Metabolism glucidic

DIABET ZAHARAT

CURS 2
Sef lucrări dr. Laura Chivu
 Diabetul zaharat tip 2
DZ tip 2 este o afecţiune cronică a metabolismului glucidic, lipidic
şi proteic cu etiopatogenie insuficient elucidată.

În prezent, prevalenţa DZ tip 2 a atins proporţii „epidemice”.

OMS estimează că prevalenţa globală a diabetului în 2014 era de 9%
în populaţia cu vârstă mai mare de 18 ani, majoritatea cazurilor fiind
de diabet tip 2.
Numărul persoanelor aflate în status prediabetic este necunoscut, dar
se consideră a fi foarte mare.

DZ tip 2 reprezintă 90% din totalul formelor de DZ.

 Diabetul zaharat tip 2
„ Datorită complicaţiilor cronice vasculare ce însoţesc DZ tip 2, în
ţările dezvoltate această maladie reprezintă a treia cauză de deces,
după bolile cardiovasculare şi cancer.

„ DZ tip 2 poate apărea la orice vârstă. În ultimii ani, datorită

„epidemiei” de obezitate, se înregistrează o creştere a incidenţei
acestei forme de diabet zaharat la copii si adolescenţi.

„ DZ tip 2 poate evolua mulţi ani nediagnosticat, deoarece,

modificările metabolice se dezvoltă progresiv, asimptomatic, de
cele mai multe ori pacientul fiind diagnosticat ca urmare a
apariţiei unei complicaţii
 Diabetul zaharat tip 2 - Etiopatogenie
„ DZ tip 2 este o afecţiune poligenică. În etiopatogenia acestei
afecţiuni, prezenţa defectelor genetice necesită şi coexistenţa
factorilor de mediu, dintre care, cei mai cunoscuţi sunt obezitatea
şi sedentarismul.

„ 80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 sunt obezi.

„ Ereditatea este bine exprimată în DZ tip 2, cu o concordanţă de

apariţie de 100% pentru gemenii monozigoţi. Defectele genetice
sunt încă insuficient cunoscute.
 Diabetul zaharat tip 2

„ Din punct de vedere fiziopatologic, DZ tip 2 poate fi definit ca

asociere între:

¾ insulinorezistenţa periferică (scăderea acţiunii insulinei la nivelul

ţesuturilor ţintă), în principal la nivelul ţesutului muscular, hepatic
şi adipos;

¾ secreţia inadecvată de insulină de către celulele beta-pancreatice,

ca răspuns la hiperglicemia secundară insulinorezistenţei
periferice.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența periferică
„ Insulinorezistenţa periferică reprezintă condiţia în care la niveluri
plasmatice normale de insulină răspunsul ţesuturilor este scăzut,
datorită diminuării sensibilităţii celulelor insulinodependente
(adipocit, celula musculară, celula hepatică) la acţiunea insulinei.

„ În mod normal, insulinosensibilitatea este diferită pentru fiecare tip

de celulă dar şi pentru fiecare cale metabolică (metabolism
glucidic, lipidic etc.)

„ Dintre factorii de mediu, insulinorezistenţa se corelează cu

îmbătrânirea, scăderea activităţii fizice şi, mai ales, cu obezitatea
de tip central (creşterea cantităţii de ţesut adipos intra-abdominal).
 DZ tip 2 – Insulinorezistența periferică
„ Insulinorezistenţa periferică duce la hiperglicemie şi la creşterea
nivelului plasmatic al AG, modificări metabolice caracteristice
diabetului zaharat.

„ Insulinorezistenţa precede cu mulţi ani diagnosticul DZ tip 2.

Insulinorezistenţa la nivelul celulei musculare în DZ tip 2

„ În condiţii fiziologice, postprandial, muşchiul preia 80% din cantitatea

de glucoză plasmatică.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul celulei
musculare
„ Glucoza este transportată în celula musculară cu ajutorul unui
transportor numit GLUT 4 (transportor de glucoză).

„ După ce pătrunde intracelular, glucoza este transformată în glicogen

(prin glicogenogeneză) sau ia calea glicolizei pentru generare de
energie.

„ La pacienţii cu DZ tip 2, încărcarea postprandială cu glucoză a celulei

musculare este mult redusă, fenomen datorat insulinorezistenţei
musculare. Scăderea preluării glucozei din circulație în celula
musculară are drept rezultat hiperglicemia.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
adipos
„ Pacienţii cu DZ tip 2 prezintă atât hiperglicemie, cât şi dislipidemie
caracterizată prin creşterea acizilor graşi liberi, trigliceridelor şi a
VLDL.

„ Insulinorezistenţa la nivelul celulei adipoase are drept consecinţă

scăderea transportului, mediat de insulină, al glucozei plasmatice în
adipocit dar, mai ales, scăderea efectului antilipolitic al insulinei.

„ Secundar lipolizei accentuate, se produce o creştere a nivelului

plasmatic al acizilor grași liberi (AGL).

„ Creşterea nivelului plasmatic al AGL inhibă preluarea glucozei de

către celula musculară, rezultatul fiind hiperglicemia.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
adipos
„ 80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 prezintă obezitate, caracterizată prin
creşterea masei de ţesut adipos visceral. Ţesutul adipos visceral este
mai activ decât cel cutanat din punct de vedere lipolitic.

„ Deoarece creşterea AGL se întâlneşte şi la pacienţii cu DZ tip 2 fără

obezitate, rezultă că insulinorezistenţa ţesutului adipos este
determinată şi de alte mecanisme decât prezenţa obezităţii.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
adipos
„ Creşterea nivelului plasmatic al AGL, determină acumulare de
derivaţi metabolici ai AGL la nivelul celulelor musculare, hepatice şi
beta-pancreatice, ceea ce contribuie la insulinorezistenţa musculară şi
hepatică, precum şi la scăderea funcţiei secretorii a celulelor beta-
pancreatice.

„ La nivel tisular există o competiţie între oxidarea glucozei şi a acizilor

grași. Produşii rezultaţi din oxidarea AG inhibă preluarea intracelulară
a glucozei şi glicoliza, iar produşii rezultaţi din oxidarea glucozei
inhibă transportul intramitocondrial al AGL şi stimulează lipogeneza.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
adipos
„ Creşterea oxidării AG la nivel muscular scade preluarea musculară de
glucoză prin inducerea insulinorezistenţei musculare, ceea ce
contribuie la hiperglicemie.

„ În concluzie, în DZ2 se întâlneşte un cerc vicios: *hiperglicemia

generează şi întreţine dislipidemia, iar dislipidemia generează şi
întreţine hiperglicemia.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
hepatic
„ În condiţii de repaus alimentar, glicemia se menţine în limite normale
prin producţia hepatică (endogenă) de glucoză.

„ Ficatul contribuie la menţinerea glicemiei prin glicogenoliza

depozitelor de glicogen existente şi prin gluconeogeneză (cu cât
intervalul de timp măsurat de la ultimul prânz este mai mare, cu atât
ponderea gluconeogenezei este mai mare).
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
hepatic
„ În condiţiile insulinorezistenţei hepatice, caracteristică DZ tip 2,
producţia endogenă de glucoză continuă şi postprandial, cele două
surse de glucoză (exogenă şi endogenă) explicând hiperglicemia
postprandială.

„ În DZ tip 2 principalul mecanism de producere hepatică de glucoză

este gluconeogeneza, datorită creşterii plasmatice de precursori ai
acesteia (lactat, alanină, glicerol). Precursorii gluconeogenezei apar în
cantităţi crescute prin efectul catabolic al insulinorezistenţei.
 DZ tip 2 – Insulinorezistența la nivelul ţesutului
hepatic

„ În concluzie, insulinorezistenţa periferică la nivel hepatic se manifestă

prin scăderea efectului insulinei de inhibare a producţiei endogene de
glucoză. În mod normal, la nivel hepatic insulina inhiba glicogenoliza
si gluconeogeneza.
 DZ tip 2 – Deficitul de sinteză a insulinei

„ Hiperinsulinemia caracteristică DZ tip 2, încă din stadii incipiente,

poate contribui la insulinorezistenţă prin fenomenul ’’down-
regulation’’ exercitat asupra receptorilor insulinici, ceea ce determină
scăderea numărului de receptori la nivelul membranei celulare.

„ Ca răspuns la hiperglicemie, celulele beta–pancreatice îşi cresc

secreţia de insulină, cu apariţia hiperinsulinemiei ce are ca scop
depăşirea insulinorezistenţei periferice şi menţinerea glicemiei în
limite normale.
 DZ tip 2 – Deficitul de sinteză a insulinei

„ Hiperinsulinismul este o caracteristică timpurie a pacienţilor cu risc

crescut de a dezvolta DZ tip 2. Nivelul hiperinsulinismului se
corelează cu gradul insulinorezistenţei periferice.

„ Hiperinsulinismul compensator are o durată limitată datorită:

- reducerii în timp a capacităţii secretorii a celulelor β-pancreatice, astfel
încât, nivelul insulinemiei plasmatice raportat la gradul de
insulinorezistenţă devine insuficient pentru menţinerea echilibrului
metabolic;
- persistenţei factorilor care induc insulinorezistenţă (obezitatea).
 DZ tip 2 – Deficitul de sinteză a insulinei

„ Hiperglicemia stimulează prin feed-back pozitiv secreţia pancreatică

de insulină, cu apariţia hiperinsulinismului iniţial. Acesta, prin feed-
back negativ (down regulation), determină scăderea sintezei şi
expresiei receptorilor celulari pentru insulină, în special la nivelul
membranei adipocitare.

„ Se instalează, astfel, un cerc vicios în care insulina în exces nu se mai

poate lega de receptori, glicemia creşte şi mai mult, secreţia de
insulină este mai mult stimulată până când se ajunge la o scădere a
capacităţii pancreasului de a sintetiza insulină (“epuizarea”
pancreasului). De la hiperinsulinismul iniţial se ajunge la
hipoinsulinism final.
 Evoluția naturală a Diabetului zaharat tip 2

„ Se instalează progresiv o stare de tolerantă alterată la glucoză, definită

ca prediabet, care asociază insulinorezistenţa periferică cu niveluri ale
glicemiei a jeun şi postprandiale la limita superioară a normalului.

„ Raportat la populaţia sănătoasă, fără insulinorezistenţă periferică,

insulinemia este crescută, dar insuficientă pentru a menţine o tolerantă
normală la glucoză.

„ Apariţia DZ tip 2 presupune scăderea secreţiei celulelor beta-

pancreatice la niveluri insuficiente pentru a depăşi insulinorezistenţa
periferică.
 Evoluția naturală a Diabetului zaharat tip 2

„ În termeni absoluţi, raportat la populaţia sănătoasă, nivelul

insulinemiei la pacienţii cu DZ tip 2 poate fi crescut, normal sau
scăzut, dar cu siguranţă insuficient pentru a menţine funcţionarea
normală a căilor metabolice insulino-dependente.

„ Deficitul de secreţie a celulelor beta-pancreatice, precum şi gradul de

insulinorezistenţă sunt diferite pentru fiecare pacient, aceste tulburări
influenţând severitatea hiperglicemiei a jeun şi a celei postprandiale
pentru fiecare caz în parte.
 Evoluția naturală a Diabetului zaharat tip 2

„ Deoarece tulburările metabolice caracteristice DZ tip 2 apar progresiv,

asimptomatic, această afecţiune poate evolua mulţi ani, de cele mai
multe ori pacientul fiind diagnosticat ca urmare a apariţiei unei
complicaţii.

„ Terapia în DZ tip 2 are drept scop menţinerea unui echilibru metabolic

cât mai apropiat de normal pentru a preveni apariţia sau pentru a
încetini evoluţia complicaţiilor micro şi macrovasculare caracteristice.
 Evoluția naturală a Diabetului zaharat tip 2

„ Tratamentul DZ tip 2 depinde de severitatea disfuncţiei secretorii

insulinice şi a insulinorezistenţei şi poate fi reprezentat de un anumit
regim alimentar, asociat sau nu cu medicaţie antidiabetică orală, iar în
cazurile cu disfuncţie secretorie severă chiar şi insulinoterapie.

„ Deoarece iniţierea insulinoterapiei este necesară pentru un control

metabolic mai bun, pacienţii pot fi consideraţi insulinonecesitanţi,
spre deosebire de pacienţii cu DZ tip 1, insulinodependenţi, la care
administrarea de insulină este necesară pentru oprirea unei evoluţii
accelerate a bolii spre deces.
 Diabetul gestațional

„ Prin diabet gestaţional se înţelege diabetul zaharat diagnosticat în

trimestrul al doilea sau al treilea de sarcină, la o femeie necunoscută
ca având diagnostic de diabet zaharat anterior sarcinii.

„ Acest tip de diabet nu include şi diabetul pregestaţional (femei care

înainte de sarcină sunt cunoscute ca paciente cu diabet zaharat).

„ Diabetul gestaţional apare, de obicei, în a doua jumătate a sarcinii,

când funcţia celulelor beta-pancreatice nu poate contrabalansa
insulinorezistenţa periferică apărută pe parcursul sarcinii, ca urmare
a profilului hormonal existent, de tip hiperglicemiant.
 Diabetul gestațional
„ Placenta secretă hormoni care induc insulinorezistenţă, precum
hormonul lactogen placentar.

„ Pe măsură ce sarcina evoluează, placenta creşte în dimensiuni şi,

astfel, se accentuează insulinorezistenţa periferică (de obicei după
săptămâna 24 de vârstă gestaţională).

„ La pacientele cu deficit de secreţie beta-pancreatică,

insulinorezistenţa periferică nu se poate compensa şi apare diabetul
gestaţional (gradul de intoleranţă la carbohidraţi este direct
proporţional cu gradul deficitului de secreţiei beta-pancreatic).
 Diabetul gestațional

„ Fiziologic, în primul trimestru de sarcină creşte

insulinosensibilitatea periferică, permitând astfel fomarea de ţesut
adipos, ce va asigura de-a lungul sarcinii necesarul caloric feto-
placentar.

„ Femeile în trimestrul I au risc crescut de hipoglicemie

(insulinosensibilitate accentuată). În repaus alimentar apare o
depleţie rapidă a depozitelor de glicogen şi o trecere mai rapidă spre
generarea de energie din metabolismul lipidic, cu apariţia
cetogenezei.
 Diabetul gestațional

„ În trimestru al doilea şi al treilea de sarcină creşte insulinorezistenţa

periferică la mamă (scade expresia transportorilor de glucoză de la
nivelul ţesutului adipos, muscular – GLUT4), pentru a asigura
necesarul energetic al fătului, bazat în special pe glucoză.

„ Hormoni asociaţi cu insulinorezistenţa în sarcină:

- Hormonul de creştere placentar, sintetizat de placentă
- Progesteronul
- Hormonul lactogen placentar
 Diabetul gestațional

„ Pentru a asigura necesarul de glucoză fetal, la nivel placentar creşte

expresia transportorului de glucoză (GLUT 1).

„ Datorită insulinorezistenţei periferice materne este stimulată

lipoliza cu creşterea nivelului plasmatic matern de trigliceride, acizi
graşi, colesterol, surse calorice importante pentru făt.

„ Creşterea acizilor graşi liberi accentuează insulinorezistenţa

periferică, inhibă competitiv preluarea glucozei în celula musculară.
 Diabetul gestațional

„ Insulinorezistenţa periferică, creşterea acizilor graşi liberi,

trigliceridelor şi colesterolului, scăderea captării glucozei în celulele
periferice materne au rol compensator fiziologic la toate femeile
însărcinate, pentru a redirecţiona sursele energetice către făt.

„ La femeile cu condiţii de predispoziţie patologică spre

insulinorezistenţă, sarcina generează o decompensare metabolică,
astfel insulinorezistenţa periferică şi consecinţele sale, depăşesc
sfera fiziologică compensatorie, cu apariţia condiţiei patologice de
diabet gestaţional.
 Diabetul gestațional - Complicaţii

„ Studiile efectuate la femei cu diabet gestaţional netratat au

evidenţiat următoarele complicații:

1. naştere de copii macrosomi (greutate mai mare de 4000 grame şi

cu adipozitate distribuită predominant troncular).
• Glucoza traversează placenta, astfel încât, hiperglicemia mamei are
ca efect apariţia hiperglicemiei la făt.

• Secundar acestei hiperglicemii, apare hiperinsulinismul la făt.

• Insulina (hormon anabolizant) are un efect de stimulare a creşterii

fetale (macrosomie).
 Diabetul gestațional - Complicaţii

• Creşterea nivelului seric matern de acizi graşi liberi, trigliceride se

reflectă în profilul lipidic seric al fătului, contribuind la apariţia
macrosomiei.

• Riscul de macrosmiei e foarte ridicat şi în absenţa diabetului

zaharat, la femeile însărcinate, diagnosticate cu obezitate.

• Datorită distribuţiei particulare a ţesutului adipos la aceşti copii şi

dimensiunilor crescute, nașterea pe cale naturală prezintă risc de
complicații prin distocie de umăr. De aceea, mamele cu diabet
gestaţional au indicaţie de naştere prin cezariană.
 Diabetul gestațional - Complicaţii

• Distocia de umăr se poate complica în cazul naşterii pe cale

vaginală cu fractură claviculară, asfixie la naştere, stres fetal,
paralizii de plex brahial.

2. Rată crescută de deces intrauterin prin acidoză fetală şi hipoxie,

atunci când controlul metabolic matern este foarte precar.

3. Risc crescut de naştere prematură, datorită polihidramnios.

Polihidramnios apare ca urmare a unei rate de filtrare glomerulară
fetală excesivă, secundară glucozuriei fetale.

4. Sindrom de detresă respiratorie a nou-născutului

 Diabetul gestațional - Complicaţii

5. Hipoglicemia la nou-născut apărută în primele ore după naştere,

deoarece hipersecreţia insulinică fetală se menţine încă 48 de ore
post-natal. În aceste condiţii, după naştere, copilul are
hiperinsulinism fără hiperglicemie.

6. Pre-eclampsie – complicaţie a sarcinii caracterizată de creşterea

bruscă a tensiunii arteriale materne şi afectarea altor organe/sisteme,
cel mai frecvent rinichi (proteinurie), funcţie hepatică,
trombocitopenie.
• Netratată risc de deces matern şi fetal, prin apariţia eclampsiei
(complicaţii neurologice - convulsii). Tratamentul constă în naşterea
copilului, deci risc de naştere premaură.
 Diabetul gestațional - Complicaţii

• Diabetul gestaţional netratat se asociază cu aceleaşi complicaţii ce

caracterizează şi prezenţa în timpul sarcinii a diabetului zaharat tip 1
sau tip 2, inadecvat tratate.

• Singura diferenţă între diabetul gestaţional şi celelalte forme de

diabet prezente în sarcină este lipsa asocierii cu malformaţii
congenitale pentru diabetul gestaţional.

• Diabetul gestaţional apare după trimestrul I de sarcină, când

organogeneza fetală este deja încheiată şi prin urmare neinfluenţată
de prezenţa hiperglicemiei.
 Diabetul în sarcină

ƒ Hiperglicemia are efect mutagen, de aceea se recomandă ca femeile

cunoscute ca având diabet zaharat să beneficieze de un control
metabolic bun înainte de a rămâne însărcinate.

ƒ Mediul metabolic intrauterin influenţează patogeneza ulterioară la

copil, prezenţa diabetului zaharat în sarcină fiind asociată cu un risc
crescut de obezitate a copilului în adolescenţă şi cu risc de apariţie a
DZ tip 2 (probabil o hiperplazie a insulelor pancreatice încă din
perioada fetală).
 Diabetul gestațional - Evoluţie

„ De obicei, după naştere, toleranţa la glucoză a mamei revine la

normal. Doar un mic procent dintre paciente continuă să prezinte
DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1).

„ Pacientele cu diabet gestaţional au un risc foarte ridicat (50 %) de a

dezvolta în următorii ani DZ tip 2.

„ În plus, la următoarele sarcini, riscul apariţiei diabetului gestaţional

este mare.
 Bibliografie

1. Management of Diabetes in Pregnancy, Erin Keely, MD, Linda A. Barbour,

M.D., http://www.endotext.org/section/pregnancy/

2. Ian Blumer, Eran Hadar et al, Diabetes and Pregnancy: An Endocrine

Society Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab 98: 4227–
4249, 2013

3. Preeclampsia, http://www.mayoclinic.org/diseases-
conditions/preeclampsia/basics/tests-diagnosis/con-20031644

4. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth

Edition, Ed. Stephen J. McPhee, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD, The
McGraw-Hill Companies, 2010

5. Diabetes Mellitus and Carbohydrate Metabolism,

http://www.endotext.org/section/diabetes/