare și erupții cutanate)
sau miastenie(o afecțiune nervoasă care duce la slăbiciune musculară). La cei care au prezentat simptome neurologice,
aproape jumătate prezintă o agravare paradoxală a simptomelor lor. În timp ce acest fenomen este observat în alte
tratamente pentru Wilson, este de obicei luat ca o indicație pentru întreruperea penicilaminei și începerea tratamentului de
linia a doua. [5] [13] Cei intoleranți la penicilamină pot începe în schimb cu clorhidrat de trientină , care are și proprietăți de
chelare. Unii recomandă trientina ca tratament de primă linie, dar experiența cu penicilamina este mai extinsă. [13] Un alt
agent, aflat sub investigație clinică de către Wilson Therapeutics , cu activitate cunoscută în boala Wilson
este tetrathiomolibdatul. Acest lucru este considerat experimental [13], deși unele studii au arătat un efect benefic. [5]
Odată ce toate rezultatele au revenit la normal, zincul (de obicei sub formă de rețetă de acetat de zinc numită Galzin)
poate fi utilizat în locul chelatorilor pentru a menține niveluri stabile de cupru în organism. Zincul
stimulează metalotioneina , o proteină din celulele intestinale care leagă cuprul și previne absorbția și transportul acestora
în ficat. Terapia cu zinc este continuată, cu excepția cazului în care simptomele se repetă sau dacă excreția urinară de
cupru crește. [13]
În cazuri rare în care niciunul dintre tratamentele orale nu este eficient, în special în cazul bolilor neurologice severe, este
necesară ocazional dimercaprol (anti-Lewisite britanic). Acest tratament este injectat intramuscular (într-un mușchi) la
fiecare câteva săptămâni și are efecte secundare neplăcute, cum ar fi durerea. [18]
Oamenii care sunt asimptomatici (de exemplu, cei diagnosticați prin screening familial sau numai ca urmare a rezultatelor
anormale ale testelor) sunt în general tratați, deoarece acumularea de cupru poate provoca daune pe termen lung în
viitor. Nu este clar dacă aceste persoane sunt tratate cel mai bine cu penicilamină sau acetat de zinc. [13]
Terapii fizice și ocupaționale [ editați ]
Fizioterapia și terapia ocupațională sunt benefice pentru pacienții cu forma neurologică a bolii. Tratamentul chelator cu
cupru poate dura până la șase luni pentru a începe să funcționeze, iar aceste terapii pot ajuta la
gestionarea ataxiei , distoniei și tremurăturilor, precum și la prevenirea dezvoltării contracturilor care pot rezulta din
distonie. [19]
Transplant [ editați ]
Transplantul hepatic este un remediu eficient pentru boala Wilson, dar este utilizat numai în anumite scenarii din cauza
riscurilor și complicațiilor asociate cu procedura. Se utilizează în principal la persoanele
cu insuficiență hepatică fulminantă care nu răspund la tratament medical sau la cei cu boală hepatică cronică
avansată. Transplantul hepatic este evitat în cazul bolilor neuropsihiatrice severe, în care beneficiul acestuia nu a fost
demonstrat. [5] [13]

Prognoză [ editați ]
Lăsată netratată, boala Wilson tinde să se înrăutățească progresiv și în cele din urmă este fatală. Cu detectarea și
tratamentul precoce, majoritatea celor afectați pot trăi o viață relativ normală. Afectarea hepatică și neurologică care apare
înainte de tratament se poate îmbunătăți, dar este adesea permanentă. [20]
Primul agent eficient de chelare orală, penicilamina , a fost descoperit în 1956 de neurologul britanic John Walshe. [29] În
1982, Walshe a introdus și trientina [30] și a fost primul care a dezvoltat tetrathiomolibdat pentru uz clinic.[31] Terapia cu
acetat de zinc și-a făcut apariția inițial în Olanda, unde medicii Schouwink și Hoogenraad au folosit-o în 1961 și,
respectiv, în anii 1970, dar a fost dezvoltată ulterior de Brewer și colegii de la Universitatea din Michigan . [18] [32]
Baza genetică a bolii Wilson și legătura cu mutațiile ATP7B a fost elucidată în anii 1980 și 1990 de mai multe grupuri de
cercetare. [33] [34]